Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора
биологических наук: 03.00.03 - молекулярная биология. —
Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор»
Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и
благополучия человека Минздравсоцразвития России. — Кольцово, 2008.
— 50 с.
Целью данной работы явилось проведение
комплексного теоретического исследования специфических и
неспецифических механизмов противовирусного иммунитета с
использованием методов системной биологии.
Научная новизна и практическая значимость работы
В данной работе впервые проведено комплексное теоретическое исследование механизмов противовирусной резистентности с использованием системного подхода и комплекса имитационных математических моделей, описывающих процессы регуляции инфекционного процесса и системы противовирусного иммунитета на молекулярно-генетическом, клеточном и организменном уровнях. Численное исследование моделей позволило получить ряд новых знаний об особенностях регуляции инфекционного процесса и системы противовирусного иммунитета при инфекциях, вызываемых вирусом гриппа и ВИЧ-1.
Обоснованы наиболее принципиальные механизмы регуляции селективной экспрессии генов ВГ в течение его внутриклеточного размножения.
Впервые проведено комплексное исследование закономерностей регуляции экспрессии и противовирусного действия интерферона с помощью набора математических моделей, описывающих процессы регуляции различных звеньев системы интерферона на молекулярно-генетическом и клеточном уровнях. Сделан ряд заключений о ключевых механизмах индукции и действия интерферона.
С помощью математической модели регуляции иммунного ответа при ВИЧ-инфекции показано, что проблемы создания вакцины против ВИЧ-1 могут быть обусловлены не столько высокой изменчивостью ВИЧ-1, сколько его иммунопатогенными свойствами. Фактически полученные в рамках модели результаты указывают на то, что рациональный дизайн вакцин должен учитывать как механизмы иммунитета, так и механизмы иммунопатогенеза ВИЧ-инфекции.Разработан новый подход к созданию эффективных и безопасных вакцин против ВИЧ-1 для индукции высоких уровней ответов CD8+ CTL на основе оптимизации экспрессии, процессинга и представления иммунной системе целевого иммуногена.
Эффективность подхода подтверждена экспериментально. Полученные данные вносят вклад в рациональное проектирование вакцин, способных индуцировать стабильно высокие уровни ответов CD8+ CTL на все включенные детерминанты.
Сконструированный в данной работе полиэпитопный Т-клеточный иммуноген TCI является ДНК-вакцинным компонентом двух созданных во ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» кандидатных вакцин против ВИЧ/СПИД «Сал-ВИЧ Д» и «КомбиВИЧвак». В настоящее время проведены доклинические испытания кандидатных вакцин «КомбиВИЧвак» и «Сал-ВИЧ Д». Показано, что обе вакцины индуцируют формирование ВИЧ-специфического гуморального и клеточного ответов и не оказывают негативного воздействия на функцию основных физиологических систем организма. Полученные при иммунизации животных сыворотки обладали вируснейтрализующей активностью in vitro.
Научная новизна и практическая значимость работы
В данной работе впервые проведено комплексное теоретическое исследование механизмов противовирусной резистентности с использованием системного подхода и комплекса имитационных математических моделей, описывающих процессы регуляции инфекционного процесса и системы противовирусного иммунитета на молекулярно-генетическом, клеточном и организменном уровнях. Численное исследование моделей позволило получить ряд новых знаний об особенностях регуляции инфекционного процесса и системы противовирусного иммунитета при инфекциях, вызываемых вирусом гриппа и ВИЧ-1.
Обоснованы наиболее принципиальные механизмы регуляции селективной экспрессии генов ВГ в течение его внутриклеточного размножения.
Впервые проведено комплексное исследование закономерностей регуляции экспрессии и противовирусного действия интерферона с помощью набора математических моделей, описывающих процессы регуляции различных звеньев системы интерферона на молекулярно-генетическом и клеточном уровнях. Сделан ряд заключений о ключевых механизмах индукции и действия интерферона.
С помощью математической модели регуляции иммунного ответа при ВИЧ-инфекции показано, что проблемы создания вакцины против ВИЧ-1 могут быть обусловлены не столько высокой изменчивостью ВИЧ-1, сколько его иммунопатогенными свойствами. Фактически полученные в рамках модели результаты указывают на то, что рациональный дизайн вакцин должен учитывать как механизмы иммунитета, так и механизмы иммунопатогенеза ВИЧ-инфекции.Разработан новый подход к созданию эффективных и безопасных вакцин против ВИЧ-1 для индукции высоких уровней ответов CD8+ CTL на основе оптимизации экспрессии, процессинга и представления иммунной системе целевого иммуногена.
Эффективность подхода подтверждена экспериментально. Полученные данные вносят вклад в рациональное проектирование вакцин, способных индуцировать стабильно высокие уровни ответов CD8+ CTL на все включенные детерминанты.
Сконструированный в данной работе полиэпитопный Т-клеточный иммуноген TCI является ДНК-вакцинным компонентом двух созданных во ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» кандидатных вакцин против ВИЧ/СПИД «Сал-ВИЧ Д» и «КомбиВИЧвак». В настоящее время проведены доклинические испытания кандидатных вакцин «КомбиВИЧвак» и «Сал-ВИЧ Д». Показано, что обе вакцины индуцируют формирование ВИЧ-специфического гуморального и клеточного ответов и не оказывают негативного воздействия на функцию основных физиологических систем организма. Полученные при иммунизации животных сыворотки обладали вируснейтрализующей активностью in vitro.