ксенобиотиков и образование свободных радикалов представляет угрозу ДНК, либо вследствие
прямого взаимодействия метаболитов с нуклеиновыми кислотами, либо опосредованно, путем
образования реактивных метаболитов кислорода или продуктов перекисного окисления липидов -
компонентов ядерной мембраны.
Помимо упомянутых выше, в образовании активных радикалов могут принимать участие и другие
энзимы. Так, ксантиноксидаза участвует в метаболизме адриамицина, нитрофурантиола,
параквата до продуктов их одноэлектронного восстановления. Тирозиназа, в большом количестве
содержащаяся в клетках меланом участвует в образовании многих реактивных метаболитов.
Цитоплазматическая диафораза и простогландинсинтетаза облегчают формирование
окислительно-восстановительного цикла трансформации параквата, ацетаминофена,
бенз(а)пирена и т.д.
Таким образом, можно выделить несколько ключевых моментов, имеющих особое значение для
реализации повреждающего действия ксенобиотиков на клетку, путем активации свободно-
радикальных процессов:
1. Образовавшись, радикал - промежуточный продукт может иметь несколько способов
дальнейшего превращения, соотношение между которыми зависит от степени оксигенации клеток
(тканей);
2. Усиленное образование свободных радикалов может начаться в нескольких независимых
локусах клетки (эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях, ядре, цитоплазме);
3. Активация ксенобиотиков до активных радикалов может стать следствием последовательного
действия на токсикант нескольких ферментов;
4. Возможно неэнзиматическое образование свободных радикалов. Превращение одного из
ксенобиотиков может активировать превращение другого. Так, блеомицин повреждает ДНК в
присутствии митомицина С и т.д.
3.4. Биологические последствия активации свободно-радикального процесса в клетке
В результате образования свободных агрессивных радикалов повреждаются самые разные
структуры-мишени: липидные мембраны, свободные аминокислоты, полисахариды, нуклеиновые
кислоты, рецепторные молекулярные комплексы, транспортные протеины. Итогом такого действия
является изменение функционального состояния и гибель клетки, мутация её генетического кода,
что, как уже указывалось, на уровне макроорганизма приводит к явлению массивной клеточной
гибели (некроз), разрастанию соединительной ткани в органе (фиброз), мутагенезу, развитию
новообразований в отдаленные периоды после действия токсиканта.
Характер повреждающего действия активных радикалов во многом определяется их
стабильностью и расстоянием, на которое они могут мигрировать от места своего образования. В
соответствии с этими признаками реактивные метаболиты могут быть разделены на несколько
групп.
Наивысшей реакционной способностью обладают промежуточные продукты, образующиеся в ходе
так называемого "суицидного метаболизма". Эти продукты разрушают образующие их энзимы. К
числу "суицидных" ингибиторов Р-450 относятся, в частности, винилгалогены, некоторые олифены,
дигидропиридины, циклопропильные соединения.
Следующими по реакционной способности являются вещества, покидающие область локализации
фермент-субстратного комплекса, но активно взаимодействующие с другими протеинами.
Примерами веществ, действующих подобным образом, являются: ацилгалидный метаболит
хлорамфеникола, электрофильный радикал серы, отщепляющийся в ходе метаболизма паратиона
и т.д.
Менее реакционноспособными являются продукты, мигрирующие в другие локусы клеток и даже за
их пределы. Эта группа метаболитов включает большинство промежуточных продуктов. Подобные
радикалы способны проникать через биологические мембраны. Это свойство присуще