Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук.
- Москва, НИИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН, 2009. — 93 с.
Специальность 02.00.10 – Биоорганическая химия
Целью настоящей работы было квантово-химическое
изучение бис(индол-З-ил)-, 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)- и
бис(индол-1-ил)-малеинимидов, их производных и аналогов их
геометрического и электронного строения: а) Для выяснения факторов,
определяющих направление их циклизации под действием протонных
кислот; б) Для прогнозирования направления внутримолекулярной
циклизации З-индолил-4-гетероарилмалеинимидов под действием
протонных кислот с образованием полианнелированных систем.
Научная новизна. Квантово-химические расчёты электронных и энергетических параметров бис(индол-3-ил)- и бис(индол-1-ил)- малеинимидов, их производных и аналогов, а также интермедиатов и активированных комплексов в реакциях циклизации под действием протонных кислот методом DFT (функционала плотности) были проведены впервые. Впервые изучены факторы, определяющие направление циклизации 4-замещенных 3-индолилмалеинимидов (I) и показано, что путём изменения характера введенного заместителя в положение 4 возможно найти условия при которых образуются полианнелированные системы (K), содержащие центральный плоский шестичленный цикл – аналоги высоко активных малеинимидоиндолокарбазолов, что затем было подтверждено экспериментально.
Практическая ценность работы. Проведённые расчёты и последующее выяснение электронных, стерических и других факторов, определяющих направленность циклизации, стали основой для выработки представлений о деталях механизмов трансформации бис-индолилмалеинимидов под действием протонных кислот. Описанный подход дал возможности для рационального направленного синтеза полианнелированных систем на основе производных индолилмалеинимидов. Среди изученных соединений обнаружены высоко активные ингибиторы эукариотических протеинкиназ (протеин киназы С, циклин-зависимых киназ CDK, PIM и других), а также бактериальных серин-треониновых протеин киназ, определяющих устойчивость бактерий к аминогликозидным антибиотикоам (например, канамицину)
Научная новизна. Квантово-химические расчёты электронных и энергетических параметров бис(индол-3-ил)- и бис(индол-1-ил)- малеинимидов, их производных и аналогов, а также интермедиатов и активированных комплексов в реакциях циклизации под действием протонных кислот методом DFT (функционала плотности) были проведены впервые. Впервые изучены факторы, определяющие направление циклизации 4-замещенных 3-индолилмалеинимидов (I) и показано, что путём изменения характера введенного заместителя в положение 4 возможно найти условия при которых образуются полианнелированные системы (K), содержащие центральный плоский шестичленный цикл – аналоги высоко активных малеинимидоиндолокарбазолов, что затем было подтверждено экспериментально.
Практическая ценность работы. Проведённые расчёты и последующее выяснение электронных, стерических и других факторов, определяющих направленность циклизации, стали основой для выработки представлений о деталях механизмов трансформации бис-индолилмалеинимидов под действием протонных кислот. Описанный подход дал возможности для рационального направленного синтеза полианнелированных систем на основе производных индолилмалеинимидов. Среди изученных соединений обнаружены высоко активные ингибиторы эукариотических протеинкиназ (протеин киназы С, циклин-зависимых киназ CDK, PIM и других), а также бактериальных серин-треониновых протеин киназ, определяющих устойчивость бактерий к аминогликозидным антибиотикоам (например, канамицину)