Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора
медицинских наук: 14.03.06 – фармакология, клиническая
фармакология. — Курский государственный медицинский университет
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. —
Старая Купавна, 2010. — 43 с.
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Покровский
М.В.
Цель исследования: сравнительное изучение
кардиопротективного и эндотелиопротективного действия в ряде
макролидных антибиотиков.
Научная новизна исследования. В работе сформировано новое направление в доклинической оценке эндотелиотропной активности фармакологических препаратов с использованием коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД), проведением функциональных проб, определением биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.
Разработаны новые модели эндотелиальной дисфункции воспалительного генеза: реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
В работе впервые предложен способ фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием 14-, 15-, и 16-членных макролидных антибиотиков. Используя впервые объединённый комплекс методических подходов, выявлено, L-NAME-индуцированная, реактивная поствакцинально-васкулитная и сепсис-индуцированная эндотелиальная дисфункции характеризуются изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции в 5, 3,5 и 2 раза соответственно, резким нарушением продукции NO, отрицательной динамикой морфометрических показателей сердечно-сосудистой системы.
Впервые в сравнительном аспекте исследовано кардиопротективное действие макролидных антибиотиков в «малой» дозе – 10 мг/кг и «большой» дозе – 30 мг/кг при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта у крыс.
Впервые в сравнительном аспекте исследовано эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков в «малой» дозе – 10 мг/кг и «большой» дозе – 30 мг/кг при моделировании L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс.
Впервые исследовано эндотелиопротективное действие антибиотика азитромицина на модели реактивной поствакцинально-васкулитной эндотелиальной дисфункции у кроликов.
Впервые исследовано эндотелиопротективное действие антибиотика азитромицина на модели сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс.
Научная новизна подтверждается получением 8 патентов РФ.
Практическая значимость
Предложено теоретическое и экспериментальное обоснование возможности исследования макролидных антибиотиков как прототипа для создания бионаномашин на основе клеток, обеспечивающих клеточный иммунитет (макрофаги и лейкоциты), в качестве элементов направленного транспорта макролидов к участкам повреждённого эндотелия с целью реализации модулирующего влияния макролидов на активность эндотелиальной и индуцибельной NOсинтазы, локального антиоксидантного статуса и выработки провоспалительных цитокинов.
Исследована зависимость структура–действие и доза–эффект в ряде макролидных антибиотиков, что может служить теоретической предпосылкой для дальнейшего синтеза соединений с плейотропными противовоспалительными, иммуномодулирующими, антиагрегантными и эндотелиопротективными свойствами.
Сделан вклад в формирование системы доказательств неантибактериального (плейотропного) действия макролидных антибиотиков и других соединений, обладающих способностью модулировать выброс провоспалительных цитокинов, в объяснении данных эпидемиологических исследований о профилактическом эффекте макролидов в отношении волнообразного течения заболеваний с атеросклеротическим поражением сосудов различной локализации.
Научная новизна исследования. В работе сформировано новое направление в доклинической оценке эндотелиотропной активности фармакологических препаратов с использованием коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД), проведением функциональных проб, определением биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.
Разработаны новые модели эндотелиальной дисфункции воспалительного генеза: реактивной поствакцинально-васкулитной и сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
В работе впервые предложен способ фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции в эксперименте с использованием 14-, 15-, и 16-членных макролидных антибиотиков. Используя впервые объединённый комплекс методических подходов, выявлено, L-NAME-индуцированная, реактивная поствакцинально-васкулитная и сепсис-индуцированная эндотелиальная дисфункции характеризуются изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции в 5, 3,5 и 2 раза соответственно, резким нарушением продукции NO, отрицательной динамикой морфометрических показателей сердечно-сосудистой системы.
Впервые в сравнительном аспекте исследовано кардиопротективное действие макролидных антибиотиков в «малой» дозе – 10 мг/кг и «большой» дозе – 30 мг/кг при моделировании острого коронароокклюзионного инфаркта у крыс.
Впервые в сравнительном аспекте исследовано эндотелиопротективное действие макролидных антибиотиков в «малой» дозе – 10 мг/кг и «большой» дозе – 30 мг/кг при моделировании L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс.
Впервые исследовано эндотелиопротективное действие антибиотика азитромицина на модели реактивной поствакцинально-васкулитной эндотелиальной дисфункции у кроликов.
Впервые исследовано эндотелиопротективное действие антибиотика азитромицина на модели сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции у крыс.
Научная новизна подтверждается получением 8 патентов РФ.
Практическая значимость
Предложено теоретическое и экспериментальное обоснование возможности исследования макролидных антибиотиков как прототипа для создания бионаномашин на основе клеток, обеспечивающих клеточный иммунитет (макрофаги и лейкоциты), в качестве элементов направленного транспорта макролидов к участкам повреждённого эндотелия с целью реализации модулирующего влияния макролидов на активность эндотелиальной и индуцибельной NOсинтазы, локального антиоксидантного статуса и выработки провоспалительных цитокинов.
Исследована зависимость структура–действие и доза–эффект в ряде макролидных антибиотиков, что может служить теоретической предпосылкой для дальнейшего синтеза соединений с плейотропными противовоспалительными, иммуномодулирующими, антиагрегантными и эндотелиопротективными свойствами.
Сделан вклад в формирование системы доказательств неантибактериального (плейотропного) действия макролидных антибиотиков и других соединений, обладающих способностью модулировать выброс провоспалительных цитокинов, в объяснении данных эпидемиологических исследований о профилактическом эффекте макролидов в отношении волнообразного течения заболеваний с атеросклеротическим поражением сосудов различной локализации.