Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора
химических наук: 02.00.04 – физическая химия. — Челябинская
государственная медицинская академия. — Уфа, 2012. — 69 с.
Целью работы является компьютерное моделирование
биологического действия соединений с учетом
таутомерно-конформационного (ТК) состояния молекул, распределения
электронной плотности, взаимодействия с биологическим рецептором,
возможности метаболизма для прогноза новых перспективных
лекарственных средств с учетом их метаболических свойств.
Научная новизна. В работе впервые осуществлено:
развитие теоретических подходов, позволяющих оценивать энергии ТК форм молекул, вероятность их существования с учетом влияния водной среды (комбинация алгоритмов MultiGen и ProK). Для этого предложено моделировать процессы таутомерных переходов, включающих стадии протонирования и депротонирования молекул, оценивать свободные энергии Гиббса данных процессов на основании предсказанных кислотно-основных свойств соединений;
модифицированы 3D/4D QSAR подходы, полученная модификация реализована в 3D/4D QSAR алгоритме BiS/Multiconformational (BiS/MC), осуществляющем рассмотрение внешнего поля молекул, представленного в виде суммы кулоновского и ван-дер-ваальсового потенциалов; впервые наложение биологически активных соединений осуществлено с использованием процедуры самосогласованного поля, использованной ранее в методах квантовой химии;
модифицированы сеточные 3D/4D QSAR подходы, полученная модификация реализована в 3D/4D QSAR алгоритме ConGO, впервые осуществляющем анализ схожести биологически активных соединений путем их наложения друг на друга до максимального совпадения электронной структуры, что позволило получить закономерности биологической активности от величин электронной плотности в узлах сетки, разбивающей результат наложения структур, осуществлять поиск фармакофорных и антифармакофорных фрагментов электронной структуры молекул с счетом их ТК состояния;
впервые для оценки электронной плотности соединений использованы AlteQ функции, найденные с помощью данных прецизионного рентгеноструктурного анализа (РСА) и являющиеся в отличие от квантово-химических функций электронной плотности постоянными для каждого элемента Периодической Системы. Показано, что электронная плотность молекул, описанная с помощью AlteQ функций, также хорошо согласуется с данными прецизионного РСА;
впервые предложена процедура ограниченного докинга соединений в полости рецептора, по качеству превышающая процедуру докинга с использованием существующих в мире аналогов, основанная на использовании данных РСА комплекса «рецептор-лиганд» хотя бы для одного соединения выборки и результата наложения структур, полученного алгоритмом BiS/MC.
произведена модификация теоретических подходов для анализа строения комплексов «рецептор-лиганд», реализованная в подходе CoCon и позволяющая устанавливать активные центры рецептора и лиганда, определять количественные взаимосвязи величины БА с параметрами строения комплексов, структура которых была установлена методами докинга, в качестве параметров строения использованы энергетические (энергии водородных связей, ван-дер-ваальсовых и кулоновских взаимодействий) и силовые характеристики, рассчитанные с использованием непараметрических подходов.
впервые совокупность этих методов была использована для анализа различных выборок биологически активных соединений - ингибиторов дигидрофолатредуктазы, p38 МАР киназы, нейраминидазы, ингибиторов 5-HT1A и α1-AR рецепторов. Кроме того, в работе рассмотрены субстраты 1А2, 2С9, 3А4 изоформ цитохрома р450, что позволяет оценивать возможность метаболизма соединений. Полученные закономерности позволили сделать прогноз новых перспективных лекарственных средств с учетом их метаболических свойств.
С помощью предложенных в работе подходов и моделей найдены новые эффективные соединения противоопухолевого и противовоспалительного действия, прошедшие успешные предклинические испытания.
Практическая значимость. Разработанные методы дают возможность направленного создания новых перспективных лекарственных средств с учетом возможности их метаболизма в живых организмах.
Научная новизна. В работе впервые осуществлено:
развитие теоретических подходов, позволяющих оценивать энергии ТК форм молекул, вероятность их существования с учетом влияния водной среды (комбинация алгоритмов MultiGen и ProK). Для этого предложено моделировать процессы таутомерных переходов, включающих стадии протонирования и депротонирования молекул, оценивать свободные энергии Гиббса данных процессов на основании предсказанных кислотно-основных свойств соединений;
модифицированы 3D/4D QSAR подходы, полученная модификация реализована в 3D/4D QSAR алгоритме BiS/Multiconformational (BiS/MC), осуществляющем рассмотрение внешнего поля молекул, представленного в виде суммы кулоновского и ван-дер-ваальсового потенциалов; впервые наложение биологически активных соединений осуществлено с использованием процедуры самосогласованного поля, использованной ранее в методах квантовой химии;
модифицированы сеточные 3D/4D QSAR подходы, полученная модификация реализована в 3D/4D QSAR алгоритме ConGO, впервые осуществляющем анализ схожести биологически активных соединений путем их наложения друг на друга до максимального совпадения электронной структуры, что позволило получить закономерности биологической активности от величин электронной плотности в узлах сетки, разбивающей результат наложения структур, осуществлять поиск фармакофорных и антифармакофорных фрагментов электронной структуры молекул с счетом их ТК состояния;
впервые для оценки электронной плотности соединений использованы AlteQ функции, найденные с помощью данных прецизионного рентгеноструктурного анализа (РСА) и являющиеся в отличие от квантово-химических функций электронной плотности постоянными для каждого элемента Периодической Системы. Показано, что электронная плотность молекул, описанная с помощью AlteQ функций, также хорошо согласуется с данными прецизионного РСА;
впервые предложена процедура ограниченного докинга соединений в полости рецептора, по качеству превышающая процедуру докинга с использованием существующих в мире аналогов, основанная на использовании данных РСА комплекса «рецептор-лиганд» хотя бы для одного соединения выборки и результата наложения структур, полученного алгоритмом BiS/MC.
произведена модификация теоретических подходов для анализа строения комплексов «рецептор-лиганд», реализованная в подходе CoCon и позволяющая устанавливать активные центры рецептора и лиганда, определять количественные взаимосвязи величины БА с параметрами строения комплексов, структура которых была установлена методами докинга, в качестве параметров строения использованы энергетические (энергии водородных связей, ван-дер-ваальсовых и кулоновских взаимодействий) и силовые характеристики, рассчитанные с использованием непараметрических подходов.
впервые совокупность этих методов была использована для анализа различных выборок биологически активных соединений - ингибиторов дигидрофолатредуктазы, p38 МАР киназы, нейраминидазы, ингибиторов 5-HT1A и α1-AR рецепторов. Кроме того, в работе рассмотрены субстраты 1А2, 2С9, 3А4 изоформ цитохрома р450, что позволяет оценивать возможность метаболизма соединений. Полученные закономерности позволили сделать прогноз новых перспективных лекарственных средств с учетом их метаболических свойств.
С помощью предложенных в работе подходов и моделей найдены новые эффективные соединения противоопухолевого и противовоспалительного действия, прошедшие успешные предклинические испытания.
Практическая значимость. Разработанные методы дают возможность направленного создания новых перспективных лекарственных средств с учетом возможности их метаболизма в живых организмах.