Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

ный мононуклеоз, вирусный гепатит, сифилис, синдром

Холодовых

агглютининов и др. Полагают, что дегрануляция тканевых базофи-

лов при холодовой крапивнице может быть индуцирована следующи-

ми механизмами:

1) компонентами комплемента, образующимися при его активации

(СЗа и С5а);

2) аутоантителами класса

IgE,

направленными против антигена

кожи, индуцированного холодом (пока не идентифицированного);

3) аутоантителами классов

IgM

IgG,

направленными против IgE,

локализующихся на тканевых базофилах (тучных клетках).

Для подтверждения диагноза холодовой крапивницы используют

кожный тест с кубиком льда, который накладывают на

3—5

мин на

открытую поверхность тела больного, например, предплечье. Появ-

ление волдыря и покраснения на том месте, где находился кубик льда,

подтверждает диагноз холодовой крапивницы. Следует учитывать, что

приблизительно у 20% больных с холодовой крапивницей кожный тест

с кубиком льда оказывается отрицательным. Имеются указания на су-

ществование корреляции между временем появления реакции на холо-

довый кожный тест и тяжестью течения заболевания. Отмечено, что у

больных, у которых волдырь появился менее, чем через 3 мин после

начала кожного теста, имеется высокий риск развития тяжелых си-

стемных реакций с артериальной гипотензией.

Холинергическая крапивница. Эта форма крапивница развивается

после различных воздействий на организм, приводящих к повышению

температуры тела: горячей ванны или душа, энергичных физических

упражнений и др. Высыпания при холинергической крапивнице лока-

лизуются, как правило, на туловище, отличаются сильным зудом, ма-

лыми размерами

(1—2

мм) и наличием вокруг высыпаний яркой эри-

темы. Полагают, что дегрануляция тканевых базофилов при холинер-

гической крапивнице обусловлена нейрогенными механизмами. Для

подтверждения диагноза используют внутрикожный тест с метахо-

лином, при положительном исходе которого развивается характер-

ная

сыпь.

Крапивница, индуцированная физическими упражнениями. Данная

форма крапивницы характеризуется развитием после физических уси-

лий, однако, в отличие от холинергической крапивницы, не связана с

повышением температуры тела. Высыпания имеют тенденцию к слия-

нию и образованию больших очагов поражения кожи; часто наблю-

даются системные реакции, вплоть до анафилактических: стридор, за-

трудненное дыхание, артериальная гипотензия. Интересными являются

наблюдения, согласно которым физические упражнения приводят к

561

развитию крапивницы только в тех случаях, если им предшествовал

прием определенного вида пищевых продуктов.

Другие виды физической крапивницы. В соответствии с экологиче-

скими факторами описаны также солнечная, тепловая, вибрационная

и аквагенная крапивницы (последняя развивается после контакта с

водой).

37.4. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Наиболее важными этапами, позволяющими выявить причину кра-

пивницы и ангионевротического отека являются сбор анамнеза и фи-

зическое обследование больного. В некоторых случаях по одному виду

высыпаний можно определить причину заболевания. Так, например,

для холинергической крапивницы классическими являются интенсив-

но зудящие волдыри размером

1—2

мм, которые располагаются на

обширной эритематозной основе; для дермографизма характерны ли-

нейные волдыри; для солнечной или холодовой крапивницы — нали-

чие высыпаний, появляющихся на ограниченных участках тела, под-

вергшихся воздействию причинного фактора.

В случае острых крапивницы и ангионевротического отека доволь-

но часто причину заболевания можно выявить из анамнеза без прове-

дения специфических исследований. Если предполагается, что у боль-

ного в основе крапивницы лежит истинно аллергическая реакция на

пищевые продукты, лекарственные средства или другие аллергены, не-

обходимо провести кожное тестирование с помощью prick-теста. От-

рицательный результат в этих случаях не менее важен чем положи-

тельный, так как позволяет исключить риск развития анафилактиче-

ского шока на эти аллергены.

У больных с хронической крапивницей, напротив, анамнез менее

информативен в плане выявления причины заболевания. Определение

общего и специфического

IgE,

а также проведения кожного тестирова-

ния также редко поможет выявить причину хронической крапивницы.

При сборе анамнеза важно обращать внимание на характер высы-

пания, выраженность зуда, длительность эпизода, его тяжесть.

Необходимо определить, существует ли

взаимосвязь

между крапив-

ницей и воздействием физических факторов. Следует очень вниматель-

но расспросить больного о его диете, что поможет выявить пищевые

продукты, содержащие в большом количестве натуральные салицила-

ты (цитрусовые, косточковые, фрукты, ягоды, томаты, перец, чай, мята,

мед и др.), консерванты (бензоаты, сульфиты), красители, натураль-

ные амины.

562

Из анамнеза можно выяснить, не увлекается ли больной бесконт-

рольным приемом таких препаратов, как анальгетики или витамин-

ные добавки, которые могут содержать аспирин или красители.

Обследование больных с хроническими крапивницей и ангионевро-

тическим отеком должно быть всесторонним и включать следующее:

Определение антиядерных и антитиреоидных аутоантител;

2. Определение криоглобулинов и

Холодовых

агглютининов;

3. Определение уровня СЗ и С4;

4. Развернутый анализ крови (анемия — СКВ, лимфопения — СКВ,

эозинофилия — паразитарная инфекция);

5. Определение СОЭ и С-реактивного

белка—

(уртикарный ва-

скулит);

6. Выявление вируса гепатита В и вируса Эпштейна — Барра;

7. Функциональные печеночные пробы;

8. Анализ кала (гельминты, дисбактериоз);

9. Рентгенография грудной клетки;

10. Биопсия кожи при подозрении на уртикарный васкулит;

11.

Анализ мочи.

Необходимо проводить дифференциальную диагностику между

крапивницей и почесухой (пруриго), которую иногда отождествляют

со стойкой хронической крапивницей, мастоцитозом (пигментная кра-

пивница), многоформной экссудативной эритемой (синдром Стивен-

са — Джонсона), дерматозом Дюринга, паразитарными заболевания-

ми кожи (чесотка, демодикоз) и некоторыми другими кожными забо-

леваниями.

Дифференциальная диагностика проводится между отеком Квинке

и микседемой,

дерматомиозитом,

компрессионным синдромом средо-

стения, врожденной слоновостью (синдром Мейжа). Нередко ошибоч-

но за отек Квинке принимаются патологические состояния (заболева-

ния сердечно-сосудистой системы, хронические заболевания почек),

которые протекают с диффузной пастозностью и отеками, на что нужно

обращать внимание при постановке диагноза.

Лечение. Идеальным вариантом лечения при крапивнице и ангио-

невротическом отеке является элиминация или избегание причинного

агента, если он обнаружен. Обычно это относится к тем случаям забо-

левания, в этиологии которых определяющую роль играют продукты

питания, лекарственные средства, ингаляционные аллергены, а также

другие вещества, с которыми контактирует больной.

Необходимо помнить, что ненаркотические анальгетики и несте-

роидные противовоспалительные средства имеют перекрестные свой-

ства. Поэтому, если у больных причиной развития крапивницы явля-

563

ется какой-либо препарат из указанных выше групп, то их этиотроп-

ное лечение будет сводиться к элиминации следующих препаратов:

анальгин, пенталгин, баралгин, андипал, парацетамол, ацетилсалици-

ловая кислота, цитрамон, седалгин, аскофен, бутадион, бруфен, ибу-

профен, вольтарен, индометацин, метиндол, пресоцил и др. Известно

также, что во многих продуктах содержатся природные салицилаты,

что может быть причиной развития крапивницы у таких больных.

Такие продукты должны быть исключены из рациона питания. К ним

относятся малина, клубника, земляника, виноград, яблоки, вишня, пер-

сики, абрикосы, слива, томаты, картофель, морковь, огурцы. Кроме

того, таким больным следует избегать продуктов питания, при изго-

товлении которых в качестве консерванта используются салицилаты.

Известно, что более, чем у 50% больных с крапивницей и ангионев-

ротическим отеком, несмотря на всестороннее клиническое и лабора-

торное обследование, выявить причину заболевания не удается. Не-

редко в таких случаях при подозрении на пищевые продукты прибега-

ют к

элиминационным

диетам, и они могут быть использованы как

терапевтический, так и диагностический инструмент.

Существуют разные подходы к проведению элиминационных диет.

Приведем описание одной из них в изложении В. И. Пыцкого и соавт.

(1999).

Больного с признаками крапивницы госпитализируют и назнача-

ют полное голодание на

3—5

суток с приемом воды до 1,5 л в сутки,

ежедневные очистительные клизмы, двухразовый душ, легкую физи-

ческую зарядку. Перед голоданием назначается однократно солевое

слабительное (например карловарская соль —

Гст.

ложка в 1/2 стака-

на воды комнатной температуры или магния сульфат — 30 г соли раз-

водят в 1/2 стакана теплой воды или др.). Следует помнить о противо-

показаниях к назначению голодания.

Абсолютные противопоказания:

1) туберкулез в стадии обострения;

2) заболевания крови;

3) сепсис;

4) злокачественные опухоли.

Относительные противопоказания:

1) сопутствующие острые воспалительные процессы (острая или

хроническая пневмония, гнойный обструктивный бронхит, ангины,

ОРВИ и т. д.);

2) недостаточность кровообращения, почечная недостаточность, за-

болевания

эндокринной

и гепатобилиарной систем в стадии деком-

пенсации;

564

3) обострение психических заболеваний;

4) беременность и период лактации;

5) гормонозависимость.

Оценка элиминационной пробы проводится по данным клиниче-

ского осмотра. При положительном эффекте элиминации исчезают или

значительно уменьшаются симптомы заболевания, прекращаются но-

вые высыпания.

На фоне исчезновения или улучшения заболевания можно начать

проведение провокационных проб с целью выявления вызывающего

крапивницу продукта.

Питание больного начинается с одного вида продукта, который

принимают утром натощак в количестве 100 г и в последующем по

200 г 4 раза в день в течение 2 суток. Через каждые 2 дня к ранее назна-

ченному продукту добавляется новый (в чистом виде) на двое суток,

при этом каждый раз утром натощак проводится провокационный

пероральный тест с вновь подключенным продуктом. Начинают ис-

следование с овощей, например с картофеля, затем через 2 дня добав-

ляют морковь, в последующем — молочные продукты, хлебные изде-

лия, говядину, рыбу, курицу или яйцо; и в последнюю очередь иссле-

дуются те продукты, которые по данным анамнеза обусловливали

обострение заболевания. Появление свежих высыпаний в виде волды-

рей после приема какого-либо исследуемого продукта подтверждает

этиологическую значимость данного продукта в развитии крапивни-

цы. В тот день назначаются голодание, питьевой режим, очиститель-

ные клизмы без применения медикаментов. Утром следующего дня

после исчезновения высыпаний проводится провокационный перо-

ральный тест с другим, новым, ранее неисследованным продуктом. При

этом последующие двое суток разрешается употреблять прежде иссле-

дованные и хорошо переносимые продукты с вновь подключенными.

Таким образом, в стационаре подбираются

7—8

пищевых продуктов

(картофель, морковь, хлеб, молоко, говядина, рыба и т. д.), а осталь-

ные по этому же принципу — в амбулаторных условиях с введением

новых пищевых продуктов не чаще, чем 1 раз в 3 дня. При выявлении

причинных продуктов они (а также все

другие

продукты имеющие с

ними перекрестные свойства) должны быть исключены (элиминирова-

ны) из диеты больного. При проведении элиминационной диеты и осо-

бенно при оценке ее результатов чрезвычайно важно учитывать на-

личие в пищевых продуктах салицилатов, красителей и консервантов.

При наличии противопоказаний к проведению голодания назна-

чают другие варианты элиминационной диеты, например вариант

№ 1 — отварная говядина с бульоном и хлеб или вариант № 2 — мо-

565

лочные продукты и хлеб. Такие элиминационные диеты назначаются

на более продолжительный срок —

7—10

дней и сопровождаются теми

же

процедурами,что

и полное голодание.

В тех случаях, когда предполагают, что причиной крапивницы яв-

ляется лекарственный препарат, отменяеют всю плановую медикамен-

тозную терапию, назначают

голодание

на

1—3

суток, солевое слаби-

тельное (однократно), очистительные клизмы (2 раза в день) в течение

3 дней и душ 2 раза в день, прием воды 2 л в сутки.

При развитии крапивницы и ангионевротического отека на парен-

теральное введение лекарственного препарата (как и других реакций)

показано, если это возможно, наложение жгута выше места инъекции

и обкалывание его раствором адреналина

(0,1%

— по 0,5 мл подкожно).

При установлении причинного лекарственного препарата он и дру-

гие вещества, имеющие с ним перекрестные свойства, должны быть

пожизненно запрещены к использованию у данного больного. Очень

важно помнить, что у такого больного впредь назначение любых ле-

карственных средств должно быть очень осторожным, строго по жиз-

ненным показаниям, после предварительного

аллергологического

об-

следования, не допуская при этом полипрагмазию.

Патогенетическая терапия больных с крапивницей и ангионевро-

тическим отеком включает назначение антигистаминных препаратов

(подробнее о препаратах см. соответствующую главу).

Антигистаминные препараты назначают до получения терапевти-

ческого эффекта в основном, у тех больных, у которых не удается вы-

явить причину заболевания, а стало быть и провести элиминационную

терапию. В случае высыпания сильно зудящих элементов (например,

при холинергической крапивнице) возможно назначение антигиста-

минных препаратов 1-го поколения на ночь. Из антигистаминных пре-

паратов 2-го поколения противозудный эффект наиболее выражен у

цетиризина и лоратадина. Установлена выраженная эффективность

ципрогептидина при холодовой крапивнице. Цетиризин, обладая спо-

собностью подавлять раннюю и позднюю фазы аллергических реак-

ций, выявил достаточно высокую эффективность при лечении крапив-

ницы и ангионевротического отека, индуцированной механическим

давлением. Следует помнить о значительных индивидуальных разбро-

сах в эффективности антигистаминных препаратов.

При лечении больных с хроническими крапивницей (в частности,

холодовой) и ангионевротическим отеком возможен более выражен-

ный терапевтический эффект в случае комбинированного назначения

Н-,

—

Н-

-блокаторов

гистаминовых рецепторов (из числа послед-

них — ранитидин, циметидин, фоматидин).

566

При хронической крапивнице, сопровождающейся выраженным

психо-эмоциональным стрессом, хороший эффект получен при назна-

чении доксепина —

трициклического

антидепрессанта со свойствами

блокатора

Н-,

рецепторов

гистамина.

Возможно назначение препара-

тов, стабилизирующих мембрану тканевых базофилов (тучных кле-

ток), например кетотифен.

По

данным

разных авторов, у 90% больных с хроническими крапив-

ницей и ангионевротическим отеком отмечен хороший терапевтиче-

ский эффект при назначении кортикостероидов

(20—40

мг в день, per

os). Эти препараты обычно используют непродолжительное время и

отменяют постепенно, контролируя уртикарный процесс.

Больным с хроническими крапивницей и ангионевротическим оте-

ком следует избегать с максимальной возможностью таких потенци-

рующих факторов заболевания, как прием алкоголя, перегревание, пе-

реохлаждение, эмоциональные стрессы и прием ацетилсалициловой

кислоты (аспирина).

С учетом последних данных о том, что в основе крапивницы и ан-

гионевротического

отека может лежать аутоиммунный процесс, у та-

ких больных был с успехом применен плазмаферез.

Больным, у которых крапивница и

ангионевротический

отек про-

текают тяжело и сопровождаются системными реакциями, следует по-

рекомендовать иметь при себе индивидуальный шприц с 0,1% раство-

ром адреналина для оказания скорой самопомощи.

В тех случаях, когда в основе крапивницы и

ангионевротического

отека лежат аллергические реакции на бытовые и пыльцевые аллерге-

ны проведение постоянной эффективной этиотропной (элиминацион-

ной) терапии затруднительно. Таким больным можно рекомендовать

проведение в фазе ремиссии специфической иммунотерапии.

При крапивнице и ангионевротическом отеке, сопровождающим-

ся явлениями анафилактического шока, вводят подкожно 0,5 мл 0,1%

раствора мезотона подкожно, 1 мл норадреналина подкожно, корти-

костероиды (внутривенно

75—125

мг гидрокортизона или

30—60

мг

преднизолона) (подробное лечение анафилактического шока см. со-

ответствующую главу).

567

Глава 38

МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО

ЭФФЕКТА

ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Гормоны коры надпочечников — кортикостероиды — давно нашли

применение в лечении иммунозависимой патологии: острого и хрони-

ческого криза отторжения пересаженных органов, аутоиммунных и

аллергических заболеваний. В последнее десятилетие появление на

фармакологическом рынке топических кортикостероидов (прежде все-

го, ингаляционных) революционизировало подходы в лечении брон-

хиальной астмы и аллергического ринита.

За эти же годы появилось огромное количество новых фундамен-

тальных данных, которые углубили понимание молекулярных меха-

низмов, с помощью которых кортикостероиды, в частности гли-

кокортикоиды подавляют развитие иммунозависимого воспаления.

Рассмотрение некоторых механизмов противовоспалительного эффек-

та глюкокортикоидов начнем с рецепторов к глюкокортикоидам.

38.1. РЕЦЕПТОРЫ К ГЛЮКОКОРТИКОИДАМ

Известно, что кортикостероиды пассивно проникают через клеточ-

ную мембрану и связываются с глюкокортикоидным рецептором, ко-

торый находится в цитоплазме клетки. В настоящее время открыт толь-

ко один класс глюкокортикоидных рецепторов, встречающийся в клет-

ках различных тканей.

Показано, что наибольшее количество глюкокортикоидных рецеп-

торов имеется на эпителиальных клетках дыхательных путей и эндо-

телиальных клетках бронхиальных сосудов.

Структурно глюкокортикоидный рецептор состоит из нескольких

частей (доменов), каждый из которых выполняет свою функцию

(рис. 45). Та часть молекулы глюкокортикоидного рецептора, которая

связывается с гормоном, находится в С-концевом участке. В средней

части глюкокортикоидного рецептора имеются два пальцевидных от-

ростка, роль которых состоит в связывании с ядерной ДНК клетки-

мишени. Каждый из этих отростков сформирован молекулой Zn, свя-

занной с четырьмя цистеиновыми остатками, получивших образное

название "цинковые пальцы".

Функция N-концевой части молекулы глюкокортикоидного рецеп-

тора сводится к связыванию с факторами транскрипции и активации

генов после встраивания комплекса рецептор — гормон в ядерную

568

Участок,

акт-

Участок, связы- Участок, связы-

вирующий гены вания с ДНК вания с гормоном

"Цинковые пальцы"

hsp90

Рис. 45. Структура глюкокортикоидного рецептора.

ДНК. Активация генов приводит к реализации клеткой специфиче-

ских кортикостероидных эффектов.

Таким образом, у глюкокортикоидного рецептора можно выделить

три основные функции:

Связывание гормона;

2. Связывание с определенными участками ДНК (фиксация);

3. Активация генов.

Неактивированый глюкокортикоидный рецептор (не связанный с

гормоном) входит в состав белкового комплекса, который состоит из

молекулы белка теплового шока молекулярной массой 90 KD (hsp90),

белка под названием иммунофиллин и нескольких белков, обладаю-

щих ингибиторным влиянием на глюкокортикоидный рецептор.

Молекула hsp90 действует как молекулярный шаперон — не позво-

ляет рецептору проникнуть в ядро клетки, не связавшись прежде с гор-

моном (шаперон — в старину пожилая дама или кавалер, сопровож-

дающие и поддерживающие молодую девушку на светском балу). При

связывании гормона с рецептором происходит диссоциация молеку-

лы hsp90, после чего активированный комплекс рецептор — гормон

может проникнуть в ядро и связаться с ДНК.

Таким образом,

глкжокортикоиды

реализуют свое действие на со-

ответствующие клетки, связываясь с рецепторами и активируя их.

Последние прямым или непрямым способом регулируют транскрип-

цию определенных генов. Установлено, что, обладая способностью к

транслокации (передвижению) в ядре, активированный комплекс гор-

мон-рецептор "держит" под своим прямым контролем от 10 до 100 ге-

нов на клетку, либо индуцируя "работу" гена, либо подавляя (репрес-

сируя) ее (рис. 46). На рисунке показано, что после связывания гормо-

на с рецептором, молекула hsp90 диссоциирует и активированный

комплекс гормон — рецептор связывается с ядерной ДНК. Здесь, "пе-

569

Гормон

Клеточная мембрана

Глюкокор-

тикоидный

рецептор

Лилокортин-1

-адренорецептор

Цитокины

iNOS

СОХ-2

мРНкААЛЛ

Ядро

ДНК

Рис. 46. Классическая модель действия глюкокортикоидов

(геномный эффект).

редвигаясь" по ДНК, комплекс гормон — рецептор может либо инду-

цировать гены, повышая продукцию соответствующих белков (напри-

мер,

липокортина-1;

бета2-адренорецепторов); либо репрессировать

продукцию других белков (например, цитокинов, индуцибельной NO-

синтетазы, индуцибельной циклоксигеназы-2). Такой механизм дей-

ствия назван геномный эффект глюкокортикоидов.

Активированный комплекс гормон — рецептор может связывать-

ся

с другими транскрипционными факторами, находящимися в цито-

плазме, и "включать" так называемый негеномный противовоспали-

тельный эффект.

Одним из таких цитоплазматических факторов транскрипции яв-

ляется нуклеарнып фактор каппа-В (рис. 47). Этот NF-kB активирует-

ся очень многими провоспалительными сигналами, такими как про-

воспалительные цитокины, активаторы протеинкиназы С, вирусы, ок-

570