Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

Схема 5

Основные сведения о структуре иммунной системы

Костный

мозг

Примечание:

ЛСтКл — лимфоидная стволовая

клетка;

ГСтКл

-—

гемопоэтическая ство-

ловая клетка;

ЭрСтКл — эритроидная стволо-

вая клетка;

ГМСтКл — гранулоцитарно-мо-

ноцитарная стволовая клетка;

МК — мегакариоцитарная ство-

ловая клетка

Кровь

Т-лимфоцит

Рециркуляция

В-лимфоцит

Тромбоциты

Эритроцит

Плазматическая

клетка

Тканевой

базофил

(тучная

клетка)

ванной стромой. Контакты стволовой клетки с клеткой

стромы

и ло-

кальная продукция цитокинов являются теми сигналами, которые ре-

гулируют пролиферацию и дифференцировку стволовой клетки.

Различают два варианта деления гемопоэтической полипотентной

стволовой клетки:

При делении материнской стволовой клетки одна дочерняя клет-

ка остается стволовой, а другая дифференцируется в нужном направ-

лении — дифференцировочное деление;

2. При делении материнской стволовой клетки обе дочерние клет-

ки остаются стволовыми — так называемая "разогнанная" популяция.

Такое наблюдается при резких воздействиях на костный мозг (напри-

мер, при облучении), когда организму нужно срочно восполнить пул

стволовой клетки.

Одна из характерных особенностей клеток иммунной системы —

способность мигрировать по организму: из крови в лимфу и обратно

в кровь. Миграция лимфоцитов является чрезвычайно важным и обя-

зательным событием не только для

разных

этапов ранней стадии раз-

вития, но и для более поздних стадий созревания иммунной системы

при реализации функции иммунного надзора.

5.1.1. СОЗРЕВАНИЕ Т- И

В-ЛИМФОЦИТОВ

Часть лимфоидных стволовых клеток мигрирует в вилочковую же-

лезу (тимус) и созревает там до Т-лимфоцитов; другая их часть остает-

ся в костном мозге и созревает до В-лимфоцитов. На пути созревания

(дифференцировки) в центральных органах иммунитета стволовая

клетка проходит несколько этапов. Эти этапы созревания Т- и В-лим-

фоцитов происходят без участия антигена и поэтому получили назва-

ние антигеннезависимой дифференцировки.

Первый этап

—это

появление на стволовой клетке структур, ука-

зывающих, по какому пути дифференцировки (Т- или В-лимфоцитов)

пойдет ее развитие; он происходит еще в костном мозге.

Ранний предшественник В-лимфоцитов имеет на своей мембране

так называемую суррогатную L-цепь молекулы иммуноглобулина, а

ранний предшественник Т-лимфоцитов —

гликопротеин

с молекуляр-

ной массой 3,3 • 10

D (ГП-33), который впоследствии ассоциируется с

бета-цепью Т-клеточного антигенраспознающего рецептора.

Указанные структуры, определяющие дальнейшую судьбу гемопо-

этической стволовой клетки,

игр'ают

важную роль: 1) задают путь диф-

ференцировки Т- и В-лимфоцитов; 2) передают сигнал ранним пред-

шественникам Т- и В-лимфоцитов, по которому начинается их проли-

ферация.

Например, на этапе появления суррогатной

L-цепи

и ГП-33 таких

клеток в костном мозге и тимусе у мышей насчитывается по

3—5

•

Однако уже через 4 недели их количество увеличивается в

10—100

раз

и составляет

5-10

—

клеток.

Таким

образом, наличие суррогат-

ной L-цепи и ГП-33 является тем инструментом, с помощью которого

количество пре-В- и пре-Т-клеток достигает необходимого уровня.

Второй этап дифференцировки

лимфоцитов—это

появление не-

зрелых предшественников В- и Т-лимфоцитов.

Он определяется появлением на мембране В- и Т-лимфоцитов ан-

тигенраспознающих рецепторов, с помощью которых В- и Т-лимфо-

циты после этого этапа дифференцировки приобретают способность

распознавать антигены.

Для В-лимфоцита антигенраспознающим рецептором (ВАГРР) яв-

ляется мембранный

IgM,

а для Т-лимфоцита (ТАГРР) — специальная

димерная молекула, имеющая альфа- и бета-цепи, и относящаяся к су-

персемейству иммуноглобулинов (подробно об антигенраспознающих

рецепторах будет сказано в разделах о Т- и В-лимфоцитах).

Между I и II этапом есть еще несколько стадий дифференцировки,

о которых здесь не упоминается.

Таким образом, появление на поверхности ранних предшественни-

ков лимфоидных клеток определенных структур (рецепторов) служит

тем сигналом, который позволяет клеткам дифференцироваться в спе-

цифическую линию лимфоцитов. Имеющие такие рецепторы клетки-

предшественники мигрируют в определенную область центральных

иммунных органов, а затем взаимодействуют со специфическим мик-

роокружением, необходимым для того, чтобы в этой области произош-

ла дифференцировка данной клетки. В ответ на контакт с клеткой-

предшественником, в стромальных клетках локального микроокруже-

ния в свою очередь развиваются молекулярные процессы, которые

направлены на "обучение" (коммитирование) клеток-предшественни-

ков для дальнейшей их дифференцировки в отдельно взятую линию.

Показано, что клетки-предшественники в тесном контакте с их стро-

мальным клеточным микроокружением сохраняют очередную стадию

дифференцировки до тех пор, пока имеется достаточно пространства

в соответствующей зоне (компартменте) центрального органа имму-

нитета (тимуса или костного мозга), и пока соответствующий цито-

кин, ответственный за пролиферацию и дифференцировку продуци-

руется в данной зоне.

Таким образом, отсутствие контакта со стромальными клетками и

потеря сигнала через цитокиновый рецептор являются теми условия-

ми, при которых клетка-предшественник переходит к дальнейшей ста-

дии

дифференцировки. Это позволяет ей осуществить новый контакт

в следующем, новом месте микроокружения.

5.1.2. ОТБОР (СЕЛЕКЦИЯ)

ЛИМФОЦИТАРНОГО

НАБОРА (РЕПЕРТУАРА);

ОТБОР ЛИМФОЦИТОВ, НЕ РЕАГИРУЮЩИХ НА СОБСТВЕННЫЕ (SELF)

АНТИГЕНЫ. СОЗДАНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Описанный выше этап дифференцировки клеток характеризуется

тем, что в организме появляется большое количество Т- и В-лимфо-

цитов, которые с помощью своих

антигенраспознающих

рецепторов

(ТАГРР и ВАГРР) обладают способностью распознавать как собствен-

ные (self, ауто), так и чужие (non-self, алло) антигены. Это потенци-

ально опасно, поскольку ауто-реактивные Т- и В-лимфоциты при оп-

ределенных обстоятельствах могут стать причиной срыва толерантно-

сти и развития аутоиммунных заболеваний. Поэтому очередной этап

развития иммунной системы состоит в том, чтобы среди большого пула

Т- и В-лимфоцитов отобрать (селекционировать) такие, которые бы

не реагировали с собственными антигенами, но при этом сохраняли

способность различать чужеродные антигены. Итак, третий этап

антигеннезависимой дифференцировки лимфоидных клеток

—разви-

тие (индукция) толерантности (ареактивности, терпимости) по отно-

шению к аутоантигенам.

Первичная функция ТАГРР на тимоцитах и

ВАГРР

на предше-

ственниках В-лимфоцитов заключается в том, что с их помощью пере-

дается сигнал, который приводит к отбору (селекции) лимфоидных

клеток, реагирующих на ауто-АГ.

Вторичная функция ТАГРР и

ВАГРР—

участие в иммунном

ответе на этапе распознавания чужеродных антигенов.

Различают три пути отбора (селекции) лимфоидных клеток.

1. Разрушение (делеция) аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, об-

ладающих высокой авидностью (сродством) к ауто-АГ, — негативная

селекция; происходит в центральных органах иммунитета.

2. Индукция (установление) анергии аутореактивных лимфоидных

клеток. Этот путь селекции реализуется

н^

периферии, лимфоциты при

этом не погибают вследствие их невысокой авидности по отношению

к ауто-АГ. Такая форма негативной селекции резервирует Т- и В-клетки

в состоянии иммунологической толерантности (неотвечаемости), но

при этом очень часто они сохраняют на своей поверхности аутореаги-

рующие рецепторы.

Поскольку этот период является периодом формирования толерант-

ности иммунной системы, то можно достичь толерантности к чужерод-

ным антигенам, если в этот период искуственно ввести их в организм.

3. Позитивная селекция; состоит в том, что в тимусе и костном моз-

ге контакт незрелых тимоцитов и пре-В-лимфоцитов с ауто-АГ индуци-

рует созревание Т- и В-лимфоцитов, но поскольку сигнал клеток полу-

чается недостаточным из-за низкой авидности, то пролиферация кле-

ток

не

наступает, а значит не происходит и развитие иммунного ответа.

Рассматривается также еще один — четвертый механизм толерант-

ности за счет формирования на периферии активной супрессии в ре-

зультате усиления функции Т-супрессоров либо дисбаланса Т-хелпе-

ров 1-го и 2-го типов, о чем речь будет идти ниже.

Как уже упоминалось, сохранившиеся в организме аутореактивные

Т- и В-лимфоциты при определенных обстоятельствах могут стать при-

чиной срыва толерантности и развития аутоиммунного заболевания.

На этапе индукции толерантности в вилочковой железе из тимоци-

тов, которые несут два дифференцировочных антигена CD4 и CD8 и

являются

так называемыми CD4+CD8+ клетками, образуются суб-

популяции Т-лимфоцитов: Т-хелперы (CD4+CD8- клетки) и Т-килле-

ры/супрессоры (CD4-CD8+ клетки).

На этом заканчивается период антигеннезависимой дифференци-

ровки Т- и В-лимфоцитов, они покидают вилочковую железу и кост-

ный мозг и расселяются в Т- и В-зонах (соответственно) перифериче-

ских

органов

иммунной системы. Расселяющиеся лимфоциты называ-

ются зрелыми покоящимися клетками, готовыми к иммунному ответу.

Все они находятся в

G(0)

фазе клеточного цикла.

Следует помнить, что Т- и В-клетки на своей поверхности экспрес-

сируют антигенраспознающие рецепторы, которые способны распоз-

нать только один антиген (точнее, одну детерминанту (эпитоп)).

Таким образом, специальными органами, где происходит диффе-

ренцировка гемопоэтических стволовых клеток, служат: для Т-лим-

фоцитов — тимус, для В-лимфоцитов — в эмбриональном периоде —

печень, во взрослом организме — костный мозг.

Различают следующие основные этапы развития и дифференциров-

ки Т- и В-лимфоцитов.

Первый этап — продуцирование большого числа Т- и В-лимфо-

цитов, обладающих специфичностью к различным антигенам (в том

числе и к антигенам собственного организма). Этот этап имеет две

важные стадии:

Стадию раннего предшественника, когда на поверхности буду-

щего В-лимфоцита появляется суррогатная L-цепь иммуноглобулина,

а на поверхности будущего Т-лимфоцита — ГП-33 (один из элементов

ТАГРР);

2. Стадию незрелого предшественника, когда на В-лимфоцитах

появляется молекула иммуноглобулина или ВГРАР, а на поверхности

Т-лимфоцита — ТАГРР с альфа-, бета- или гамма-, дельта-цепями.

Второй этап — элиминация из громадного количества зрелых

предшественников тех клеток, которые являются реактивными по от-

ношению к собственным антигенам. В результате такого "обучения"

иммунной системы развивается состояние толерантности.

Третий этап

—дозревание

оставшихся лимфоидных клеток и пре-

вращение их в зрелые покоящиеся Т- и В-лимфоциты, способные реа-

гировать на чужеродные антигены.

Далее более подробно рассматриваются морфологические и функ-

циональные свойства двух основных популяций лимфоцитов, реали-

зующих приобретенный (специфический) иммунитет.

5.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ

Как упоминалось выше, часть иммунологически незрелых стволо-

вых клеток мигрирует из костного мозга в вилочковую железу (ти-

мус), где под влиянием тимического микроокружения, прежде всего

эпителиальных клеток и гормонов тимуса, созревают до иммуноком-

петентных Т-лимфоцитов. Созревание тимоцитов (незрелых лимфо-

цитов, попавших в тимус из костного мозга) происходит последова-

тельно, по мере их перемещения из коркового слоя железы в мозговое

вещество, т. е. из наружного слоя тимуса во внутренний.

У эмбриона человека тимус закладывается на 6-й неделе гестации

и представляет собой эпителиальные клетки, окруженные мезенхималь-

ной тканью. Лимфоидные клетки начинают определяться в тимусе че-

ловека на

13—14-й

гестационной неделе.

Тимус—

источник Т-лим-

фоцитов; подсчитано, что у крыс массой 100 г он продуцирует за 1 ч

~ 20 млн. лимфоцитов.

Созревает тимус к

12—15

годам, после чего начинается так назы-

ваемая физиологическая инволюция: уменьшается зона коркового ве-

щества, снижается тимоцитопоэз, продукция гормонов тимуса. Кроме

возрастной, физиологической, необратимой инволюции различают еще

акцидентальную,

обратимую, инволюцию тимуса,

которая

может раз-

виться в любом возрасте (особенно это важно в младшем детском воз-

расте) под влиянием различных стрессовых воздействий (психоэмоци-

ональных, экологических, лекарственных и др.). Возрастная, также как

и акцидентальная инволюция тимуса могут быть причиной развития

вторичной иммунологической недостаточности.

Тимус продуцирует несколько гормонов, из них наиболее изучены

следующие:

Тимозин

(фракция 5) содержит около 30 термостабильных поли-

пептидов с различной молекулярной массой. По миграционным свой-

ствам разделен на 3 класса: 1) альфа-тимозины —

альфа-1,

альфа-5 и

альфа-7 (изоэлектр. точка

—

< 5,5); 2) бета-тимозины

—

бета-3 и бета-

(5,5—7,0);

3) гамма-тимозины (> 7,0).

Таким образом, тимозин 5 включает: а) продукты разрушения ти-

моцитов; б) лимфокины, продуцируемые тимоцитами; в) истинные

гормоны, продуцируемые эпителиальными клетками тимуса — аль-

фа-1,

5, 7- и бета-3, 4-полипептиды.

Тимозин 5 восстанавливает иммунный ответ, усиливает лимфоци-

топоэз, вызывает лимфоцитоз, стимулирует антителообразование,

противоопухолевый иммунитет, функцию Т-хелперов, супрессоров и

киллеров. Тимозин, в отличие от других активных веществ тимуса,

повышает уровень цГМФ и не влияет на цАМФ.

Тимопоэтин

— I и II — различаются по двум аминокислотным ос-

таткам. Активный центр тимопоэтина — пептид, соответствующий

20—41-й

позициям аминокислот. Синтезирован минимальный фраг-

мент

(32—36-я

позиции аминокислот), сохраняющий активность тимо-

поэтина, — ТР5. Под влиянием тимопоэтина в претимических лимфо-

цитах повышается уровень цАМФ, а в периферических — цГМФ. На

В-клетки гормон не действует. Тимопоэтин — иммуномодулятор, по-

скольку способен стимулировать и угнетать иммунные реакции. Ви-

димо, для проявления биоактивности тимопоэтина необходимы еще ка-

кие-то вещества тимической природы, поскольку он не восстанавливает

иммунокомпетентность неонатально тимэктомированных животных.

3. Тимический гуморальный фактор (ТГФ) — термолабильный по-

липептид, массой 3,2 •

D, имеет

аминокислотный остаток.

Стимулирует Т-систему: реакцию трансплантат против хозяина

(РТПХ), реакцию бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на

фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин (КонА), миграцию Т-кле-

ток, отменяет

вастинг-синдром

у тимэктомированных животных, уси-

ливает Т-киллеры и Т-хелперы. Клетка-мишень для

него

— Т-лимфо-

цит.

Механизм

действия типичный для пептидных гормонов — через

аденилатциклазную систему.

4. Тимулин, или сывороточный тимический фактор (СТФ), — вы-

делен из сыворотки крови; молекулярная

масса—

8,57-10

D. Полу-

чен синтетический аналог. У человека постоянный уровень СТФ дер-

жится до 20 лет, затем начинает снижаться и к 50 годам исчезает.

Нужен цинк для

его

синтеза. В сыворотке крови есть специальный

белок-носитель для СТФ (похож на альбумин или преальбумин). Уча-

ствует в дифференцировке как претимических, так и посттимиче-

ских лимфоцитов; in vitro стимулирует образование Т-супрессоров и

Т-хелперов.

Итак, общим для всех перечисленных гормонов тимуса является их

участие в процессах дифференцировки Т-лимфоцитов, возможно, на

разных его этапах.

Группой украинских ученых во главе с И. А. Безвершенко из ти-

муса выделено так называемое лимфоцитозстимулирующее вещество

(ЛСВ)— низкомолекулярный неполипептидный фактор. Состоит из

2 групп веществ с молекулярной массой

6—7'•

D и

1,5—2-10

ЛСВ обнаружен в 5-й фракции, поскольку он не осаждается аммония

сульфатом. Основная функция ЛВС — индукция пролиферации Т-лим-

фоцитов как в тимусе, так и на периферии; активация репаративной

регенерации Т-лимфоцитов (увеличение количества Т-клеток в тиму-

се) и повышение их миграции в селезенку и лимфатические узлы. Под

влиянием ЛСВ образуются все классы Т-лимфоцитов — киллеры, суп-

рессоры и хелперы. Эффект — дозозависимый. Малые дозы стимули-

руют, большие — угнетают. Ингибиция идет за счет увеличения числа

Т-лимфоцитов-супрессоров. Это свойство ЛСВ — усиливать функцию

Т-лимфоцитов-супрессоров — легло в основу механизма действия пре-

парата "Вилозен", полученного в Украине из ЛСВ и используемого

при лечении аллергических заболеваний для подавления продукции

реагиновых

(IgE)

антител.

После окончания этапа антигеннезависимой дифференцировки в

тимусе покоящиеся зрелые Т-лимфоциты, готовые к встрече с антиге-

ном, через кровоток расселяются в определенных областях перифери-

ческой лимфатической системы. Эти места получили название тимус-

зависимых зон (Т-зон) вторичных лимфоидных органов. К ним относятся

паракортикальная зона лимфатических узлов, богатая посткапилляр-

ными венулами, обеспечивающими рециркуляцию лимфоцитов, а так-

же периартериальные муфты лимфатических фолликулов селезенки

(белая пульпа).

Как уже упоминалось, на поверхности всех Т-лимфоцитов имеется

специальный инструмент, с помощью которого происходит распозна-

вание чужеродного материала — Т-клеточный

антигенраспознающий

рецептор (ТАГРР) (рис. 1).

Этот рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из двух

полипептидных цепей. Большая часть каждой из двух цепей рецептора

находится вне клетки и свернута в виде двух доменов — вариабельно-

го

(V)

константного

(С). Большинство Т-лимфоцитов несет рецепто-

ры, состоящие из альфа- и бета-цепей (рис. 1, а). Иногда такие Т-лим-

фоциты называют "альфа-бета-Т-лимфоциты". Именно вариабельный

а-цепь

CD3

структура

р-цепь

Вариабель-

ный домен

Константный

домен

Примечание. С целью упрощения

"картинки" на последующих рисунках

будет использоваться только стилизо-

ванное изображение Т-лимфоцита с его

антигенраспознающим рецептором (в);

с этой целью на схеме CD3 структура

изображена в виде трех, а не пяти пеп-

тидов.

Рис. 1. Схематическое изображение строения Т-клеточного антиген-

распознающего рецептора (ТАГГР) (объяснение в тексте)

домен обеспечивает существование огромного числа рецепторов раз-

ной специфичности, позволяющего распознать любой чужеродный

материал, попавший в организм. Обязательным условием является

наличие на одном Т-лимфоците рецептора (точнее, рецепторов), спо-

собного распознать только один антиген. Уже после распознавания

для реализации полноценного иммунного ответа такой Т-лимфоцит

подвергается пролиферации (делению), в результате чего из одного Т-

лимфоцита образуется целый клон (группа) клеток, обладающих той

же специфичность, что и первоначальный Т-лимфоцит.

У всех Т-лимфоцитов, несущих ТАГРР, последний нековалентно

связан

в единый комплекс с пятью трансмембранными белками: гам-

ма (у), дельта (8), эпсилон (е), дзета

(Q,

эта

(г\)

(см. рис. 1,

б),

которые в

настоящее время обозначаются как единая дифференцировочная мо-

лекула CD3. Важнейшая функциональная роль молекулы CD3 состо-

ит в том, что она участвует в передаче сигнала от собственно распоз-

нающих антиген альфа-, бета-цепей внутрь клетки, запуская процесс

ее активации с последующей пролиферацией. Таким образом, ТАГРР

представляет собой комплекс, состоящий из альфа-, бета-цепей и моле-

кулы CD3, включающей пять мембранных белков, и весь этот комплекс

следует рассматривать как единую функциональную структуру. (В со-

ответствии с международной классификацией все основные антиген-

ные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы сведе-

ны в группу и обозначены как кластеры

дифференцировки,

или CD

(claster of differentiation). Набор различных CD на поверхности отдель-

ной клетки составляет ее фенотип (поверхностную характеристику).

Суммируя выше изложенное, можно отметить следующее:

На мембране зрелых покоящихся Т-лимфоцитов имеется ТАГРР

с определенной антигенной специфичностью, не зависящей от того,

встречался ли ранее организм с данным антигеном или нет;

2. Встреча Т-лимфоцита со специфическим антигеном включает

новый этап в жизни

Т-лимфоцита—

этап антигензависимой диф-

ференцировки (в отличие от антигеннезависимой, которая прошла в

тимусе);

3. Распознавание специфического антигена приводит к активации

Т-лимфоцита и последующей его пролиферации, заканчивающейся по-

явлением в организме большого количества (клона) Т-лимфоцитов оп-

ределенной специфичности, способной реализовывать иммунный ответ.

Процесс распознавания чужеродного

материала

Т-лимфоцитом

своеобразный, и отличается от процесса распознавания В-лимфоци-

том. Для распознавания крупной чужеродной (бактериальная, вирус-

ная и другие клетки) или аутологичной структуры Т-лимфоцитам не-

обходим промежуточный этап, на котором макрофаг или другая ан-

тиген-представляющая клетка специальным образом "подготавливает"

чужеродный материал для распознавания. Этот процесс подготовки

носит название процессиига (переваривания) и заключается в фермента-

тивном расщеплении поглощенного макрофагом чужеродного мате-

риала/Образующиеся

в результате процессинга отдельные блоки, или

пептиды, представляют собой определенной длины аминокислотные

остатки — эпитопы чужеродного антигена. Именно эти пептиды и спо-

собны распознавать Т-лимфоциты в тот момент, когда они попадают

на мембрану макрофага в сочетании с молекулами главного комплекса

гиспювместимости (ГКГ), или трансплантационными антигенами.

Более подробно механизмы распознавания будут описаны в специ-

альной главе.

Т-лимфоциты относятся, в основном, к долгоживущей и медленно

рециркулирующей

популяции лимфоидных клеток. Есть данные о том,

что

длительность жизни для некоторых Т-лимфоцитов составляет

15—

20 лет. Поскольку во взрослом состоянии замещаемость среди попу-

ляции Т-лимфоцитов невелика, то повреждения в этой части иммун-

ной системы трудно восстанавливаются и имеют серьезные послед-

ствия. Например удаление тимуса в период онтогенеза приводит к