Методичка - Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией

Подождите немного. Документ загружается.

связи с этим ЛФК необходимо рекомендовать в качестве ключевого компонента

обширной программы лечения пациентов с перемежающейся хромотой.

2.6.2.2. Фармакотерапия перемежающейся хромоты

2.6.2.2.1. Цилостазол

РЕКОМЕНДАЦИИ

Класс I

1. Цилостазол (100 мг перорально 2 раза в день) показан в качестве

эффективной терапии для уменьшения симптомов и увеличения проходимой

дистанции у пациентов с ААНК и ПХ (при отсутствии сердечной недостаточности)

(Уровень доказательности A).

2. Возможность терапевтического применения цилостазола должна быть

рассмотрена для всех пациентов с ограничивающей образ жизни ПХ (при отсутствии

сердечной недостаточности) (Уровень доказательности A).

Цилостазол – ингибитор фосфодиэстеразы 3 типа, который повышает

концентрацию циклического аденозин монофосфата. Цилостазол имеет свойства

вазодилататора и ингибитора тромбоцитов, но точный механизм действия у пациентов с

ПХ неизвестен. Циклостазол используется для увеличения уровня холестерина ЛПВП и

снижения уровня триглицеридов [356]. Он также ингибирует выделение адгезивной

молекулы-I сосудистых клеток, пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов и

предотвращает рестеноз у пациентов с заболеваниями коронарных артерий после ЧТКА

[922, 1194, 1244]. В 5 проспективных рандомизированных исследованиях с участием

пациентов с ПХ показано, что цилостазол увеличивает МПД на 40-60% по сравнению с

плацебо после 12-24 недель лечения [97, 293, 294, 850, 1179,]. В дозировке 100 мг два раза

в день препарат был более эффективен, чем в дозировке 50 мг два раза в день [97, 1179]. В

этих испытаниях цилостазол увеличивал ЛПИ, однако гемодинамический эффект не

рассматривался в качестве улучшения при ПХ [293, 294, 839, 850]. Мета-анализ этих

исследований показал улучшение способности к ходьбе и повышение качества жизни при

приеме цилостазола [1019].

Среди наиболее распространенных побочных эффектов препарата указывают

головную боль, диарею, нарушение стула, учащенное сердцебиение, головокружение.

Другие ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как милринон и везнаринон, связаны с

увеличением смертности у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и

ухудшением систолической функции левого желудочка [234, 936]. Ни одно из

проведенных на сегодняшний день исследований не установило значимого увеличения

процента смерти или крупных сердечно-сосудистых событий у пациентов, получавших

цилостазол, в настоящее время исследуется безопасность препарата в долгосрочном

периоде.

По данным, представленным Консультативному комитету FDA по применению

препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек (FDA’s

Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee), при наблюдении 2000 пациентов в

течении 6 месяцев смертность по сердечно-сосудистым причинам составила 0,6%

пациентов, получавших цилостазол, и 0,5% пациентов с плацебо. В ожидании более

определенной информации, FDA опубликовала предупреждение о том, что цилостазол не

должен применяться у пациентов с СН.

2.6.2.2.2. Пентоксифиллин

РЕКОМЕНДАЦИИ

Класс IIb

1. Пентоксифиллин (400 мг три раза в день) может рассматриваться как

препарат второй линии альтернативной цилостазолу терапии для увеличения МПД

у пациентов с ПХ (Уровень доказательности A).

2. Клиническая эффективность пентоксифиллина в терапии ПХ минимальна

и не достаточно исследована (Уровень доказательности С).

Пентоксифиллин – это производное метилксантина, препарат, одобренный для

использования у пациентов с ПХ. Это гемореологический агент, уменьшающий вязкость

крови и плазмы, повышающий деформативность эритроцитов и лейкоцитов,

ингибирующий адгезию и активацию нейтрофилов, и, по данным некоторых

исследований, понижающий концентрацию фибриногена в плазме крови [295, 404, 1010,

1102, 1180]. Мета-анализ рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых

исследований показал, что пентоксифиллин вызывает минимальное, но статистически

значимое увеличение дистанции безболевой ходьбы и МПД на 21-29 метров и 43-48

метров, соответственно [431, 547]. Согласно двум самым крупным исследованиям с

участием 125 и 150 пациентов, соответственно, средний процент увеличения МПД

составил 30% и 20%, соответственно. В одном рандомизированном контролируемом

исследовании с участием 471 пациента сравнивались пентоксифиллин и цилостазол и

плацебо. Значимых различий дистанции безболевой ходьбы и МПД между группой

плацебо и группой пациентов, получавших пентоксифиллин, не было выявлено, в то

время как цилостазол улучшал оба показателя. Рекомендуемая доза – 400 мг перорально 3

раза в день. Пентоксифилин не увеличивает ЛПИ в покое или после нагрузки [431].

Связанные с пентоксифиллином нежелательные явления включают в себя боли в горле,

диспепсию, рвоту и диарею [293]. Не было зарегистрировано никаких жизнеугрожающих

побочных эффектов пентоксифиллина, однако имеющиеся данные ничтожно малы для

достоверной оценки результатов. Соответственно, пентоксифиллин может

рассматриваться в качестве терапевтической опции для пациентов с ПХ, но ожидаемый

результат, скорее всего, будет обладать минимальной клинической значимостью.

2.6.2.2.3. Другие виды медикаментозной терапии

РЕКОМЕНДАЦИИ

Класс IIb

1. Эффективность L-аргинина для пациентов с ПХ не установлена (Уровень

доказательности В).

2. Эффективность пропионил-L-карнитина для улучшения МПД у пациентов

с ПХ не установлена (Уровень доказательности В).

3. Эффективность гингко билоба для улучшения МПД у пациентов с ПХ

минимальна и не достаточно установлена (Уровень доказательности В).

Класс III

1. Пероральные вазодилататоры (простагландины), такие как берапрост и

илопрост, не являются эффективными препаратами для улучшения МПД у

пациентов с ПХ (Уровень доказательности А).

2. Витамин E не рекомендован для лечения пациентов с ПХ (Уровень

доказательности С).

3. Хелатирующая терапия (например, этилендиаминтетрауксусная кислота)

не рекомендована для лечения ПХ и может приводить к серьезным нежелательным

эффектам (Уровень доказательности А).

Вазодилататоры (простагландины). Вазодилататоры (простагландины)

исследуются как потенциальная терапия пациентов с ПХ. В эту группу препаратов входят

простагландин E1 (PGE-1) и стабильные производные простациклина, такие как илопрост

и бетапрост. Вазодилататоры (простагландины) вызывают вазодилатацию и ингибируют

агрегацию тромбоцитов, активируя аденилил циклазу и повышая цАМФ. Вазодилататоры

(простагландины) в таком назначении считаются испытательными препаратами,

одобрение FDA не было получено. Внутривенное назначение PGE-1 и предшественника

PGE-1 раз или два в день в течение 4-8 недель увеличивает дистанцию безболевой ходьбы

и МПД в плацебоконтроллируемых исследованиях [103, 137, 313, 775]. Ежедневное

внутривенное введение вазодилататоров (простагландинов) не имеет практического

эффекта для многих пациентов с ПХ. Одно плацебоконтроллируемое исследование,

продолжавшееся в течение 6 месяцев, показало, что назначение берапроста перорально

увеличивало безболезненную и максимальную ПД [733]. Два рандомизированных

плацебоконтролируемых 6-месячных исследования с участием пациентов с ПХ не смогли

продемонстрировать какой-либо эффект перорального применения берапроста или

илопроста на ПД, хотя наблюдалось снижение количества сердечно-сосудистых событий

в группе, получавшей берапрост [841]. Среди распространенных нежелательных событий

отмечались головная боль, гиперемия и желудочно-кишечные расстройства. С учетом

данных наблюдений, эти препараты, скорее всего, не будут одобрены для использования у

пациентов с ПХ.

Ангиогенные факторы роста. На ангиогенные факторы роста, такие как ФРЭС,

основной фактор роста фибробластов (bFGF) и индуцируемый при гипоксии фактор-1

(HIF-1) возлагаются особые надежды как на потенциальные терапевтические средства для

облегчения симптомов у пациентов с заболеванием периферических артерий. Эти

препараты способствуют формированию коллатералей и увеличивают кровоток в

экспериментальных моделях ишемии задних конечностей у животных [1196, 1334].

Ангиогенные факторы роста назначаются как рекомбинантные протеины или через

передачу генов с использованием депротеинизированной плазмидной ДНК или

аденовирусного вектора, кодирующего ангиогенный фактор роста. [904, 1245 ]. В

небольшом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании фазы 1, введение

bFGF через бедренную артерию в течение 1-2 дней подряд увеличило кровоток в голени

через месяц и 6 месяцев [704]. В одном из рандомизированных плацебоконтролируемых

исследований интраартериальное введение рекомбинантного фактора роста

фибробластов-2 в дозе 30 мкг/кг однократно через 90 дней увеличило максимальное время

передвижения на 19%, однако, его двойное введение через 30 дней не дало значимых

улучшений в сравнении с плацебо [710]. Не отмечалось клинически значимых

нежелательных явлений у пациентов, получавших рекомбинантной фактор роста

фибробластов-2, в сравнении с группой плацебо. Одно исследование, предполагавшее

внутривенное введение bFGF пациентам с ПХ было завершено раньше срока, поскольку у

4 из 16 пациентов, получавших bFGF, развилась протеинурия (>1г/24ч) [250]. Небольшое

исследование фазы 1 рассматривало безопасность и эффективность внутримышечного

введения аденовирусной изоформы ФРЭС121, пациенты наблюдались в течение 1 года

[1005]. Самыми ранними неблагоприятными событиями стали отек и сыпь. Среди 15

пациентов, получавших ФРЭС, была зарегистрирована 1 смерть (день 160) и 1 развитие

злокачественного новообразования (день 274). Более крупное двойное слепое

плацебоконтролируемое исследование внутримышечного введения аденовирусной

изоформы ФРЭС121 с участием 105 пациентов с ПХ не показало никакой клинической

эффективности препарата, побочным эффектом которого явился отек нижней конечности

[1004]. Принимая во внимание существующие данные, преждевременно выводить какие-

либо рекомендации в отношении эффективности и безопасности ангиогенных факторов

роста для лечения ПХ.

Питательные добавки. Изучаются некоторые альтернативные (дополнительные)

формы лечения пациентов с ПХ. Такие альтернативные формы лечения включают L-

аргинин, гингко билоба, витамин E, а также хелатирующюю терапию. L-аргинин – это

предшественник оксида азота, синтезируемый в эндотелии конститутивной изоформой

синтазы оксида азота. Оксида азота вызывает вазодилатацию и подавляет аггрегацию

тромбоцитов путем активации кванилил циклазы и увеличения циклическиого кванозин

монофосфата. Зависящая от функции эндотелия вазодилатация, опосредованная оксидом

азота, нарушена у пациентов с атеросклерозом, в том числе ААНК [249]. L-аргинин

улучшает зависящую от функции эндотелия вазодилатацию у пациентов с

гиперхолестеринемией и атеросклерозом [137, 260]. Результаты одного плацебо-

контроллируемого исследования показали, что внутривенное введение L-аргинина (8 г 2

раза в день) улучшало дистанцию безболевой ходьбы и МПД через 3 недели лечения

[137]. В другом плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность

пищевого батончика, содержащего 3,3 г L-аргинина (а также антиоксидантные витамины,

минералы, фолиевую кислоту и витамины группы В) [794]. Через 2 недели у пациентов,

съедавших 2 батончика в день, наблюдалось небольшое увеличение дистанции безболевой

ходьбы и МПД. Крупное плацебо-контролируемое исследование, оценивавшее

эффективность такого же батончика, имело негативные результаты, которые не были

опубликованы. Принимая во внимание существующие на сегодняшний день данные,

преждевременно выводить какие-либо рекомендации в отношении эффективности L-

аргинина для лечения пациентов с ПХ.

Карнитин – это кофактор метаболизма скелетной мускулатуры. У пациентов с

заболеванием периферических артерий наблюдается нарушение метаболизма скелетной

мускулатуры, что подразумевает аккумуляцию интермедиатов ацил-коэнзима А и

ацилкарнитина. L-карнитин и его конгенер – пропионил- L-карнитин увеличивают

поступление L-карнитина к скелетным мышцам и, соответственно, могут улучшить

толерантность к физической нагрузке у пациентов с ПХ. Одно рандомизированное

плацебо-контролируемое исследование показало, что прием L-карнитина (2г перорально

два раза в день) увеличивает абсолютную ПД [158]. Результаты трех плацебо-

контролируемых исследований показали, что пропионил- L-карнитин (1г перорально два

раза в день) увеличивает МПД на 54-73%; в одном исследовании эффект был значимым

только для тех пациентов, чья МПД при рандомизации составляла менее 250 метров [159,

160, 521]. Никаких серьезных нежелательных явлений у пациентов, получавших

пропионил- L-карнитин, по сравнению с группой плацебо не наблюдалось. На основании

этих данных можно сделать вывод о том, что пропионил- L-карнитин является

многообещающей терапией для облегчения симптомов пациентов с ПХ.

Гинкго билоба – растение, содержащее флавоноиды и терпин трилактоны, такие

как гинкголиды. Гинкго билоба снижает агрегацию эритроцитов крови, вязкость крови и

ингибирует фактор активации тромбоцитов. В ходе систематического анализа

рассматривались данные 8 плацебо-контроллируемых исследований экстракта гинкго

билоба у пациентов с ПХ [996]. Пациенты получали 120-160 мг/день гинкго билоба или

плацебо в течение 12-24 недель. Средняя взвешенная разность в дистанции безболевой ПД

составила 34 метра у пациентов, рандомизированных к гинкго билоба, в сравнении с

пациентами, рандомизированными к плацебо. Не проводилось ни одного обоснованного

проспективного рандомизированного слепого исследования, которое бы подтверждало

результаты данного мета-анализа.

Таким образом, гинкго билоба может считаться альтернативной терапией для

лечения пациентов с ПХ, однако, скорее всего, результат будет обладать минимальной

клинической значимостью.

Витамин Е – это жирорастворимый антиоксидант, который предотвращает

оксидацию полиненасыщенных жирных кислот. Витамин Е улучшает деформируемость

эритроцитов крови. Поскольку полиненасыщенные жирные кислоты являются составной

частью мембраны эритроцитов и эпителиоцитов, он улучшает транспорт кислорода и

питательных веществ через мембраны эпителиоцитов. В ходе систематического анализа

были рассмотрены пять плацебо-контролируемых исследований, сравнивавших витамин Е

и плацебо, с участием 265 испытуемых с ПХ [665]. Все эти исследования проводились с

1953 по 1975 г.г. Исследования были небольшими, оценивали различные исходы и, в

целом, были плохого качества. Никаких выводов относительно эффективности витамина

Е в лечении ПХ не возможно было сделать. В исследование Alpha-Tocoferol, Beta carotene

Cancer Prevention пациенты были рандомизированы к 50 мг витамина Е в день (альфа-

токоферол) и к 20 мг/день бетакаротина или к плацебо (факторный дизайн два к двум). ПХ

оценивалась при помощи опросника Роуза. За средний период наблюдения в 3,7 лет не

наблюдалось никакого эффекта на симтпомы ПХ от применения альфа-токоферола [1332].

В двух крупных исследованиях оценивалась эффективность витамина Е в сравнении с

плацебо в отношении развития сердечно-сосудистых событий, таких как ИМ, ОНМК или

смерть. В целом, на основании полученных данных не рекомендовано применять витамин

Е для лечения пациентов с ПХ.

Хелатирующая терапия. Двунатриевая этилендиаминтетрауксусная кислота

(ЭДТУ) связывается с поливалентными катионами, такими как ионы кальция с

формированием выделяемых растворимых неионных комплексов. Она используется для

лечения отравлений тяжелыми металлами и для лечения пациентов с ПХ. На основании в

чем-то уже устаревшего понимания атеросклероза целью назначения ЭДТУ является

извлечение кальция из атеросклеротических бляшек, приводящее к уменьшению их

размеров и тяжести стеноза. ЭДТУ назначается внутривенно 2 и более раза в неделю. В

ходе двух систематических обзоров, рассматривавших плацебо-контролируемые

исследования применения ЭДТУ у пациентов с ПХ, был сделан вывод о том, что не

существует доказательств в пользу использования ЭДТУ в этой группе пациентов [367,

1279]. Рассматривались 4 исследования, которые оценивали эффект ЭДТУ на проходимую

дистанцию, 3 из которых были качественно спланированы [914, 466, 1141, 1271]. В целом,

не было значимых различий в дистанции безболевой ходьбы или МПД. Одно

исследование также оценивало данные ангиографии – не было выявлено эффекта терапии

ЭДТУ на тяжесть атеросклероза [1141]. Применение ЭДТУ может приводить к

гипокальциемии, в некоторых случаях жизнеугрожающей, почечной дисфункции,

протеинурии и расстройствам ЖКТ. Вследствие недостатка эффективности и

небезопасности ЭДТУ не следует использовать для лечения пациентов с ПХ.

2.6.2.3. Роль реваскуляризации в терапии перемежающейся хромоты

В связи с разнообразием индивидуальных симптомов ИНК и разным влиянием этих

симптомов на качество жизни, пациенты отбираются для реваскуляризации на основании

тяжести клинических проявлений заболевания, значимых функциональных нарушений, по

оценке пациента, неэффективности консервативной терапии, отсутствия серьёзных

сопутствующих заболеваний, подходящей для реваскуляризации анатомии сосудов и

благоприятного соотношения рисков и преимуществ. Рекомендации недавно были

опубликованы в международном соглашении по ведению пациентов с заболеваниями

периферических артерий и представлены в таблице 15 [328]. Пациентам, отобранным для

возможного проведения реваскуляризации, для определения типа вмешательства

(эндоваскулярное/хирургическое) необходимо проводить дополнительное обследование,

включающее дуплексное сканирование, магнитно-резонансную ангиографию,

компьютерную томографическую ангиографию и/или катетеризационную ангиографию.

Таблица 15

Показания к реваскуляризации пациентов с ПХ

До того как пациенту с ПХ предлагаются варианты инвазивной

реваскуляризирующей терапии (эндоваскулярной, либо хирургической),

необходимо учесть следующее:

• предполагаемый, либо наблюдаемый неадекватный ответ на ЛФК и

фармакотерапию;

• наличие тяжелых расстройств, при которых пациент не может выполнять

либо повседневную физическую нагрузку, либо любую другую важную

для пациента деятельность;

• отсутствие других заболеваний, которые могут лимитировать

интенсивность выполняемой нагрузки, даже в случае, если симптомы ПХ

разрешились (например, стенокардия или хронические заболевания

легких)

• ожидаемый прогноз;

• морфология бляшки, определяющая низкий риск после интервенции и

высокую вероятность эффективности в долгосрочном периоде.

Адаптировано из J Vasc Surg, 31, Dormandy J.A., Rutherford R.V., для The

TransAtlantic InterSociety Consensus (TASC) Working Group, Management of peripheral

2.6.2.4. Эндоваскулярные вмешательства для лечения пациентов с

перемежающейся хромотой

РЕКОМЕНДАЦИИ

Класс I

1. Эндоваскулярные вмешательства показаны пациентам с

ограничивающими образ жизни функциональными нарушениями вследствие

клинически выраженной ПХ, когда имеется вероятность клинического улучшения

от эндоваскулярного вмешательства и а) наблюдался неадекватный ответ на ЛФК

или медикаментозную терапию и/или б) имеется очень благоприятное соотношение

рисков и преимуществ (например, окклюзирующее поражение аорто-подвздошного

сегмента) (Уровень доказательности А).

2. Эндоваскулярная интревенция рекомендуется как предпочтительный тип

реваскуляризации при поражениях бедренно-подколенных артерий типа А по

классификации TASC (табл. 16, 17 и рис. 6, 7) (Уровень доказательности В).

3. Необходимо измерять градиент давления до и после стеноза (с

вазодилатацией и без неё) для оценки значимости ангиографических данных о

наличии стеноза 50-75% в диаметре до вмешательства (Уровень доказательности C).

4. Предварительная имплантация стента показана при вмешательствах на

подвздошных артериях как спасительная терапия после неуспешной баллонной

ангиопластики (например, при сохраняющемся градиенте давления на бляшке,

сохраняющемся диаметре стеноза более 50%, либо наличии лимитирующей

кровоток диссекции артерии) (Уровень доказательности В).

5. Стентирование является эффективной процедурой в качестве первичного

вмешательства при стенозах либо окклюзии ОПА (Уровень доказательности В).

6. Стентирование является эффективной процедурой в качестве первичного

вмешательства при стенозах либо окклюзии НПА (Уровень доказательности С).

Класс IIa

Стентирование и дополнительные технологии, такие как использование

лазеров, режущих баллонов, устройств для атерэктомии, высокотемпературных

датчиков, могут быть полезными при вмешательствах на бедренных, подколенных и

берцовых артериях в качестве спасительной терапии после неуспешной баллонной

ангиопластики (например, при сохраняющемся градиенте давления на бляшке,

100

сохраняющемся диаметре стеноза более 50%, либо наличии лимитирующей

кровоток диссекции артерии) (Уровень доказательности С).

Класс IIb

1. Эффективность стентирования, атерэктомии, использования лазеров,

режущих баллонов, высокотемпературных датчиков для лечения бедренно-

подколенных поражений (кроме как спасительных процедур при неуспешной

баллонной ангиопластике) ещё не доказана (Уровень доказательности А).

2. Эффективность имплантации непокрытых стентов, атерэктомии,

использования лазеров, режущих баллонов, высокотемпературных датчиков для

лечения инфраподколенных поражений (кроме как спасительных процедур при

неуспешной баллонной ангиопластике) ещё не доказана (Уровень доказательности

С).

Класс III

1. Эндоваскулярные вмешательства не показаны, если отсутствует значимый

градиент вокруг стеноза, несмотря на улучшение кровотока с помощью

вазодилататоров (Уровень доказательности С).

2. Не рекомендовано первичное стентирование бедренных, подколенных или

берцовых артерий (Уровень доказательности С).

3. Эндоваскулярные вмешательства не показаны в качестве

профилактической терапии у асимптомных пациентов с ААНК (Уровень

доказательности С).

Эндоваскулярные технологии лечения окклюзивных заболеваний периферических

артерий включают баллонную ангиопластику, стентирование, атерэктомию,

использование лазеров, режущих баллонов, высокотемпературную ангиопластику и

фибринолизис/тромбэктомию. При тромболизисе используются вещества,

воздействующие на фибрин и вызывающие, таким образом, фибринолиз, а при

тромбэктомии используются прямые методы удаления тромба (термины «тромболизис» и

«тромболитик» – синонимы терминов «фибринолизис» и «фибринолитик», используемых

в других рекомендациях АСС/АНА). Эти вмешательства обсуждены в разделах 2.6.3.2. и

2.6.3.3. Методы эндоваскулярного (и хирургического) лечения могут быть выбраны на

основании морфологических характеристик, по которым анатомические особенности

артерий нижних конечностей подразделяются на группы, как показано в таблице 16 и