Сергеев О.С., Уксусова Л.И. и др. Типовые патологические процессы. Воспаление. Лихорадка. Повреждение клетки

Подождите немного. Документ загружается.

Иммунная система организма по роду своей деятельности создает распознающие

молекулы, комплементарные тем или иным структурам – иммуноглобулины и

цитоплазматические рецепторы лимфоцитов. Поэтому ситуации, связанные с мимикрией

сигналов, в первую очередь, вовлекают иммунную систему, и чаще всего речь идет о

выработке аутоантител, иммунологически копирующих те или иные гормоны или медиаторы

и способные связываться с соответствующими рецепторами. Этот феномен известен как

создание иммунологического имиджа того или иного сигнала. Он участвует в патогенезе

множества аутоиммунных заболеваний.

Так, при Базедовой болезни (диффузный токсический зоб) клетки щитовидной железы

усиленно растут и размножаются (гиперплазия), синтезируя в чрезмерных количествах

йодсодержащие гормоны – тироксин и трийодтиронин (гиперфункция), несмотря на то, что

содержание естественного стимулятора тироцитов – тиротропного гормона (ТТГ) гипофиза у

подавляющего большинства пациентов, если не понижено, то нормальное.

Как выясняется, сигналом, стимулирующим тироциты, является иммуноглобулин G, а

его тиростимулирующая активность направлена против рецептора тиротропного гормона.

Аутоантитела против ганглиозидной части рецептора ТТГ приобретают способность

усиливать синтез тироидных гормонов, а аутоантитела против его белкового компонента –

стимулировать рост железы.

Совсем недавно установлено, что аутоантитела к рецептору ТТГ возникают у

некоторых индивидов после перенесенной инфекции, вызванной микроорганизмом Yersenia

enterocolitica. Иерсения располагает антигеном, аналогичным тиротропному гормону. При

попадании микроба в организм развивается иммунный ответ, и вступают в действие

закономерности идиотип-антиидиотипической регуляции. Наряду с продукцией антител,

распознающих антиген микроорганизма, начинают вырабатываться так называемые

антиидиотипические аутоантитела (А

). Для этих иммуноглобулинов мишенью являются

активные центры антимикробных антител. Легко заметить, что, если антитела первого

порядка комплементарны микробному антигену, то антиидиотипические аутоантитела могут

представлять собой зеркальные иммунологические копии антигена, вызвавшего первичный

иммунный ответ. В рассматриваемом случае первичным антигеном был ТТГ-подобный

пептид микробного происхождения. Следовательно, антиидиотипические аутоантитела будут

обладать связывающими способностями, подобными тиротропному гормону. Это делает их

фальшивыми сигналами для рецепторов тиротропного гормона в клетках щитовидной

железы.

Поразительным примером патогенной мимикрии субстратов служит действие на клетку

некоторых антиметаболитов, например, высокоэффективного цитостатика 6-меркаптопурина.

Располагая сульфгидрильной группой, меркаптопурин выигрывает конкуренцию у

естественных субстратов гипоксантинфосфорибозилтрансферазы – гипоксантина и гуанина,

так как его включение в строящиеся нуклеотиды энергетически сравнительно выгодно.

Вместе с тем, мимикрировавший меркаптопуриновый нуклеотид инактивирует

фосфорибозил-пирофосфат-амидотрансферазу, что приводит к блоку уже на следующем

этапе биосинтеза нуклеиновых кислот и нарушает осуществление клеточного цикла.

При печёночной коме вследствие изменения метаболизма индоловых соединений в

печени образуется ложный нейромедиатор октопамин, нарушающий в качестве фальшивого

сигнала работу мозга, что ведет к извращению сна и бодрствования, тремору и другим

нарушениям.

НАРУШЕНИЯ РЕЦЕПЦИИ СИГНАЛОВ

Даже при адекватной сигнализации клетка не в состоянии ответить должным образом,

если она «слепа и глуха» по отношению к данному сигналу. Именно такая ситуация создается

103

при отсутствии или дефиците рецепторов, соответствующих какому-либо биорегулятору.

Избыточная активность (чувствительность) тех или иных рецепторов также способна

привести к патологическим последствиям.

Одно из самых распространенных среди европеоидов наследственных заболеваний –

семейная наследственная гиперхолестеринемия. Патологический ген в некоторых

популяциях Европы и Северной Америки встречается у одного из каждых 50 индивидов.

Болезнь, имеющая согласно классификации ВОЗ наименование гиперлипопротеинемия

второго типа, подтип «А», проявляется ранним атеросклеротическим поражением сосудов и

обусловливает большинство случаев раннего инфаркта миокарда.

Патогенез столь распространенного и тяжелого нарушения связан с дефектом белка-

рецептора, ответственного за распознавание клетками сосудистой стенки и некоторых других

тканей и органов белкового компонента липопротеидов низкой и очень низкой плотности

(ЛПНП и ЛПОНП) – апопротеина В.

В норме клетки сосудистой стенки поглощают ЛПНП и ЛПОНП путем рецепторно-

опосредованного эндоцитоза. Стимуляция рецептора апопротеина В ведет к включению в

клетке, поглощающей липопротеиды, метаболических защитных программ, предохраняющих

от холестериновой перегрузки. После стимуляции рецептора понижается синтез

собственного холестерина, активизируются его этерификация и дренажные механизмы,

способствующие обратному транспорту холестерина. При отсутствии или недостаточной

экспрессии рецепторов субстраты, содержащие холестерин, все равно проникнут в клетку

неспецифически благодаря слиянию липопротеидной частицы и плазматической мембраны.

Клетки, лишенные возможности адаптироваться к избытку холестерина путем использования

типовых, рецепторно-зависимых программ, подвергаются перегрузке этим субстратом.

Включаемая ответная реакция выражается в пролиферации и пенистой трансформации

гладкомышечных элементов, фибробластов и макрофагов стенки сосуда, пытающихся

«утилизировать» избыток холестерина для построения новообразованных мембран.

Вследствие этого формируется атеросклеротическое поражение. Интересно, что не только

наследственный дефект, но и приобретенный дефицит данных рецепторов (например, при

избыточном длительном потреблении насыщенных жиров и холестерина) ведет к сходной

неадекватной реакции клеток.

Избыточная активность тех или иных рецепторов также патогенна.

При развитии инсульта гибель нейронов от гипоксии сопряжена с избыточной

стимуляцией рецепторов глютаминовой кислоты. Можно допустить, что адаптационный

смысл этого состоит в усилении генерации окиси азота (NO), сильнейшего

сосудорасширяющего медиатора, регулятора адгезии нейтрофилов и активности

циклооксигеназы, повышающего к тому же содержание цГМФ в клетках и резистентность

НАДФН-диафоразоположительных нейронов, которые ее производят, к свободно-

радикальному повреждению. Однако рецепторы, находясь в состоянии перманентной

активации, обусловливают избыточный входной ток кальция в клетку, и это ведет к

повреждению и некробиозу нейронов. К тому же, избыток окиси азота повреждает нейроны,

не располагающие НАДФН-диафоразой и не вырабатывающие NO, так как этот метаболит

иигибирует один из ферментов цикла Кребса – аконитазу. Образуемые при работе

нитрооксидсинтазы – активные метаболиты кислорода могут формировать вместе с NO

пероксинитрит (ООNО). Это соединение вызывает повреждения ДНК и ковалентные

модификации белков в клетках, что, в конечном итоге, запускает программу клеточной

гибели – апоптоза.

104

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ

ПОСТРЕЦЕПТОРНЫХ ПОСРЕДНИКОВЫХ МЕХАНИЗМОВ

Даже при адекватной сигнализация и правильном распознавании сигналов

цитоплазматическими рецепторами клетка не в состоянии подключить надлежащие

адаптационные программы, если отсутствует передача информации от поверхностной

мембраны, где располагается большинство этих рецепторов, которые представляют своего

рода «клавиатуру» клеточной ЭВМ, или панель управления.

Генетические программы, определяющие диапазон и характер реагирования, находятся

в ядре (геноме) и цитоплазме (плазмоме). Управляющие сигналы, например, гормоны и

антитела, способны проникать внутрь клеток, но и в их ядра, используя механизмы

рецепторного эндоцитоза и открывая дискриминаторы ядерных пор с помощью особых

сигнальных последовательностей, присутствующих в их молекулах. Однако внутриклеточное

проникновение биорегуляторов требует некоторого времени. Поэтому их прямые

внутриядерные и внутриклеточные эффекты носят отсроченный характер. Например,

морфогенетическое действие инсулина, опосредованное поступившим внутрь клетки или

ядра гормоном, требует нескольких часов.

Быстрый непосредственный ответ клеток на химические сигналы, который часто играет

решающую роль в адаптации, для биорегуляторов с любой химической структурой

опосредован поверхностными рецепторами и пострецепторными передаточными

механизмами.

Гормон не просто сигнал, а кодовый символ, открывающий в клетке некий «домен»

процессии, причем отдельные процессы могут входить в разные домены. Так, АКТГ,

действуя в адренокортикоцитах на свой рецептор, вызывает усиление в них стероидогенеза,

но в -клетках островков Лангерганса то же самое молекулярное взаимодействие

интерпретируется как сигнал к активации синтеза инсулина. Различными клетками сигнал

расшифровывается по-разному из-за различий в пострецепторных механизмах его обработки,

что в классической эндокринологии уже давно подразумевалось в виде концепции

пермиссивного действия гормонов. Сложность и проработанность ответа клетки на символ

не задана в простой химической структуре гормона, а определяется информационными

ресурсами генома.

По современным представлениям, механизмы, опосредующие внутриклеточную

передачу сигнала, разнообразны и представляют собой не альтернативные пути с

противоположными эффектами, как считали ранее, а, скорее, единую сложную сеть с

несколькими практически всегда взаимодействующими звеньями.

Большинство химических сигналов в клетке опосредуется с участием особых

гетеротримерных молекул, так называемых гуанозинтрифосфат-связывающих белков (или G-

белков). Эти передатчики занимают поистине ключевое положение в обмене информацией

между поверхностным рецепторами и регуляторным аппаратом клеток, потому что они

способны интегрировать сигналы, воспринимаемые несколькими различными рецепторами,

и в ответ на определенный рецепторно-опосредованный сигнал могут включать множество

разных эффекторных программ, вводя в действие сеть различных внутриклеточных

модуляторов. Среди этих взаимодействующих эффекторных сигналов главные роли играют

аденилат- и гуанилатциклазы, система кальций-кальмодулин, ионные каналы и

фосфолипазы.

Так, при псевдогипопаратирозе из-за наследственной мутации гена одного из G-белков

(Gs) имеется нарушение в работе этого пострецепторного сопрягающего механизма, и в

результате клетки становятся резистентны к различным сигналам-стимуляторам

аденилатциклаз, особенно, к паратгормону. Механизм может заключаться у разных

105

пациентов в дефиците Gs или в неспособности его субъединиц диссоциировать с

гуанозиндифосфатом.

Передавая рецепторный сигнал внутрь клетки, G-белки усиливают активность

аденилатциклаз, и образующаяся цикло-АМФ может напрямую открывать ионные натриевые

каналы, а также запускать путем диссоциации каталитическую субъединицу протеинкиназ А.

Протеинкиназы А расщепляют АТФ и фосфорилируют по остаткам серина или треонина

различные каталитические и распознающие белки клетки. Этот процесс для одних белков

приводит к активации, для других – к ингибированию. Терминация передачи

аденилатциклазного сигнала осуществляется на нескольких уровнях благодаря действию

фосфопротеинфосфатаз (нейтрализующих эффекты протеинкиназ) и

циклонуклеотидфосфодиэстераз (разрушающих ц-АМФ). Эти ингибирующие сигналы

запускаются, частично, самой ц-АМФ, но, в особенности, включаются при посредстве

кальция и внутриклеточного кальций-связывающего белка кальмодулина. Кальций-

кальмодулиновый комплекс, таким образом, часто выступает в сети пострецепторных

взаимодействий как антагонист аденилатциклаз, но описаны и их синергические эффекты.

Различные пути, контролирующие вход кальция в цитоплазму, зависят от системы G-белков.

Ряд G-белков способны активировать семейство ферментов-инозитолфосфатаз,

известное под условным названием «фосфолипаза С». Этот эффект приводит к расщеплению

фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата на инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерин (ДАГ).

ИТФ вызывает освобождение кальция из внутриклеточных резервуаров в цитоплазму.

Кальций влияет на активность различных клеточных белков через кальмодулин и тропонин

С, а также непосредственно. Кальциевый насос, представленный АТФ-азой, удаляющей ион

из цитоплазмы, и инозитолтрифосфатаза понижают активность этого пути передачи сигналов

в клетке.

ДАГ действует как вторичный посредник активации протеинкиназ С, повышая их

чувствительность к кальциевой стимуляции. Протеиназы класса С фосфорилируют ряд

белков, влияя на их активность. Эта сеть имеет общие субстраты фосфорилирования с

протеинкиназами А. ДАГ-липаза расщепляет данный посредник и терминирует передачу

сигнала, но при этом образуется арахидоновая кислота.

Кроме фосфолипазы С и ДАГ-липазы, продукция арахидоната из материала

плазматической мембраны осуществляется практически всеми ядерными клетками

организма и рядом безъядерных постклеточных структур (кроме эритроцитов), с помощью

мощного семейства кальций зависимых изоферментов, традиционно обозначаемых как

фосфолипаза А

Образуемые из арахидоната эйкозаноиды являются и внутриклеточными посредниками

сигналов (например, влияя на проницаемость ионных каналов клеток), и координаторами

совместного ответа соседних клеток на повреждение.

Пострецепторные поломы оказались повинны в тех патологических симптомах,

которые издавна известны врачам и составляют основу клинической картины опасных

инфекционных заболеваний.

Так, понос и водно-электролитные нарушения при холере вызваны действием

холерного токсина, выделяемого вибрионом Мечникова. Данный экзотоксин вызывает АДФ-

рибозилирование -субъединиц Gs-белка в клетках кишечного эпителия, что ведет к

«зависанию» этого передатчика сигнала в активном состоянии. В результате избыточной

продукции клеткой цАМФ начинается экскреция воды и электролитов в просвет кишечника.

При коклюше, экзотоксины бордетеллы стойко связывают -субъединицы Gi/Go белков

в бронхах, а также действуют сами в качестве кальмодулинзависимой аденилатциклазы.

Вследствие этого, содержание цАМФ в клетках растет, что обусловливает ряд симптомов,

включая снижение бактерицидной активности лейкоцитов и кашель.

106

При сибирской язве токсин B. anthracis тоже действует как кальмодулинзависимая

аденилатциклаза, вызывая отек в кожных очагах поражения и понос при кишечном пути

заражения. Персистирующая активация G-белков, особенно, в эндокриноцитах, для которых

цАМФ может быть митогенным стимулом, повышает риск опухолевого роста.

Известен коканцерогенный эффект кротонового масла, содержащего активаторы

протеинкиназы С – форболовые эфиры. Некоторые из G-белков относят к продуктам

онкогенов. Отмечены мутации генов G-белков при многих неопластических заболеваниях

эндокринной системы.

Итак, неадекватное использование клеткой своих адаптационных возможностей при

ряде наследственных и приобретенных болезней может быть результатом сбоев в работе

пострецепторных информационных механизмов.

ДЕФЕКТЫ КЛЕТОЧНЫХ ПРОГРАММ КАК

ОСНОВА ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

При многих болезнях клеточные адаптационные программы нормально востребуются

информационными системами клетки, однако сама программа содержит технические или

технологические дефекты. Из-за этого она либо не реализуется, либо дает неадекватный или

несоответствующий ситуации результат. Остановимся на патологических процессах,

порождаемых техническими ошибками в записи клеточных программ, или мутациями.

Мутация, в широком смысле этого слова, сама есть не что иное как стабильное

наследуемое повреждение ДНК. Мутации лежат в основе общей этиологии наследственных

болезней.

Под наследственными понимают заболевания с первичными техническими дефектами в

программном аппарате клеток, передаваемые по наследству через гаметы. Конечно, только

генеративные мутации (половых клеток) передаются из поколения в поколение. Например,

мутация гена, кодирующего соединительно-тканный белок фибриллин, передается

потомству, и у всех своих носителей вызывает нарушение образования поперечных

химических связей, сшивающих коллаген и эластин, что приводит к нестабильности волокон

соединительной ткани и проявляется поражениями скелета, глаз и сердечно-сосудистой

системы, известными как синдром Марфана. Считается, что только у 30 % больных

синдромом Марфана причинная мутации произошла заново. Остальные же унаследовали ее

от более дальних предков.

Соматические мутации искажают запись генетической программы в неполовых клетках

и в результате митоза (бесполого размножения клеток организма, предусматривающего

идентичное копирование дочерними клетками материнского генома) передаются всему

потомству данной клетки, то есть клону. Соматические мутации, хотя и не передаются

потомству организма, имеют большое медицинское значение, так как порождают клональные

заболевания. При клональных болезнях в организме живет (а иногда прогрессирует и

конкурирует с другими) самоподдерживающаяся линия клеток с аномальной программой. К

клональным относятся доброкачественные и злокачественные опухоли, клональную природу

имеют лейкозы и другие гемобластозы, а также некоторые болезни тех тканей и органов, где

клеточный пул быстро обновляется (например, пароксизмальная ночная гемоглобинурия,

макроглобулинемия Вальденстрема и другие болезни крови и иммунной системы).

Наследственные болезни иногда называют семейными. Вместе с тем, термин

«врожденная болезнь» на профессиональном языке медиков не равнозначен понятию

«наследственная болезнь». Наследственные и врожденные болезни – это два частично

перекрывающихся множества.

Генотип организма формируется в момент зачатия в зиготе, и в дальнейшей

индивидуальной жизни гены не теряются. Но не все гены одновременно начинают работать,

107

их экспрессия происходит в разные моменты и периоды онтогенеза. В связи с этим,

некоторые наследственные болезни являются одновременно и врожденными: до рождения

начинают проявляться муковисцидоз, полидактилия, фенилкетонурия. Но даже в этом случае

не все проявления болезни успевают развиться до рождения. Так, развитие олигофрении при

фенилкетонурии происходит постнатально и требует четырех-пяти месяцев.

Многие врожденные болезни не являются наследственными, скажем, инфекционные

заболевания плода, например токсоплазмоз и сифилис. В этом случае речь может идти о

трансплацентарном или чрезгаметном заражении, но болезни остаются приобретенными, то

есть решающую роль в их возникновении играют факторы внешней среды. Некоторые

приобретенные до рождения заболевания похожи по клинической картине на наследственные

врожденные синдромы. Такие болезни именуются фенокопиями. Так, патологическая

желтуха у новорожденного может быть обусловлена наследственными нарушениями захвата,

конъюгации или экскреции билирубина (например, синдромы Жильбера, Криглера-Наджара,

Дабина-Джонсона и Ротора), но может развиться и как фенокопия вследствие

внутриутробного гепатита или не наследственной атрезии желчных ходов. Наконец, при

некоторых наследственных болезнях мутантный ген экспрессируется и дает развернутую

клиническую картину только после рождения, порой весьма поздно. Хрестоматийным

является пример хореи Гентингтона, при которой аутосомно-доминантный дефектный ген

проявляет себя в конце третьего начале четвертого десятилетия жизни.

Гораздо более распространенным (особенно, в Скандинавии) заболеванием с поздним

проявлением мутантного гена является генуинная эмфизема. При данной патологии

дефектный ген – аутосомно-рецессивный мутантный ген 

-антитрипсина присутствует,

конечно, от момента оплодотворения. Дефицит вышеназванного пептида – важного

ингибитора ферментов-протеаз (особенно эластазы) может быть обнаружен лабораторно

сразу после рождения. Однако обусловленная этим эмфизема легких требует времени для

своего развития. Возникновение эмфиземы – проблема механического запаса эластичности и

химического баланса. Химический баланс существует между протеазами и антипротеазными

системами бронхолегочного аппарата и, особенно, альвеолярных макрофагов. Механический

запас – это соотношение между пружинным резервом легочного эластина и его

механическим износом вследствие дыхания, особенно при форсированном выдохе. У

здорового человека механического запаса хватает на много десятков лет, так как

протеолитическая «коррозия» легочной пружины во время воспалений сведена к минимуму

адекватной работой антитрипсина как противовоспалительного медиатора. При генуинной

эмфиземе химический баланс нарушен с самого начала. Но до рождения плод не совершает

дыхательных движений и не имеет, как правило, бронхолегочных воспалений.

После рождения каждый эпизод активации бронхолегочных протеаз (читай, любая

респираторная инфекция или респираторный аллергический приступ) будут для больного

семимильным шагом к эмфиземе, так как протеолитический удар воспалительных

медиаторов не уравновешивается ингибитором. Гомозиготы по дефектному гену, а, по

некоторым данным, и гетерозиготы могут сильно ускорить развитие эмфиземы, если

начинают курить. Курение выступает по отношению к данному заболеванию в роли

выявляющего фактора внешней среды, поскольку табачный дым активирует мощную

протеолитическую систему комплемента. В то же время, оттянуть формирование эмфиземы

можно путем массированной профилактики респираторных инфекции антибиотиками.

Итак, клиническую эмфизему надо «наболеть и надышать», и даже в самых тяжелых

случаях она не манифестирует ранее 15-20 лет, хотя другие проявления системного дефицита



-антитрипсина, среди которых выделяется билиарный цирроз печени, при данной

патологии могут проявиться и раньше.

108

У африканского народа пигмеев дети рождаются нормальных размеров, а в

постнатальном онтогенезе их рост тормозится, и взрослые становятся карликами. Это

связано с наследственным дефектом у пигмеев рецептора инсулиноподобного фактора роста

1 (ИФР-1), контролирующего рост после рождения. Вместе с тем, действие ИФР-2,

работающего в пренатальном онтогенезе, не нарушено, в связи с чем наследственная, по

сути, карликовость пигмеев не носит врожденного характера.

Следовательно, при генетических болезнях действие причинного фактора может быть

отделено от развития заболевания значительным промежутком времени, а фактически –

одним или несколькими поколениями предков, так что, в отличие от других болезней,

причинный фактор действует на ДНК предка, а болезнь развивается в организме потомка.

Причинными факторами мутаций служат все агенты, способные повреждать ДНК. В то

же время, справедливо будет отметить, что вещества, не взаимодействующие с ДНК, не

обладают прямым мутагенным эффектом. Нельзя исключить, что в некоторых случаях

изменение структуры ДНК может быть вызвано непрямым действием повреждающего

агента. Показано, например, что свободные кислородные радикалы, образующиеся в

кариоплазме под влиянием квантов радиации, не угодивших непосредственно в мишень

ДНК, способны вторично взаимодействовать с молекулярным носителем наследственности и

вызывать мутации. Не только повреждение генома (то есть, ядерной ДНК), но и мутации

плазмона (в частности, митохондриальной ДНК) могут приводить к наследственным

болезням.

Поскольку зигота получает митохондрии и соответствующую ДНК от яйцеклетки,

наследование митохондриальных мутаций у человека будет своеобразным – от матери всем

потомкам без расщепления. В антропологической генетике сопоставление митохондриальной

ДНК давно используется для изучения происхождения этнических групп и, в частности,

позволило установить, что все человечество получило свою мнтохондриальную ДНК от

общего женского предка, жившего сравнительно недавно – около 200000 лет назад в Африке.

Имеются свидетельства, что ряд болезней человека связан именно с дефектами

митохондриальных генов, в частности, некоторые формы spina bifida, так называемые

митохондриальные болезни.

Количество болезней, связанных с повреждениями ядерной ДНК, конечно, гораздо

больше. По некоторым оценкам, более 20% генов каждого индивида представлены редкими и

нетипичными аллелями. К счастью, клинически проявляется меньшинство мутаций, а

подобное генетическое разнообразие выгодно для популяций и обеспечивает

приспособительный резерв наследственной изменчивости. Не каждая мутация вредна.

В биологии имеется даже понятие о полезных мутациях и нельзя не признать, что все

адаптивно ценные признаки, закрепленные эволюцией и ставшие элементом видовой

реактивности человека, когда-то возникли у первых носителей в результате мутаций.

Высокая частота некоторых рецессивных мутаций в популяциях, определенно, указывает на

некие, порой не идентифицированные, адаптивные преимущества, имеющиеся в конкретных

условиях конституциональной борьбы за существование у их гетерозиготных носителей. Так,

ген муковисцидоза у белых имеет частоту 1/22, ген гиперлипопротеинемии Патина – частоту

1/50, а во многих популяциях африканских негров не менее 40% индивидов являются

носителями различных аномалий гемоглобина и эритроцитов, предрасполагающих к

ускоренному гемолизу. Иногда адаптивная ценность мутаций связана с повышением

устойчивости к широко распространенным патогенным факторам внешней среды. Например,

гетерозиготы по гену серповидноклеточной анемии более устойчивы к малярии, а

гетерозиготы по гену муковисцидоза, по-видимому, имеют высокую резистентность к

туберкулезу.

109

Так называемые супрессорные мутации подгоняют антикодоны транспортных РНК под

мутировавшие кодоны информационных, восстанавливая возможность трансляции.

Можно привести впечатляющие примеры наследственных заболеваний, носители

которых проявляют повышенную умственную активность (подагра, синдром Марфана,

синдром Морриса). Но справедливо и то, что генетические болезни остаются ведущей

причиной слабоумия, мужского бесплодия, первичной аменореи у женщин и многих других

состояний, понижающих биологическую полноценность индивидуума. Существует

представление об относительной стабильности отдельно взятого гена и низкой вероятности

его мутирования. Тем не менее, поскольку геном содержит около 40000 структурных генов,

приводятся расчеты, согласно которым генотип среднего индивида в латентном виде несет не

менее 5 опасных мутаций. Известно эмоциональное высказывание Ф. Добржанского,

заметившего как-то, что медицинское ограничение естественного отбора приведет

человечество к биологическому закату, а евгенический отбор – к закату моральному. Но

сколько-нибудь существенное медицинское ограничение естественного отбора в

человеческих популяциях, по-видимому, проблема далекого будущего и высказывание

выдающегося генетика может быть отнесено, скорее, к футурологии. Вопреки

распространенному среди непрофессионалов ошибочному мнению о том, что цивилизация

вообще и медицина, в частности, уже свели на нет действие естественного отбора в

человеческих популяциях, механизм природной селекции продолжает действовать

достаточно жестко. Более 50% спонтанно абортированных плодов имеют грубые

генетические дефекты, в то время как среди родившихся живыми младенцев частота

хромосомных аномалий не превышает 1%. По некоторым данным, если учесть пренатальный

отбор, то не более 1/3 всех оплодотворенных зигот принимает участие в формировании

каждого следующего поколения.

И все-таки, генетически обусловленные заболевания вызывают, например, в США до

15% госпитализаций только в педиатрические клинические больницы. Если же включить в

эту статистику и лиц, больных полигенными заболеваниями с поздним проявлением,

обусловленными сочетанным действием генов и среды, то, по некоторым данным, этот

показатель дойдет до 60%. В ранний период развития медицинской и популяционной

генетики 19-20-го веков тезис об отсутствии или критическом ослаблении отбора в

человеческих популяциях породил у части генетиков опасение, что человеческая порода

вследствие этого деградирует. Основателем антропологической генетики Ф. Гальтоном был

предложен термин «евгеника» для обозначения научно-практической доктрины,

улучшающей человеческую породу путем искусственного отбора.

Упрощенное толкование законов классической генетики, существовавшее до

формирования представлений о полигенном наследовании, создавало у генетиков

впечатление, что слабоумие и другие дезадаптирующие наследственные синдромы

моногенны и подчиняются законам Менделя. В связи с этим, видные генетики того времени

пришли к выводу о возможности сильно уменьшить частоту этих болезней путем

стерилизации и ограничения размножения носителей патологических генов. В начале XX

столетия высказывалось предположение о возможном избавлении от дефектных генов за

одно поколение генетической изоляции их носителей. Таким образом навязывалась мысль о

том, чтобы евгеническими методами обеспечить редукцию частоты слабоумия со скоростью

не менее 11% за одно поколение. Евгенические идеи приобрели в этот период широкую

научную известность и общественную популярность. Так, в 1918 году П. Попеноэ и Р.

Джонстон писали: «Лишь немногие в наше время согласятся с тем, что двум слабоумным или

эпилептикам принадлежит некое «право» жениться и увековечивать свою породу, поэтому

эту точку зрения не стоит даже оспаривать». В докладе 1914 года Американскому обществу

селекционеров Г. Лафлин выразил кредо евгеники так: «Общество должно рассматривать

110

зародышевую плазму как общественное достояние, а не просто собственность индивида,

который является ее носителем». Подобной степени обобществления не требовал даже

Манифест Коммунистической партии К. Маркса и Ф. Энгельса (1848), авторы которого

прямо отмежевались от идеи «общности жен»! Вот уж, поистине, евгенический социализм. В

тридцатых годах идея перешла в плоскость практической реализации. Стерилизация была

узаконена в нацистской Германии (1933), в Британской Колумбии (Канада, 1933), в Данин

(добровольно – с 1929, а «для пользы общества» – с 1934), в Норвегии (1934), Швеции

(1934), Финляндии (1935), Эстонии (1936), Исландии (1938). В сороковых годах активную

государственную евгеническую политику проводили нацисты. Интересно, что, по данным У.

Дейчманна и Б. Мюллер-Хилла (1994), среди ученых Германии наибольший процент членов

национал-социалистской партии был именно у представителей медико-биологических наук.

Лишь немногие видные генетики открыто и последовательно выступали в эту эпоху

против модной евгеники. Дж. Б.С. Холлейн называл ее «образчиком ярого американизма» и

указывал на то, что закон Харди-Вайнберга предсказывает столь медленный темп устранения

гетерозигот из популяции, что с надеждами добиться евгеническими мерами значимого

эффекта для общественного здоровья в реальные сроки можно расстаться. К этому можно

добавить мультифакториальность наследования большинства распространенных серьезных

заболеваний, возникновение мутантных аллелей в популяции заново, и, наконец,

соображение о продолжении действия отбора в популяциях человека, приведенное выше.

Аллели уникальной потенциальной ценности могут находиться в разнообразных

сочетаниях с патологическими генами у гетерозигот, поэтому попытка быть умнее природы

может стоить популяции потери многих ценных генов.

Когда все эти соображения были оценены медиками, евгеника, вышла из моды, и

возобладало убеждение, что «размножение должно оставаться частным делом в контексте

уважения медицинских прав пациента». Если генетика — основа индивидуальности

человека, значит, только индивид может, в меру своего естественного несовершенства и

неизбежной погрешимости, правильно решать вопросы судьбы той части генофонда, которой

он располагает (или, лучше сказать, которая располагает им!).

Возможно, открытие в 90-х годах аллелей, связанных с высоким интеллектом и,

наоборот, предрасположенностью к таким социальным недугам, как наркомания, обострит

интерес к евгенике вновь. С точки зрения основной проблемы, обсуждаемой нами –

проблемы несовершенства организма евгенические устремления психологически понятны.

Это попытка с помощью главного преимущества человека – интеллекта исправить ту

погрешимость, которая органически присуща биологии Homo sapiens.

Наследственные дефекты как результат повреждения мутагенами ДНК. Наиболее

важные мутагены – химические (например, интеркалирующие агенты, цитостатики),

физические факторы (радиация), биологические агенты (вирусы).

Вместе с тем, как при любом заболевании, одного действия причинного фактора

недостаточно для развития наследственной болезни. Необходимы определенные условия и

соответствующее состояние реактивности организма.

Мутация еще не означает наследственного заболевания и не равнозначна этому

понятию.

Выше при рассмотрении общей этиологии болезней уже отмечалось, что условия и

реактивность организма могут отменить действие причинного фактора и развитие болезни.

Это справедливо и для болезней наследственных, в развитии которых мутация

необходима, но не достаточна.

Во-первых, биологические антимутационные защитные механизмы, присущие

реактивности здоровых индивидов, способны исправлять или нейтрализовать мутации, либо

ликвидировать мутантные клетки.

111

Во-вторых, генетический аппарат обладает определенной надежностью, в силу чего не

каждое повреждение структуры ДНК оборачивается клинически значимыми последствиями.

В-третьих, выявление многих мутаций возможно только при переходе порогового

уровня воздействия определенных факторов внешней среды. Так, алактазия проявляется в

виде расстройства кишечника лишь у тех гомозиготных носителей дефектного гена лактазы,

которые пьют молоко.

И, наконец, в-четвертых, отбор генов и дрейф генов могут устранять мутантный аллель

из популяции, предохраняя следующие поколения от болезни.

Определенные предпосылки стабильности и консерватизма генома связаны с самой его

структурой. Двойной характер спирали ДНК расценивается молекулярной генетикой как

фактор, увеличивающий надежность хранения генетической информации, так как при

однонитевом повреждении сохраняется возможность восстановить программную запись по

ее антисмысловой реплике.

Широко известно свойство вырожденности, присущей генетическому коду. Кодоны,

отличающиеся между собой в третьем знаке, шифруют одну и ту же аминокислоту.

Например, после двух остатков цитозина (СС*) третий нуклеотид может быть любым, и

система белкового синтеза все равно читает кодон как пролиновый и синтезирует

нормальный коллаген. Не будь генетический код вырожденным, количество мутаций,

дающих наследственные болезни, было бы существенно большим.

Диплоидность соматических клеток организма тоже рассматривается как фактор

дополнительной надежности. Благодаря эффекту Мэри Лайон, в диплоидных соматических

клетках активна, как правило, одна из каждой пары гомологичных хромосом. Какая именно –

отцовская или материнская, определяется по случайному принципу. При высокой степени

гетерозиготности, присущей большинству индивидов, это создает для пула клеток

дополнительный выбор доступных программ адаптации. Если одна из хромосом несет

дефектный аллель, то, по крайней мере, в половине клеток, произошедших от данной клетки,

работать будет его нормальный аналог.

Не случайно большинство наследственных энзимопатий рецессивны: один мутантный

ген создает лишь пятидесяти процентный дефицит фермента, что может быть неощутимо,

так как для множества ферментативных реакций организм в состоянии поднять

концентрации субстратов в 2 раза и восстановить нормальную производительность данного

метаболического пути, в целом. Именно поэтому, например, гетерозиготные носители

фенилкетонурии не имеют симптомов болезни.

В случае повреждения ядерной ДНК вступают в действие биохимические механизмы ее

восстановления. Они вырезают поврежденный участок, восстанавливая должную

последовательность ДНК по матрице комплементарной цепи, если последняя сохранена.

Данный процесс сложен и требует участия четырех энзимов: эндонуклеазы,

вырезающей поврежденный участок, экзонуклеазы, разрушающей дефектную цепь. ДНК-

полимеразы, синтезирующей восстановленную последовательность, и лигазы, вклеивающей

ее на место. По мнению Дж. Хофмана (1990), этот защитный механизм достаточно мощен и

позволяет исправить до 95% спонтанных мутаций, включая однонитевые дефекты и,

возможно, наименее тяжелые двунитевые повреждения. Однако при двунитевых разрывах

его действие затруднено отсутствием антисмысловой матрицы. К тому же, не исключено, что

работа данного механизма не всегда приводит к прецизионной сшивке вновь

синтезированного фрагмента ДНК и остатков старой цепи «конец в конец». Если же при этом

происходит какая-либо транслокация фрагмента ДНК, то подобное событие само может

привести к изменению экспрессии генов и нежелательным последствиям – именно путем

транслокации активируются некоторые протоонкогены, например c-myc, ответственный за

развитие злокачественной лимфомы Беркитта.

112