Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора
биологических наук: 03.03.04 – клеточная биология, цитология,
гистология. — Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН.
— Москва, 2011. — 51 с.
Цель настоящей работы: исследовать роль клеточных
и молекулярных механизмов в разрушении коллагенового матрикса
суставного хряща при остеоартрозе.
Научная новизна
Обосновано новое понимание механизма развития остеоартроза, дополняющее общепринятое представление о разрушении хряща при
развитии заболевания, вследствие повышенной активности коллагеназ, индуцированных цитокинами. Разрушение хряща при ОА происходит в результате изменений метаболизма суставных хондроцитов, сходных с теми, что наблюдаются при гипертрофии хондроцитов ростковой пластинки при морфогенезе и сопровождаются разрушением ВКМ. Наряду с процессом пролиферации, ранее описанным как клонирование хондроцитов в хряще больных ОА, они переходят в состояние сходное с состоянием фетальных хондроцитов из зоны гипертрофии, а именно экспрессируют коллаген 10 типа, ростовые факторы TGFβ1 и Indian hedgehog (Ihh), металлопротеиназы, включая коллагеназы. Именно коллагеназы, индуцированные гипертрофными изменениями
суставных хондроцитов, разрушают коллаген внеклеточного матрикса, что приводит к деградации хрящевой ткани. На начальном
этапе этот процесс может проходить при отсутствии воспаления.
В связи с этим впервые показано, что в относительно здоровых хрящах пожилых людей образование ранних ОА-подобных повреждений связано с усилением расщепления коллагена, что сопровождается повышением экспрессии генов гипертрофной фазы дифференцировки хондроцитов ростковой пластинки.
Впервые показано, что в случае искусственной стимуляции расщепления коллагена 2 типа в здоровом хряще также происходит усиление экспрессии генов и синтеза белков, свойственных гипертрофной фазе дифференцировки хондроцитов.
Впервые показано, что в культурах эксплантатов хрящей больных ОА на поздней стадии заболевания можно подавить расщепление коллагена 2 типа с одновременным ингибированием экспрессии генов, ответственных за гипертрофию фетальных хондроцитов, а также индукторов воспаления – цитокинов, в присутствии TGFβ2 или при низких концентрациях простагландина Е2 (PGE2).
Впервые установлено, что в зрелых хондроцитах суставного хряща при ОА процессы расщепления коллагена 2 типа и экспрессия гипертрофного фенотипа взаимообуславливают друг друга и механизм деградации ВКМ в суставном хряще при ОА идентичен процессу разрушения внеклеточного матрикса хондроцитов ростковой пластинки при морфогенезе.
Научно-практическая значимость работы
Поскольку в основе повреждения коллагена 2 типа, а следовательно, разрушения хрящевой ткани при ОА лежат механизмы, сходные с теми, что наблюдаются при гипертрофии хондроцитов, регуляция гипертрофии может быть одним из перспективных направлений в терапии разрушения суставного хряща при ОА.
В частности, повышение уровня TGFβ2 и поддержание низких уровней PGE2 в суставной сумке будет способствовать подавлению
расщепления коллагена и разрушению хрящевой ткани при ОА.
Предложенная в данной работе новая интерпретация механизма возникновения ОА позволит определить новые фармакологические
мишени для лечения заболевания или предотвращения его развития на самой ранней стадии.
Научная новизна
Обосновано новое понимание механизма развития остеоартроза, дополняющее общепринятое представление о разрушении хряща при
развитии заболевания, вследствие повышенной активности коллагеназ, индуцированных цитокинами. Разрушение хряща при ОА происходит в результате изменений метаболизма суставных хондроцитов, сходных с теми, что наблюдаются при гипертрофии хондроцитов ростковой пластинки при морфогенезе и сопровождаются разрушением ВКМ. Наряду с процессом пролиферации, ранее описанным как клонирование хондроцитов в хряще больных ОА, они переходят в состояние сходное с состоянием фетальных хондроцитов из зоны гипертрофии, а именно экспрессируют коллаген 10 типа, ростовые факторы TGFβ1 и Indian hedgehog (Ihh), металлопротеиназы, включая коллагеназы. Именно коллагеназы, индуцированные гипертрофными изменениями
суставных хондроцитов, разрушают коллаген внеклеточного матрикса, что приводит к деградации хрящевой ткани. На начальном
этапе этот процесс может проходить при отсутствии воспаления.
В связи с этим впервые показано, что в относительно здоровых хрящах пожилых людей образование ранних ОА-подобных повреждений связано с усилением расщепления коллагена, что сопровождается повышением экспрессии генов гипертрофной фазы дифференцировки хондроцитов ростковой пластинки.
Впервые показано, что в случае искусственной стимуляции расщепления коллагена 2 типа в здоровом хряще также происходит усиление экспрессии генов и синтеза белков, свойственных гипертрофной фазе дифференцировки хондроцитов.
Впервые показано, что в культурах эксплантатов хрящей больных ОА на поздней стадии заболевания можно подавить расщепление коллагена 2 типа с одновременным ингибированием экспрессии генов, ответственных за гипертрофию фетальных хондроцитов, а также индукторов воспаления – цитокинов, в присутствии TGFβ2 или при низких концентрациях простагландина Е2 (PGE2).
Впервые установлено, что в зрелых хондроцитах суставного хряща при ОА процессы расщепления коллагена 2 типа и экспрессия гипертрофного фенотипа взаимообуславливают друг друга и механизм деградации ВКМ в суставном хряще при ОА идентичен процессу разрушения внеклеточного матрикса хондроцитов ростковой пластинки при морфогенезе.
Научно-практическая значимость работы
Поскольку в основе повреждения коллагена 2 типа, а следовательно, разрушения хрящевой ткани при ОА лежат механизмы, сходные с теми, что наблюдаются при гипертрофии хондроцитов, регуляция гипертрофии может быть одним из перспективных направлений в терапии разрушения суставного хряща при ОА.
В частности, повышение уровня TGFβ2 и поддержание низких уровней PGE2 в суставной сумке будет способствовать подавлению
расщепления коллагена и разрушению хрящевой ткани при ОА.
Предложенная в данной работе новая интерпретация механизма возникновения ОА позволит определить новые фармакологические
мишени для лечения заболевания или предотвращения его развития на самой ранней стадии.