Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

Четвертый этап

—провокационные

тесты — это достаточно

достоверный метод диагностики, позволяющий достичь контакта шо-

кового органа с аллергеном. Их используют в случае расхождения дан-

ных анамнеза и результатов кожного тестирования. В зависимости от

вида аллергена и способа его введения в организм различают следую-

щие провокационные тесты: назальный, конъюнктивальный, ингаля-

ционный, подъязычный, оральный. Противопоказания для их прове-

дения те же, что и для кожного тестирования.

Назальный тест. Проводится с бытовыми, эпидермальными, пыль-

цевыми, бактериальными аллергенами для диагностики аллергиче-

ского риносинусита, трахеита, бронхита, бронхиальной астмы в ста-

дии ремиссии.

Ингаляционный тест. Применяется у больных с бронхиальной аст-

мой. Основными показаниями для его проведения являются:

1) выявление этиологически значимых аллергенов;

2) оценка эффективности медикаментозного лечения;

3) выявление неспецифических факторов, вызывающих бронхоспазм;

4) определение профессиональной пригодности пациента (выявле-

ние латентного бронхоспазма).

Проводится тест с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми, бак-

териальными аллергенами с

4—5-летнего

возраста при отрицатель-

ном результате назального теста или же несовпадении данных анам-

неза с результатами кожного тестирования.

Исследования проводят в фазе ремиссии в стационаре. Перед по-

становкой теста проводят спирографию — записывают на спирограмме

характер кривой форсированной (Ф) ЖЕЛ и

вычисляют-ее

величину

за первую секунду —

ФЖЕЛ,.

Вычисляют также коэффициент Тиффно

(отношение ФЖЕЛ к ЖЕЛ), %. У здоровых людей он составляет

70—

80%. Затем больной вдыхает через ингалятор раствор аллергена (сна-

чала контрольный раствор), начиная с дозы минимальной концентра-

ции, до той, которая даст заметную реакцию. Каждый раз записыва-

ют спирограмму. Если ФЖЕЛ, и коэффициент Тиффно снижаются на

20%, проба считается положительной.

Подъязычный тест. Используется для диагностики пищевой и ле-

карственной

аллергии.

Аллерген наносится на слизистую оболочку

подъязычной области. При пищевой аллергии применяются натураль-

ные продукты в разведении

1:10,

при лекарственной —

—

разовой

дозы растворенного вещества. Тест считается положительным при

появлении в подъязычной области гиперемии, отека, зуда, а также уча-

щении пульса, высыпаниях на коже, чихании, кашле.

Элиминационный тест. Применяется для диагностики пищевой ал-

421

лергии. В качестве аллергенов используют натуральные продукты. За

2—3

дня до проведения теста из рациона пациента исключают иссле-

дуемый продукт. Затем снова вводят этот продукт в рацион, оценивая

общее состояние и состояние шокового органа.

Проба считается положительной при появлении реакции со сторо-

ны шокового органа в течение часа.

Лейкоцитопенический тест. Используется при пищевой, иногда, при

лекарственной аллергии. В условиях элиминационной диеты (натощак

или голодание) дважды в течение 1 ч определяют количество лейкоци-

тов в крови. Затем вводят аллерген, после чего через'ЗО, 60 и 90 мин

подсчитывают количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов

снижается более чем на 1 • 10

в 1 л, тест считается положительным.

Провокационные тесты с аллергенами (особенно ингаляционные)

могут применяться лишь в особо сложных диагностических случаях,

при полной готовности к возможному развитию анафилактических

осложнений, о возможном развитии которых

больной

должен быть

уведомлен.

Пятый этап

—иммуно-лабораторное

обследование.

В настоящее время иммуно-лабораторные методы диагностики при-

меняются довольно широко, так как они обладают рядом преимуществ:

Возможностью проведения исследования в раннем детском воз-

расте (до

2—3

лет);

2. Возможностью проведения исследования в период обострения

аллергического заболевания и у пациентов с высокой степенью сенси-

билизации;

3. Выявлением поливалентной сенсибилизации, когда нет возмож-

ности провести тестирование in vivo сразу со всеми предполагаемыми

аллергенами, а сроки обследования ограничены;

4. Возможностью исследования при измененной реактивности кожи

(ложноположительный или ложноотрицательный результат при кож-

ном тестировании);

5. Безопасностью для больного, так как не вызывают дополнитель-

ной сенсибилизации;

6. Обследованием одновременно с большим количеством лекар-

ственных препаратов, другими химическими веществами.

С этой целью применяются:

1. Радиоаллергосорбентный тест (PACT) для определения специ-

фических

IgE-антител

к различным

аллергенам;

2. Метод ПРИСТ для определения концентрации общего

IgE;

3. Тест Шелли;

4. Тест дегрануляции тканевых базофилов;

422

5. Реакция лейкоцитолиза;

6. Тест повреждения

нейтрофилоТв;

7. Реакция торможения миграции лейкоцитов;

8. Реакция бластной трансформации лимфоцитов;

9. Метод ИФА для определения специфического

IgE.

Из неспецифических методов исследования применяют определение:

1) концентрации гистамина и гистаминазы;

2) гистаминопексической активности сыворотки крови.

К современным методам исследования

относится

метод определения

уровня триптазы — специфического протеолитического фермента тка-

невых базофилов, который выделяется при дегрануляции последних.

Если возникает необходимость оценить иммунный статус больного,

тогда используются все возможные методы иммуно-лабораторного

обследования для определения количества и функции популяцийи суб-

популяций Т- и В-лимфоцитов, концентрации иммунных комплексов,

уровня иммуноглобулинов, функции моноцитов/макрофагов, нейтро-

филов, естественных киллеров и т. п.

Глава 30

ГИСТАМИН И

АНТИГИСТАМИННЫЕ

ПРЕПАРАТЫ

Гистамин — важнейший биогенный амин с молекулярной массой

111

KD, ЯВЛЯЮЩИЙСЯ физиологическим регулятором деятельности раз-

личных клеток и систем, включая иммунокомпетентную систему. Кро-

ме того, гистамин является медиатором аллергических реакций немед-

ленного типа.

В 1907 г. впервые был осуществлен синтез гистамина в лаборатор-

ных

условиях,

а в 1910 г. гистамин был выделен из спорыньи.

В организме человека и животных основным источником гистами-

на является пища, в частности молоко, хлеб, мясо; обнаруживается он

также в некоторых овощах и растениях (крапива, помидоры). Гиста-

мин образуется из белков пищи путем декарбоксилирования гистиди-

на под влиянием фермента гистидиндекарбоксилазы и его кофактора

пиридоксальфосфата (рис. 31).

В 1920 г. впервые было сформулировано представление о

гистами-

не как важнейшем медиаторе аллергии. В 1937 г. было доказано учас-

тие гистамина в

аллергических

реакциях у животных.

Большая часть

гистамина

в здоровом организме быстро разруша-

ется. В настоящее время известно несколько путей метаболизма гиста-

423

СН

СООН

Гистидин

О.

Гистидиндекарбоксилаза

и пиридоксальфосфат

Гистидин-N-

метилтрансфераза

1 1

N-Метилгистамин

HN N

НС

, HN

(

;

Гистамин

\ Гистаминаза

\ (диаминооксидаза)

L»M

OvJUH

Имидазолуксусная

кислота

Рис.

31.

Схема синтеза и разрушения гистамина.

мина (см. рис.

31),

основные из которых — метилирование гистамин-

метилтрансферазой (преимущественно в слизистой оболочке кишок,

печени, моноцитах) и окислительное дезаминирование диаминоокси-

дазой (гистаминазой) преимущественно в тканях кишок, печени, по-

чек, кожи, плаценты, тимуса, а также эозинофилах и нейтрофилах.

Остальная часть гистамина в организме здоровых людей и живот-

ных находится в связанном (инертном) состоянии.

Основное депо гистамина — базофилы обоих типов, несколько

меньше

его

в тромбоцитах. Наибольшее содержание тканевых базо-

филов (тучных клеток) у человека — в легких и коже — до

•

на 1

ткани. Один тканевый базофил человека включает

20—30

•

10~

гиста-

мина, базофил —

1—2-10~

а тканевый базофил брыжейки морской

свинки —

3—8-10~

Гистамин является составным компонентом почти всех органов,

тканей, полостных жидкостей, секретов, крови; наибольшее содер-

жание его отмечается в коже (особенно век, головы, шеи) и в легких.

В гранулах тканевых базофилов гистамин находится в комплексе с

гепарином. При дегрануляции тканевых базофилов происходит дис-

424

социация этого комплекса с высвобождением гистамина и гепарина,

каждый из которых проявляет свой эффект.

Выделение гистамина из клеток, его содержащих, может быть обус-

ловлено иммунологическими (специфическими) и неиммунологиче-

скими (неспецифическими) механизмами.

Иммунологический механизм заключается во взаимодействии IgE

(в части случаев IgG4), фиксированных на базофилах обоих типов, с

антигеном (аллергеном), что приводит к дегрануляции последних и

экзоцитозу (высвобождению) гистамина. Экзоцитоз

гистамина

—

сложный биохимический процесс с включением ферментных систем.

При аллергической реакции немедленного типа из тканевых базофи-

лов выделяется

20—35%

общего содержания гистамина в клетке. Вы-

свободившийся гистамин по принципу обратной связи ингибирует

дальнейшую секрецию гистамина, причем эффект ингибирования ре-

ализуется уже на начальных этапах развития анафилактической реак-

ции. Основной регулятор этого процесса — цАМФ. Таким образом,

вещества, увеличивающие содержание цАМФ, угнетают процесс вы-

свобождения гистамина из клетки (к таким веществам относятся метил-

ксантины, катехоламины, некоторые бактериальные токсины и др.).

Неиммунологический механизм заключается в действии на базофи-

лы обоих типов веществ — либераторов, которые сами по себе, без

специфического IgE способны индуцировать процесс дегрануляции и

выход гистамина. В настоящее время известно более 100 таких соеди-

нений, к которым относятся вещества самого различного происхож-

дения (см. раздел "Лекарственная аллергия").

Принципиально важное значение в механизме синтеза и секреции

гистамина имеют:

1) содержание ионов кальция в клетках, продуцирующих гистамин;

2) проницаемость мембран клеток для этих ионов.

Таким образом, вещества, усиливающие трансмембранный пере-

ход ионов кальция и увеличивающие их содержание в клетке, могут

усиливать синтез и секрецию гистамина. Интересно, что подобно каль-

цию могут действовать ионы стронция. Определенные вещества кро-

ви способны связываться с

гистамином;

это их свойство получило на-

звание гистаминопексии. Фактор, ответственный за связывание

гистамина, относится к гамма-глобулинам. Гистаминопексическая ак-

тивность сыворотки крови резко уменьшается при многих патологи-

ях: аллергических заболеваниях, туберкулезе, патологии нервной сис-

темы и т.д. Часто при атопических заболеваниях белки сыворотки кро-

ви такими свойствами не обладают.

В 1966 г. Аш и Шилд доказали гетерогенность гистаминовых ре-

425

цепторов и стало понятно, что эффект гистамина зависит от того, с

каким рецептором он свяжется.

Вначале были выделены два типа гистаминовых рецепторов —

Н,

а затем третий тип —

(табл. 31).

Н,-рецепторы

находятся, в

основном, на клетках гладкой (неисчерченной) ткани и крупных кро-

веносных сосудах. Их активация вызывает спазм мышечной ткани тра-

хеи, бронхов, увеличивает сосудистую проницаемость, замедляет ат-

риовентрикулярную проводимость, усиливает зуд. Через

Н,-рецепторы

реализуются провоспалительные эффекты за счет усиления выделения

лизосомальных ферментов из нейтрофилов. Реализуется эффект гис-

тамина при связывании с

Н,-рецепторами

за счет увеличения уровня

цАМФ. Антагонистами

Н,-рецепторов

являются так называемые ан-

тигистаминные препараты первого и второго поколения, о которых

речь пойдет ниже.

Таблица 31. Зависимость биологического эффекта гистамина от вида рецептора

Рецептор

Н,-рецептор

-рецептор

Эффект

Вазоконстрикция. Усиление сосудистой проницаемости. Сужение

бронхов. Тахикардия. Усиление зуда. Усиление выделения лизо-

сомальных ферментов из нейтрофилов

Вазодилятация. Расширение бронхов. Усиление желудочной се-

креции. Активация Т-лимфоцитов супрессоров. Ингибиция вы-

деления лизосомальных ферментов из нейтрофилов

Подавление синтеза и высвобождения гистамина в центральной

нервной системе

-рецепторы

присутствуют в различных тканях. Связывание гиста-

мина с

-рецепторами

стимулирует желудочную секрецию и синтез

катехоламинов, расслабляет мышцы матки, увеличивает сократимость

миокарда, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Противовос-

палительный эффект гистамина — ингибиция выделения лизосомаль-

ных эффектов из нейтрофилов — реализуется через

-рецепторы.

Кроме того, гистамин способен усиливать функцию

Т-супрессоров,

на

которых имеется

-рецептор.

Под влиянием гистамина Т-супрессо-

ры продуцируют супрессорные факторы, например,

гистамин-инду-

цированный супрессорный фактор.

Таким образом, Т-супрессоры оказывают супрессирующее влияние

на иммунную систему, поддерживая толерантность.

Антагонистами

-рецепторов

являются буринамид, метиламид,

циметидин, ранитидин и др. •

В последние годы установлено, что гистамин может синтезироваться

в церебральных нервных окончаниях из

гистидина.

Образовавшийся

гистамин связывается с

-рецептором,

что приводит к подавлению

426

дальнейшего высвобождения гистамина и его синтеза в центральной

нервной системе.

В 1942 г. был синтезирован первый антигистаминный препарат

Phenbenzamine, а в 1957

г.

Daniel Bovet был удостоен Нобелевской пре-

мии за синтез и исследования антигистаминных свойств целой группы

препаратов, часть из которых впоследствии вошла в состав группы

антигистаминных препаратов первого поколения.

В настоящее время к группе антигистаминных препаратов первого

поколения относят следующие лекарственные средства:

Димедрол (Diphenhydramine);

2. Дименгидринат (Дедалон, Diphenhydramine theoclat);

3. Фенкарол (Quifenadine);

4. Бикарфен (Sequifenadine hydrochloride);

5. Дипразин (Пипольфен, Promethazine hydrochloride);

6. Димебон;

7. Диазолин (Mebhydrolini Napadisylas);

8. Супрастин

(Chloropyramine);

9. Тавегил (Клемастин);

10. Сетастин (Лоредикс);

11.

Ципрогептадин (Перитол).

Антигистаминные препараты не предотвращают дегрануляцию

базофилов обоих типов. Механизм действия их обусловлен тем, что

они, обладая структурой, сходной со структурой гистамина, конкури-

руют с последним и блокируют

Н,-рецепторы.

Высвободившийся во

время аллергической реакции гистамин лишен возможности связаться

с достаточным количеством

Н,

-рецепторов

и таким образом его эф-

фект оказывается намного менее выраженным либо вовсе отсутствует.

Клинический опыт,

накопленный

за годы применения антигиста-

минных препаратов первого поколения, показал, что, помимо соб-

ственно антигистаминого эффекта, эти препараты обладают целым

рядом особенностей своего действия, из которых наиболее важными

оказались следующие:

1. Кратковременность терапевтического действия

(1,5—3

ч);

2. Неполное связывание с

рецепторами

(~ 30%);

3. Проходимость через гематоэнцефалический барьер;

4. Тахифилаксия (привыкание к

7—12

суткам);

5. Связывание с другими рецепторами (неселективность действия) —

М-холинорецепторами, альфа-адренорецепторами;

6. Стимуляция аппетита;

7. Потенцирование седативного эффекта под влиянием алкоголя и

депрессантов центральной нервной системы.

427

Впоследствии оказалось, что особенности действия антигистамин-

ных препаратов первого поколения стали причиной целого ряда серь-

езных нежелательных эффектов:

1. Сонливости, чувства усталости или возбуждения, нарушения сна;

2. Нарушения координации движений, концентрации внимания;

3. Головокружения, головной боли, понижения давления, учаще-

ния пульса;

4. Сухости во рту, онемения слизистой оболочки полости рта;

5. Боли в желудке, запоров, тошноты, рвоты;

6. Кожных высыпаний;

7. Бронхоспазма, ухудшения дренажирования бронхов;

8. Нарушения зрения, мочеиспускания;

9. Увеличения массы тела;

10. Необходимости смены препарата и приема высоких доз.

На этом основании в настоящее время выработаны противопока-

зания к назначению

Н,-блокаторов:

1. Работа, требующая психической и двигательной активности, кон-

центрации, внимания;

2. Бронхиальная астма;

3. Глаукома;

4. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

5. Аденома предстательной железы, задержка мочеиспускания;

6. Прием успокаивающих, снотворных препаратов, ингибиторов

МАО, противодиабетических средств, алкоголя, с которыми нельзя

сочетать применение антигистаминных препаратов;

7. Сердечно-сосудистые заболевания, болезни почек;

8. Риск увеличения массы тела.

Таким образом,

Н,-блокаторы

первого поколения обладают целым

рядом нежелательных эффектов, что, безусловно, ограничивает их

применение. Вместе с тем, по прогнозам ученых, в ближайшем буду-

щем они останутся на фармакологическом рынке в качестве препара-

тов широкого клинического применения. Этому будут способствовать

следующие обстоятельства:

Огромный клинический опыт их использования;

2. Наличие тех побочных эффектов, которые в определенных кли-

нических ситуациях могут стать желанными (например, тот же седа-

тивный эффект);

Антигистаминные

препараты второго поколения. Наличие указан-

ных нежелательных эффектов у классических антагонистов гистами-

на стало причиной поиска новых

Н,-блокаторов.

В 1977 г. появился

новый антигистаминный препарат, который, обладая выраженной спо-

428

собностью

подавлять кожную аллергическую реакцию, практически

не оказывал седативного эффекта. Так было положено начало выхода

в клинику

антигистаминных

препаратов второго поколения, к кото-

рым относятся:

1. Терфенадин (Талдан, Трексил, Гистадил, Бронал);

2. Лоратадин (Кларитин);

3. Астемизол (Гисманал, Гисталонг, Астемисан);

4. Цетиризин (Зиртек, Цетрин);

5. Акривастин (Семпрекс);

6. Эбастин (Кестин);

7. Азеластин (Аллергодил-назальный спрей);

8. Фексофенадин;

9. Левокабастин (Гистимет).

Особенности действия

Н,-блокаторов

второго поколения выгодно

отличали их от классических

Н,-блокаторов.

Этими особенностями

являются:

1. Высокое сродство с

Н,-рецепторами;

2. Быстрое начало действия (за исключением астемизола);

3. Достаточная продолжительность действия

(12—24

ч);

4. Отсутствие блокады других рецепторов;

5. Низкая (или отсутствие) проходимость ГЭБ — отсутствие седа-

тивного эффекта;

6. Отсутствие зависимости от приема пищи;

7. Отсутствие тахифилаксии при длительном приеме;

8. Отсутствие усиления седативного эффекта под влиянием ал-

коголя;

9. Возможность сочетания с депрессантами центральной нервной

системы.

Преимущества в сравнении с

Н,-блокаторами

первого поколения

определяются следующими особенностями их действия:

1. Отсутствием седативного эффекта (возможность назначения у

школьников, людей умственного труда, операторов, водителей);

2. Отсутствием влияния на сердечно-сосудистую систему, мочевые

органы, желудок, кишечник, зрение, слизистые оболочки и др.;

3. Применением раз в сутки независимо от приема пищи;

4. Возможностью длительного применения без снижения терапев-

тического эффекта;

5. Возможностью использования по более широким терапевтиче-

ским показаниям.

В табл. 32 приведены сводные данные о клинической эффективно-

сти некоторых

Н,-блокаторов

второго поколения.

429

Таблица 32. Клиническая эффективность антигистаминных препаратов

Вид аллергии и клинический

эффект

препарата

Сезонный аллергический

ринит

Круглогодичный аллер-

гический ринит

Крапивница

Экзема

Начало действия

Продолжительность дей-

ствия

Тахифилаксия

Сонливость

Аддитивный эффект ал-

коголя

Антихолинергический

эффект

Нарушение ритма серд-

ца при одновременном

приеме

с кетоконазолом

с эритромицином

Увеличение массы тела

Совместимость с прие-

мом

пищи

Снижение дозы при па-

тологии:

почек

печени

Цетири-

зин

+++

>2ч

24 ч

Нет

Да

Нет

Совм.

Да

Лората-

дин

< 1ч

24 ч

Нет

Совм.

Нет

Да

Терфена-

дин

+++

Нет

Да

Нет

Совм.

Нет

Да

Фексофе-

надин

+++

1—2

Нет

Да

Нет

Эбастин

+++

1ч

24 ч

Нет

Да

Астеми-

зол

+++

7—9

дней

Нет

Да

Да -

Нет

Да

Следует помнить, что в большинстве случаев обладают антигиста-

минной активностью не сами

Н,-блокаторы

второго поколения, а мета-

болиты, которые из них образуются (кроме цетиризина, акривастина

и фексофенадина, которые метаболизму не подвергаются, а действу-

ют самостоятельно). Этим обстоятельством объясняется вариабель-

ность эффективности препаратов у разных лиц, что может быть связа-

но с индивидуальными особенностями метаболизма препаратов (как

врожденными, так и приобретенными).

В случае выраженного нарушения метаболизма некоторых

Н,-бло-

каторов второго поколения в организме пациента может создаваться

высокая концентрация исходного вещества с последующим развити-

ем крайне нежелательного побочного действия: кардиотоксического

эффекта.

430