Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Заболевания нервно-мышечной системы

Подождите немного. Документ загружается.

УДК 616-055.5/7:577.2

ББК Р252.215

Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е. А., Красильников В. В.

Молекулярная неврология.Часть 1. Заболевания нервно-мышечной

системы. СПб, "Интермедика", 2000 - 320 стр.

ISBN 5-89720-026-2

Предлагаемая читателю обзорная монография является одной из

первых попыток систематизации накопленной к настоящему времени

информации в области молекулярной неврологии. Первая часть моно-

графии посвящена анализу молекулярно-генетических основ нервно-мы-

шечных заболеваний. Основное внимание в книге уделено тем наследст-

венным болезням нервной системы, для которых расшифрована природа

первичного молекулярного дефекта. После клинического описания каж-

дого заболевания, подробно представлена история картирования и иден-

тификации мутантного гена, дана его молекулярная характеристика; опи-

саны типы и распростанённость мутаций, идентифицированных у паци-

ентов, с указанием используемых в клинической практике методов мо-

лекулярной диагностики данного патологического состояния; дан обзор

существующих модельных генетических линий животных. Особое внима-

ние уделено описанию первичного биохимического дефекта, лежащего в

основе патогенеза заболевания. Рассмотрены подходы к разработке

патогенетических методов терапии, включая генную терапию. Книга ад-

ресована врачам, преподавателям и студентам, специализирующимся в

области неврологии, а также педиатрам и медицинским генетикам. Мо-

нография может быть использована в качестве справочного руководст-

ва при составлении специализированных учебных циклов по молекуляр-

ной неврологии для студентов медицинских вузов и слушателей системы

последипломного образования.

ISBN 5-89720-026-2

О Оформление "Интермедика"

Посвящается памяти

основателя отечественной нейро/енетнки

академика

Сергея Николаевича Да виден ко ва

При подготовке рисунков 1, 2, 4, 5, 16, 17, 18 и 19 использо-

вали Color atlas of genetics (Passarge E., 1995). Рисунок 7 подго-

товлен по иллюстрациям двух статей (Nigro et al., 1996; Vainzof et

al.

1996). Рисунок 9 взят из работы (Chamberlain J.S., 1999). Рисун-

ки 10 и 11 любезно предоставлены профессором В. С. Барановым.

При подготовке рисунков 12 и 13 использовали работы (Bonnemann

et al., 1996) и (McNally et al., 1996), соответственно. Рисунок 15 взят

из работы (Nowak et al., 1999). Рисунок 20 подготовлен по работе

(Harris et al., 1996). Рисунок 21 подготовлен по работе (Bulman D.

Е., 1997). Рисунки 22 и 23 взяты из работы (Tanaka et al., 1996).

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 11

Глава 1

БОЛЕЗНИ МЫШЦ.

МЫШЕЧНЫЕ ДИСТРОФИИ

И МИОПАТИИ 19

1.1. Общая

характеристика 19

1.2. Миодистрофия Дюшенна/Беккера

и дюшенно-подобные

аутосомно-рецессивные миопатии зо

а) Псевдогипертрофическая мышечная

дистрофия Дюшенна/Беккера (MIM: 310200) 31

1. Клиническая характеристика заболевания 31

2. Картирование и идентификация гена DMD 34

3. Мутации в гене DMD и их диагностика 36

4. Структура и функции дистрофина 44

5. Регуляция транскрипции и сплайсинга гена DMD,

апо-дистрофины 49

6. Дистрофин-ассоциированный комплекс белков 53

7 Анализ корреляций генотип-фенотип. Дюшенно-подобные

аутосомно-рецессивные миопатии 59

8. Семейство DMD-родственных генов 67

9. Линии мышей, моделируюшие миодистрофию

Дюшенна/Беккера 72

10. Генотерапия миодистрофии Дюшенна/Беккера 80

б) Мышечная дистрофия врожденная прогрессирующая

с умственной отсталостью,

тип Фукуяма (MIM: 253800) 85

1.3. Конечностно-поясные мышечные дистрофии 87

а) Миодистрофия конечностно-поясная аутосомно-

доминантная, типы: 1A (MIM:159100); 1В; 1С;

аутосомно-рецессивная, типы: 2A(MIM:253600);

2В (MIM:253601); 2С (MIM:253700); 2D (ОМ1М:600119);

2Е (OMIM:600900); 2F (OMIM: 601400) 88

1. Общая генетическая характеристика 89

2. Конечностно-поясная миодистрофия, аутосомно-

доминантная, форма LGMD1C 90

3. Конечностно-поясная миодистрофия, аутосомно-

рецессивная, форма LGMD2A 91

4. Конечностно-поясная миодистрофия, аутосомно-

рецессивная, форма LGMD2B 93

5. Конечностно-поясная миодистрофия, аутосомно-

рецессивная, формы LGMD2C-2F (саркогликанопатии) ....95

6) Мышечная дистрофия плечевого и тазового пояса с

буллезным эпидермолизом (MIM: 226670) 100

1.4. Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия

Ландузи-Дежерина (MIM: 158900) 102

1.5. Миодистрофии, обусловленные дефектами белков

ядерной ламины (эмеринопатии) 107

а) Мышечная дистрофия с контрактурами,

тип Эмери-Дрейфуса, Х-сцепленная (MIM: 310300).... 108

1. Клиническая характеристика заболевания 108

2. Картирование и идентификация гена EMD 108

3. Структура гена STA и типы мутаций 110

4. Структура и функции эмерина 112

5. Лопаточно-перонеальные синдромы (SP- синдромы) 114

б) Скапуло-илио-перонеальная атрофия с кардиопатией

(MIM: 181350) 115

1.6. Врожденные непрогрессирующие

миопатии 117

а) Мышечная дистрофия врожденная

мерозин-дефицитная (MIM: 156225) 118

б) Миопатия врожденная, обусловленная

недостаточностью а 7 интегрина Ы D 121

в) Нитчатая (немалиновая) миопатия, тип 1 (MIM: 161800);

тип 2 (MIM: 256030) 122

1. Клиническая характеристика заболевания 122

2. Роль а-актинина и а-тропомиозина в патогенезе

немалиновой миопатии 123

3. Молекулярные основы аутосомно-рецессивной медленно

прогрессирующей немалиновой миопатии 125

4. Актиновая миопатия 126

г) Болезнь центрального стержня (MIM: 117000) 130

д) Миотубулярная миопатия (MIM: 310400) 132

е) Миопатия Бетлема (MIM: 158810) 137

1.7. Миопатии с цитоплазматическими

и ядерными включениями

в мышечных клетках 140

а) Миопатия окулофарингеальная (MIM: 164300) 141

б) Миопатия дистальная с накоплением десминовых

включений (MIM: 125660).

Десмин-родственная миопатия (OMIM: 601419) 144

в) Миопатия с инклюзионными тельцами,

аутосомно-доминантная (MIM: 147420);

аутосомно-рецессивная (OMIM: 601073) 146

1.8. Митохондриальные миопатии 147

а) Миопатии митохондриальные с делециями и

дупликациями митохондриальной ДНК (MIM: 550000,

160550); синдром Кернса-Сейра (MIM: 530000) 154

1.9. Метаболические миопатии 157

а) Гликогеноз 5 типа, гликогеноз мышечный, Мак-Ардла

болезнь (MIM: 232600) 158

б) Миопатия с дефицитом карнитин

пальмитоилтрансферазы I (MIM: 255110) 160

в) Миопатия напряжения (MIM: 102770) 161

г) Миопатия, обусловленная недостаточностью

фосфоглицератмутазы (MIM: 261670) 162

ГЛАВА 2

БОЛЕЗНИ МЫШЦ.

МИОТОНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

И ПЕРИОДИЧЕСКИЕ ПАРАЛИЧИ 165

2.1. Общая

характеристика 165

2.2. Миотонические синдромы 169

а) Миотоническая дистрофия (MIM: 160900) 169

1 Клиническая характеристика заболевания 169

2. Картирование и идентификация гена DM 170

3. Молекулярная природа мутаций в гене DM 170

4. Механизмы экспансии CTG-повтора в гене DM 173

5. Биохимическая характеристика продукта гена DM 174

6. Молекулярные основы патогенеза

миотонической дистрофии 176

7 Характеристика других генов, участвующих

в патогенезе миотонической дистрофии 178

8. Модельные линии животных 179

Ь) Врожденная миотония Томсена (MIM: 160800), болезнь

Беккера (MIM: 255700) 181

2.3. Периодические параличи 185

а) Периодический паралич II, гиперкалиемического типа

(MIM:170500; 168300; 168350; 170600) 185

б) Периодический паралич I, гипокалиемического типа

(MIM: 170400) 188

в) Периодический паралич III, нормокалиемического типа

(MIM: 170600) 190

ГЛАВА 3

БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ

ПОРАЖЕНИЕМ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО

ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕВРОНА 191

3.1. Общая

характеристика 191

3.2. Спинальные

мышечные атрофии 198

а) Проксимальные детские спинальные мышечные

атрофии. Тип 1, болезнь Верднига-Гоффмана (MIM:

253300). Тип 2, промежуточный (MIM: 253550). Тип 3,

мягкая спинальная амиотрофия Кугельберга-Веландер

(MIM: 253400) 199

1. Клиническая характеристика заболевания 199

2. Картирование гена SMA и генетическая характеристика

SMA-области 206

3. Идентификация и молекулярная характеристика

гена SMN 208

4. Идентификация мутаций у пациентов со спинальной

мышечной атрофией 210

5. Характер экспрессии гена SMN 211

6. Функции белка выживания двигательных нейронов 213

7 Молекулярная диагностика спинальной

мышечной атрофии 215

8. Вклад в патогенез спинальных мышечных атрофии других

генов, расположенных в SMA-области 216

б) Спинально-бульбарная мышечная атрофия, болезнь

Кеннеди (MIM: 313200) 219

3.3. Наследственные

полинейропатии 225

а) Болезнь Шарко-Мари-Тус тип IB (MIM: 118200;

159440; 145900) 229

б) Болезнь Шарко-Мари-Тус тип IA (MIM: 118220; 145900);

нейропатия наследственная со склонностью к

развитию парезов вследствие сдавления ствола

нерва (MIM: 162500) 231

1. Картирование гена СМТ1А 231

2. Молекулярно-генетическая характеристика

СМТ1А-области 231

3. Нейропатия наследственная со склонностью к развитию

парезов вследствие сдавления ствола нерва 233

4. Идентификация гена РМР22 234

5. Мутации в гене РМР22 236

6. Генетические модели болезни

Шарко-Мари-Тус IА типа 237

в) Х-сцепленная моторная и сенсорная нейропатия

(MIM: 302800 -304040;302801; 302802; 310490) 238

г) Болезнь Шарко-Мари-Тус, нейронального

типа II (MIM: 118210, 600882,158580, 601472) 241

д)

Нейропатия Шарко-Мари-Тус,

тип IV (MIM: 214400; 601382; 601596) 242

е) Наследственная сенсорная нейропатия,

тип1(М1М: 162400) 244

3.4. Боковой амиатрофический склероз

(MIM: 105400) 245

1. Клиническая характеристика заболевания 245

2. Метаболизм глутамата при боковом амиотрофическом

склерозе 247

3. Картирование и идентификация гена ALS1 248

4. Мутации в гене SOD1 250

5. Модельные линии животных 251

6. Патогенетические механизмы действия

мутаций в гене SOD1 252

7. Другие генетические формы бокового

амиотрофического склероза 255

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 256

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 257

СЛОВАРЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ТЕРМИНОВ зоз