Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

Показано, что in vitro лептин индуцирует пролиферацию наивных

Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти. У мышей с гиполептинемией раз

вивается атрофия лимфоидных органов со снижением, в первую оче

редь, массы и клеточности вилочковой железы. То же наблюдается при

голодании (Matarese G., 2000). Лептин вызывает пролиферацию и

блокирует апоптоз в Т-лимфоцитах, незрелых клетках костного мозга,

активирует моноциты/макрофаги в плане продукции ими цитокинов,

способствует заживлению ран, ангиогенезу. Его продукция повышает

ся при инфекциях и воспалении. При недостатке лептина в крови

человек становится более восприимчивым к инфекциям (Fantuzzi G.,

Faggioni R., 2000).

Адаптивный характер имеет и влияние снижения содержания леп

тина на снижение активности половых желез. Связь между характером

питания и репродуктивной функцией давно подмечена. Развитие жи

вого и здорового потомства требует много калорий: плод не будет

зачат и выношен при содержании жира в организме отца менее 13% и

матери — менее 30%. Нет нужды объяснять, что таким образом регу

лируется численность популяции животных в условиях ограниченной

кормовой базы. Некоторые авторы указывают, что, мол, какая польза

организму женщины от нарушения репродуктивной функции, понят

но, а вот что выигрывает в этом случае организм мужчины? Этим

коллегам хочется предложить взять в руки калькулятор и подсчитать,

во сколько килокалорий обходится организму ежедневная выработка

200 миллионов сперматозоидов? Вероятно, эти авторы половой акт

не рассматривают как дополнительную физическую и эмоциональную

нагрузку, а между тем данные литературы свидетельствуют о том, что.

мужчина за время полового акта тратит 200-300 ккал, что равно энер

гозатратам при беге на 3 км. Не надо также забывать, что животным-

самцам в природе зачастую приходится тратить массу физических

усилий на поиски самки, на конкурентную борьбу за нее с другими

самцами, да и об интенсивности затрат энергии на само совокупление

можно косвенно судить по тому, что в брачный период лев, например,

спаривается до 25 раз в сутки.

Каким образом лептин влияет на эти эндокринные изменения?

Наиболее вероятным механизмом является его воздействие через

центральную нервную систему, а конкретнее — через гипоталамус.

В гипоталамусе, в его дугообразном ядре, имеются клетки, содержа

щие нейропептид Y и имеющие рецепторы к лептину (Mercer J.G.

et al., 1996), — лептин здесь подавляет экспрессию нейропептида Y

406

(Schwartz M.W. et al., 1996). Введение животному нейропептида Y

ведет к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе

мы. Однако способность голодания активизировать гипоталамо-гипо-

физарно-надпочечниковую систему, угнетать репродуктивную функ

цию и влиять на щитовидную железу наблюдается и у генетически

дефектных мышей, не имеющих гена, ответственного за выработку

нейропептида Y (Erickson J.C., 1996), что указывает на существование

другого, пока неизвестного, гипоталамического фактора в этих про

цессах.

Известно, что транспорт ряда пептидов через гемато-энцефаличе-

ский барьер осуществляется с помощью специальных переносчиков.

Транспорт лептина угнетается как при ожирении, так и при голодании,

то есть при триглицеридемии, что может иметь адаптивное значение

(Banks W.A., 2006).

Говоря о функции щитовидной железы, надо отметить, что голода

ние вызывает подавление экспрессии тиреоидного рилизинг-фактора

в паравентрикулярном ядре гипоталамуса у крыс, несмотря на низкий

уровень Т4, при котором должна была бы активизироваться выработ

ка этого фактора, и что введение лептина при голодании предотвра

щает это подавление (Flier J.S., 1998). Описано также непосредствен

ное влияние лептина на такие органы-мишени, как шишковидная

железа (Yu W.H. et al., 1997), надпочечники (Bornstein S. et al., 1997)

и гонады (Zachow R.J., Magoffin D.A., 1997), — роль этих влияний

нуждается в дальнейшем исследовании.

Если влияние лептина на эндокринную систему относительно изу

чено, то его влияние на приспособление метаболизма к голоданию

известно в меньшей степени. Снижение содержания в крови инсулина

считается основным фактором усиления липолиза, снижения усвоения

глюкозы мышцами и клетками жировой клетчатки и повышения вы

работки глюкозы гепатоцитами, что характерно для голодания. Сни

жение уровня инсулина может также играть важную и непосредствен

ную роль в снижении при голодании продукции лептина адипоцитами,

поскольку было показано, что инсулин стимулирует экспрессию гена

лептина in vitro (MacDougald О.A. et al., 1995). Однако пока остается

неясным, в какой степени снижение уровня лептина вместе со сниже

нием уровня инсулина может иметь отношение к приспособлению

к голоданию. Введение только одного лептина голодающим мышам не

предотвращает появления в крови кетоновых тел или снижения уров

ня глюкозы (Ahima R.S. et al., 1996), что свидетельствует о том, что

407

главную роль в этой адаптации играет инсулин. Метаболические эф

фекты изменения концентрации лептина при голодании нуждаются

в дополнительных исследованиях.

При голодании в крови снижается содержание глюкозы и амино

кислот, что ведет к уменьшению секреции инсулина и повышению

выработки глюкагона, что, в свою очередь, сопровождается активаци

ей гликогенолиза. Дальнейшее снижение содержания в крови инсули

на и повышение содержания глюкагона при умеренной активации

симпатической нервной системы стимулирует реагирующую на гор

моны липопротеинлипазу к повышению выработки из накопленного

в адипоцитах жира свободных жирных кислот, большая часть которых

превращается в печени в кетоновые тела (Atkinson М., Worthley L.I.,

2003).

Пути протеолиза при голодании существенно отличаются в зави

симости от типа ткани и продолжительности голодания. В скелетных

мышцах основным путем катаболизма белков является убиквитин-

протеосомная система, тогда как в большинстве других тканей протео-

лиз осуществляется за счет лизосомальных ферментов с участием

механизма аутофагии.

Аутофагия — это внутриклеточный процесс, посредством которого

часть цитоплазмы доставляется в лизосомы для последующего раз

рушения. У многих биологических видов эго механизм адаптации

к голоданию, однако также установлено (Mizushima N., 2006), что

избирательная аутофагия может участвовать в контроле за качеством

цитоплазмы, то есть ее химическим составом. В настоящее время

идентифицировано 30 генов, участвующих в реализации внутрикле

точных механизмов аутофагии, из них 17 являются обязательными

для образования аутофагосом — органелл, формирующихся при ин

дуцированной голоданием аутофагии и окруженных двойным липид

ным слоем (Suzuki К., Ohsumi Y., 2007).

У всех млекопитающих возможны три варианта аутофагии:

1) макроаутофагия,

2) микроаутофагия, и

3) шаперон-опосредованная аутофагия.

Последняя является единственной формой аутофагии, при которой

возможна деградация в лизосомах растворимых белков. В отличие от

других форм аутофагии при ней не формируется везикул в цитоплаз

ме клетки или каких-то заметных изменений мембран лизосом: рас

творимые белки напрямую проникают через мембраны лизосом в их

408

просвет, где они быстро подвергаются разрушению (Massey А. С. et al.,

2006).

Показано (Scherz-Shouval R., 2007), что пусковым механизмом

аутофагии являются активные соединения кислорода. Голодание сти

улирует выработку в клетках этих соединений, в частности Н

Роль кислородных соединений доказывается, в частности, тем обстоя

тельством, что применение антиоксидантов блокирует образование

аутофагосом. Вероятно, речь идет не только о том, что кислородные

соединения активируют соответствующие гены, возможно, за счет

изменения pH внутриклеточной среды, но и о том, что они оказывают

повреждающее действие на мембраны органелл. Это также служит

пусковым сигналом к началу аутофагии по аналогии с процессом,

наблюдающимся в кишечном эпителии при воздействии на него хо

лерного гемолитического экзотоксина — цитолизина (Gutierrez M.G.

et al., 2007).

Другим пусковым фактором аутофагии может служить снижение

содержания холестерина в клетках: удаление его в опыте из фибро-

бластов химическим путем сопровождалось появлением в них ауто

фагосом, которые на ультраструктурном уровне выглядели абсолютно

так же, как при белковом голодании (Cheng J. et al., 2006). Значитель

ная активация аутофагии в нейронах стареющих особей некоторых

животных (Takacs-Vellai К. et al., 2006) наводит на мысль о том, что

она может быть механизмом «физиологической» смерти.

При аутофагии цитоплазматические компоненты случайно секвест

рируются в крупные, окруженные двойной мембраной везикулы, назы

вающиеся аутофагосомами и поступающие затем в лизосомы, где они

разрушаются (Reggiori F., 2006). Этот механизм наблюдается не толь

ко при голодании, но и при ряде других патологических состояний.

Установлено, что аутофагия может приводить к гибели клетки за

счет механизма, отличного от апоптоза. Более того, аутофагия явля

ется механизмом, предотвращающим апоптоз (Codogno Р., 2005). L. Yu

с соавт. (2006) показали, что угнетение каспазы, ведущее к гибели

клетки путем аутофагии, сопровождается накоплением в ней реактив

ных соединений кислорода, окислением мембранных липидов и дез

интеграцией мембран. Накопление кислородных соединений при этом

связано с селективной аутофагией основного антиоксиданта клетки

катал азы.

В ответ на голодание в организме также активизируется липолиз,

при этом разрушение триглицеридов обеспечивает поступление в кро

409

воток свободных жирных кислот, которые используются скелетными

мышцами и другими тканями как энергетический субстрат, а образу

ющийся при распаде триглицеридов глицерин в гепатоцитах превра

щается в глюкозу. При длительном голодании окисление жирных

кислот в гепатоцитах ведет к продукции кетоновых тел, которые могут

использоваться для энергетических целей скелетными мышцами и

головным мозгом. Ткани, которые не способны использовать кетоно

вые тела для энергетических нужд, отвечают на их появление в крови

активацией шаперон-опосредованной аутофагии. Описанное явление

представляет собой одну из форм взаимодействия между протеолити-

ческим и липолитическим ответами организма на голодание (Finn PF.,

Dice J.F., 2006).

В условиях нехватки питательных веществ организм перестраива

ется на питание за счет внутренних резервов. В условиях полного

голодания это происходит к концу третьих суток. В первую очередь

организм утилизирует патологические скопления белка — экссудаты,

на чем и основывается в значительной степени положительный эф

фект лечебного голодания. В дальнейшем наступает очередь жиров и

далее — белков скелетных мышц и внутренних органов. Рано вовле

кается в этот процесс и печень, как орган, богатый гликогеном.

Внешними проявлениями истощения, помимо исхудания, служат

слабость и значительная утомляемость при обычной работе, невозмож

ность сосредоточиться и даже короткое время заниматься умственным

трудом. Это существенно отличает реакцию человека на голодание

от реакции животного, которое становится более подвижным и актив

ным в поисках пищи. Вот как описывает поведение таких истощенных

в период Ленинградской блокады О.И. Базан (2006): «Слабость могла

достигать полной адинамии; больные лежали неподвижно, не прояв

ляя никакого интереса к окружающему, замкнутые в круг собственных

переживаний; на вопросы они отвечали крайне медленно, монотонно

и тихо. Мышечный тонус был значительно снижен; это относилось и

к мимической мускулатуре, поэтому лицо было неподвижным, маско

образным». Описание никаких больных это вам не напоминает? Все

верно, больных с выраженной гипофункцией щитовидной железы,

о которой мы уже упоминали, и при обсуждении структурных изме

нений в организме истощенных это функциональное состояние найдет

свое морфологическое подтверждение. Но, еще не дойдя до этого, мы

находим подтверждение своему наблюдению у той же О.И. Базан:

«Еще одним ранним симптомом была зябкость. Даже в теплое время

410

года больные жаловались на это постоянное и мучительное чувство,

жались к печке. Все дело в понижении температуры тела — гипотер

мии, которая нарастала по мере увеличения степени истощения. Тем

пература тела отличалась монотонностью и в течение суток отклоня

лась лишь на 0,1-0,2°С. В тяжелых случаях температура тела была

ниже 35°С. Нормальная температура тела являлась симптомом раз

вития осложнений». В любом руководстве по эндокринологии мы

можем найти указание на зябкость как отличительный признак гипо

тиреоза.

Еще одним проявлением гипотиреоза у истощенных является бра-

дикардия, доходящая в тяжелых случаях до 30 ударов в минуту, и

понижение артериального давления.

Постоянным симптомом у истощенных людей является полиурия,

при этом суточное количество выделяемой мочи составляет до 3-6 л

(Молчанов Н.С., 1943). Характерно также учащение мочеиспускания,

а у части таких лиц, кроме того, появляется ночное недержание

мочи.

Нарушения мочевыделения не связаны, однако, со структурными

изменениями в почках, которые подвергаются минимальной атрофии.

Эти изменения объясняются атрофией коркового вещества надпочеч

ников и связанным с ней гипоальдостеронизмом и, соответственно,

нарушением реабсорбции воды в дистальных канальцах. То есть меха

низм полиурии при истощении сходен с таковым при адиссоновой

болезни. Нельзя также исключить и возможную связь этого явления

со снижением продукции гипофизом вазопрессина, который ранее

назывался антидиуретическим гормоном.

У большинства истощенных больных нарушения стула проявляют

ся запорами, что вполне объяснимо. Лицам, проходящим курс лечеб

ного голодания, специально ставятся очистительные клизмы, при этом

выделяющийся кал имеет вид сухих «козьих орешков». Однако в да

леко зашедших стадиях голодания возникают так называемые голод

ные поносы, механизм развития которых нуждается в специальном

обсуждении. Если мы обратимся к работам, посвященным голоданию

в блокадном Ленинграде, то найдем утверждения о том, что то, что

рассматривалось на начальных этапах клиницистами как голодные

поносы, на самом деле оказалось проявлением дизентерии, которая

была подтверждена в том числе бактериологически (Ариэль М.Б.,

1943; Новогородская Э.М. с соавт., 1943; Рапопорт М.А., 1943). Отда

вая должное героизму наших коллег, которые, сами голодая и испы

411

тывая лишения, проводили научные исследования в интересах совре

менников и потомков, и не сомневаясь во вкладе бактериальной ди

зентерии в развитие поносов у голодающих, следует, тем не менее,

указать на существование других механизмов голодных поносов, ко

торые должны были оказывать свое отрицательное воздействие на

организмы голодавших ленинградцев.

Одним из факторов появления жидкого стула при голодании

является недостаток в организме витамина РР (никотиновой кисло

ты). Хотя механизм пеллагрической диареи, насколько известно авто

ру этой монографии, детально не изучен, его связывают с низкой ак

тивностью некоторых ферментов, по отношению к которым витамин

РР выступает в качестве кофактора. Известно, что у ряда голодающих

в условиях того же блокадного Ленинграда несколько инъекций ни

котиновой кислоты в ряде случаев приводили к прекращению по

носов.

Другим фактором развития поносов является внешнесекреторная

недостаточность поджелудочной железы, связанная с атрофией ее

экзокринного аппарата.

Голодные поносы в терминальной фазе истощения при квашиор-

коре или маразме в значительной степени обусловлены недостаточной

функцией кишечного эпителия. При резком возобновлении питания

диарея усиливается из-за поступления в просвет кишки пищевых масс,

обладающих осмотическими свойствами, в условиях нефункциониро-

вания эпителия, что может приводить к смерти в первые дни после

возобновления питания. Особую опасность при голодании представ

ляют антибиотики, поскольку они тормозят ферментацию пищевых

масс и тем самым препятствуют пролиферативному возобновлению

эпителия и всасыванию ионов Na

. Регидратация организма с помо

щью растворов глюкозы возобновляет всасывание натрия слизистой

оболочкой тонкой кишки, но не обеспечивает ее эпителий энергети

ческими субстратами, который восстанавливается только тогда, когда

глюкоза начинает поступать в слизистую оболочку кишечника с кро

вью, при этом функция кишечного эпителия нормализуется через 5—

7 дней (Roediger W.E., 1986).

Фактором развития поносов может быть и нарушение пристеноч

ного пищеварения, при котором основную роль, обеспечивающую

адекватный обмен веществ и всасывание натрия и воды из просвета

кишечника, играют жирные кислоты. Функция толстой кишки, заклю

чающаяся во всасывании натрия и воды, зависит от наличия в ее

412

просвете жирных кислот с короткими цепями, наличие которых обус

ловлено ферментацией кишечными бактериями клетчатки. N-бутират

обеспечивает эпителию больше углерода для окисления, чем глюкоза

или глютамин из просвета сосудов. Их отсутствие нарушает продук

цию С0

из п-бутирата, что вызывает нарушение всасывания и, на

оборот, секрецию ионов Na

, вслед за которыми в просвет кишки на

чинает поступать вода, что сопровождается диареей (Roediger W.E.,

1994).

Стоит также обратить внимание на то, что голодные поносы раз

виваются только при тяжелом истощении и в его финале, примерно

за две недели до смерти. В эти же сроки появляются и безбелковые

отеки. Поскольку онкотическое давление плазмы крови снижается,

жидкость не может в должной мере удерживаться в просвете сосудис

того русла, при этом логично, что она не только накапливается в тка

нях и серозных полостях, но и поступает в просвет кишечника.

Наконец, еще одним немаловажным, на наш взгляд, механизмом

развития голодных поносов является следующий, не описанный ранее

в литературе, но о котором мы можем судить по собственному опыту

анализа нескольких летальных исходов от алиментарного истощения,

послуживших предметом комиссионных судебно-медицинских экс

пертиз. Как будет продемонстрировано далее, при истощении возни

кает атрофия слизистой оболочки толстой кишки с полным исчез

новением из нее бокаловидных клеток, что также может рассматри

ваться как приспособительное изменение, поскольку о каком синтезе

белка на экспорт и выделении углеводов эпителиоцитами может идти

речь, когда этим клеткам самим бы выжить. При отсутствии слизи,

играющей в норме защитную роль по отношению к кишечному эпи

телию, этот эпителий легко десквамируется под действием химичес

ких факторов (индол, фенол и т. п.), а обычная микрофлора переста

ет быть условно патогенной и в условиях ослабления иммунитета,

характерного для истощения, становится этиологическим фактором

колита, который мы имели возможность наблюдать у умерших от

истощения.

В стенке кишки изменениям подвергаются также ганглиозные

клетки вегетативных нервных сплетений, что также может влиять на

моторику кишки.

Существенным моментом, на наш взгляд, являются и атрофические

изменения стенки тонкой кишки, в которой явлений энтерита мы не

наблюдали, но в которой укороченные ворсины слизистой оболочки

413

в условиях энергетического голода вряд ли способны обеспечивать

адекватное всасывание из просвета кишки.

W.E. Roediger (1986) отрицает роль дисбактериоза в развитии го

лодных поносов, однако мы бы не были столь категоричными по

этому вопросу. Да, размножение кишечной микрофлоры ограничива

ется уменьшением объема субстрата для ее собственной жизнедеятель

ности и воспроизводства, но, с другой стороны, у голодающих людей

страдает выделение желчи, оказывающей в норме бактериостатическое

действие на кишечную микрофлору. По вопросу о дисбактериозе ки

шечника при истощении требуются специальные исследования.

Таким образом, можно говорить о многофакторном механизме

развития голодных поносов при алиментарном истощении (рис. 6.2).

Истощенные люди в силу снижения иммунитета чаще болеют

инфекционными заболеваниями, в первую очередь, пневмонией, от

которой зачастую и умирают. Другим важным заболеванием у исто

щенных является туберкулез. При снижении иммунитета происходит

реактивация зажившего первичного туберкулезного комплекса с раз

витием вторичного туберкулеза или старых заживших туберкулез

ных очагов у переболевших с развитием послепервичного туберку

леза. Известно, что сам туберкулез как хроническое инфекционное

заболевание осложняется кахексией, однако существуют доказатель

ства влияния алиментарного истощения на заболеваемость тубер

кулезом.

Рис. 6.2. Механизмы развития «голодных поносов»

414

При рентгенологическом обследовании освобожденных заключен

ных из фашистских концентрационных лагерей было выяснено, что

среди британских военнопленных, которые по линии Красного Креста

получали дополнительный паек в размере 1000 ккал в сутки, забо

леваемость туберкулезом составляла 1,2%, а среди советских, не по

лучавших дополнительного питания, - 15-19% (Leyton G.B., 1946).

Другим подтверждением влияния истощения на развитие туберкулеза

являются наблюдения над больными с язвенной болезнью желудка,

которым была выполнена парциальная гастрэктомия: у тех из них,

у которых масса тела составляла менее 85% от нормальной для их

роста, туберкулез наблюдался в 14 раз чаще, чем у неистощенных

людей того же возраста (Thorn Р.А. et al., 1956).

Установлено, что в развитии туберкулеза у истощенных играет роль

не только белковая недостаточность питания, но и недостаточное по

ступление в организм цинка, витаминов D, А, С, В

, что подтверждено

и в экспериментах на животных (Cegielski J.P., McMurray D.N., 2004).

В отношении дефицита витамина В

1. Chanarin и Е. Stephenson (1988)

установили, что у индусов, которые на протяжении всей жизни явля

ются вегетарианцами, риск возникновения туберкулеза в 3 раза выше,

чем у невегетарианцев, живущих там же и в тех же условиях. Не толь

ко туберкулез, но и другие инфекционные заболевания, в частности

диарейные, респираторные и паразитарные, при истощении наблюда

ются чаще (Cegielski J.P., McMurray D.N., 2004).

Дизентерия, которая, как уже упоминалось, была частой в блокад

ном Ленинграде, характеризовалась во многих случаях затяжным те

чением (Базан О.И., 2006) и из-за нарушения регенерации протекала

в форме язвенного или полипозно-язвенного колита, которые сегодня

в практике инфекционистов почти не встречаются.

Высокий уровень инфекционной заболеваемости у истощенных

наряду с белковой недостаточностью питания связан и с гиповитами-

нозами, ведущими к нарушению иммунитета (Луцюк Н.Д., Василь

ев Н.В., 1979). Так, недостаток в рационе витамина А сопровождается

снижением фагоцитарной активности ПМЯЛ и выработки плазмати

ческими клетками антител. Их выработка страдает и при дефиците

витамина В,. При гиповитаминозе В

, как установлено в эксперимен

те, фагоцитарной активностью обладает только 15% нейтрофильных

лейкоцитов по сравнению с 72% при отсутствии гиповитаминоза. Не

достаток витамина В

не изменяет способности макрофагов к фагоци

тозу, но при этом резко снижается их способность переваривать фаго

415