Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

на пути поступления в кровоток БЭ размещено более 80% всех фик

сированных макрофагов в организме, которыми и являются ЗРЭ.

Установлено (Pirlich М. et al., 2006), что при хронической сердечной

недостаточности и при циррозе печени, то есть при состояниях, сопро

вождающихся отеком кишечной стенки, повышается ее проницае

мость, и в кровь воротной вены поступает большее количество БЭ, что

сопровождается повышением системного содержания провоспалитель

ных цитокинов.

Очевидно, что в таких же условиях хронической гипоксии, связан

ной с отеком стенки, находится и слизистая оболочка желудка, обес

печивающая, помимо прочих функций, выработку грелина.

Выяснено также, что при кахексии, связанной с хронической сер

дечной недостаточностью, в крови повышено содержание норэпи-

нефрина, эпинефрина, кортизола, ренина и альдостерона (Anker S.D.,

Sharma R., 2002), что указывает на то, что кахексия при этом синдро

ме является результатом не только метаболических, но и гормональ

ных нарушений.

Рис. 6.4. Механизмы развития кахексии

при хронической сердечной недостаточности

426

При сердечной кахексии атрофии подвергается и само сердце.

V. G. Florea с соавт. (2004) методом магнитно-резонансной томографии

определяли объем левого желудочка и массу сердца у кахектичных и

некахектичных больных с хронической сердечной недостаточностью

в динамике с интервалом в 15 месяцев. Они установили, что исходный

объем левого желудочка и масса сердца в обследуемых группах боль

ных были на одном и том же уровне, однако через 15 месяцев эти

показатели достоверно (р = 0,01) отличались: у истощенных отмеча

лось снижение массы сердца в среднем на 16 г (р < 0,05), тогда как

у неистощенных она увеличилась в среднем на 7 г (р = 0,12).

Кахексия при хронической почечной недостаточности. По дан

ным N. Cano (2000), более 25% больных с ХПН, находящихся на ге

модиализе, имеют дефицит массы тела. Это связано, с одной стороны,

с недостаточным поступлением в организм питательных веществ из-за

резкого снижения аппетита, что успешно корректируется адекватным

диализом и нутритивной поддержкой. У другой группы больных раз

вивается кахексия, обусловленная синдромом системного воспали

тельного ответа, усилением катаболизма белков и оксидативным

стрессом. У этих пациентов наблюдается повышение содержания

в крови С-реактивного белка, цитокинов и снижение концентрации

альбумина.

Показано также в эксперименте (Cheung W. et al., 2005), что при

уремии повышается концентрация в крови лептина, который оказы

вает анорексигенное действие. В этом же эксперименте продемонстри

ровано, что кахексия при уремии не сопровождается активацией

убиквитин-протеосомной системы протеолиза и, следовательно, исто

щение при ХПН не связано с этим механизмом.

Анорексия при ХГ1Н связана не только с избытком в крови цито

кинов и лептина, но и с гастропарезом, поступлением глюкозы из

диализата, медикаментозными воздействиями и дефицитом цинка

(Van Vlem В. et al., 2000; De Schoenmakere G. et al., 2001).

Поскольку причиной ХПН являются различные заболевания с яв

лением нефросклероза, то при них всегда имеет место вторичная ги

пертензия, одним из механизмов которой является активация ренин-

ангиотензиновой системы. Экспериментами P.M, Sanders с соавт.

(2005) продемонстрировано участие ангиотензина II в развитии ка

хексии. Ими же получены данные, позволяющие предполагать участие

этого механизма в развитии кахексии у онкологических больных.

Этим же эффектом обладает и ангиотензин I за счет своей конверсии

427

Рис. 6.5. Механизмы развития кахексии

при хронической почечной недостаточности

в ангиотензин II. Показано, что последний активизирует распад белков

в скелетных мышцах за счет активации убиквитин-протеосомной сис

темы. То есть по поводу роли активации этой системы при ХПН в ли

тературе имеются противоречивые данные.

Кахексия при хронической обструктивной болезни легких. По

теря массы тела при хронической обструктивной болезни легких

(ХОБЛ) сопровождается мышечной слабостью, дисфункцией диа

фрагмы, дыхательной недостаточностью и ухудшением качества жиз

ни. Помимо влияния воспалительных цитокинов в развитии атрофии

мышц играют роль активные соединения кислорода, которые угнетают

силу мышечного сокращения и вызывают атрофию мышц (Reid М.В.

2001). Эта атрофия подмечается художниками на портретах людей,

428

страдающих хронической эмфиземой легких. Факторами, влияющи

ми на развитие истощения при ХОБЛ, служат гиперкатаболизм,

анорексия, медикаментозные влияния и влияние повышенной вы

работки тепла при употреблении пищи на общий энергетический

баланс.

Гиперкатаболизм при ХОБЛ считается ключевым моментом в раз

витии кахексии. Он ведет к повышенному расходу энергии из-за не

обходимости преодолевать повышенное сопротивление в дыхательных

путях, повышенного расхода кислорода при таком режиме вентиляции,

усиленного термогенеза в процессе переваривания нищи, неэффектив

ного использования субстратов и повышенного уровня воспалитель

ных цитокинов (Farber М.О., Mannix Е.Т., 2000).

Установлено (Hasegawa Y. et al., 2000), что у больных с ХОБЛ вне

обострения и со сниженной массой тела уровень ФНО-а выше, чем у

таких же больных с нормальной массой тела. Также показана роль

усиления выработки и влияния ядерного фактора транскрипции-кВ,

содержание которого повышается на 30%, и связанной с ним актива

ции синтазы окиси азота (iNOS) на ухудшение при ХОБЛ синтеза

белка в мышцах (Agusti A. et al, 2004).

Рис. 6.6. Механизмы развития кахексии

при хронической обструктивной болезни легких

429

У этих больных с признаками истощения уровень грелина в крови,

так же как и уровень ФНО-а, ИЛ-6 и норэпинефрина, выше, чем у

таких же больных с нормальной массой тела (Itoh Т. et al., 2004).

Другими гуморальными нарушениями при ХОБЛ являются сни

жение содержания в крови IGF-2, повышение резистентности к инсу

лину, повышение содержания катехоламинов и кортизола (Jarzab J.

et al., 2005), повышение резистентности к соматостатину у больных

с дефицитом массы тела, снижение соотношения между содержанием

в крови IGF-1 и соматостатина. Между этим соотношением и анорек

сией существует, как установлено, прямая связь (г = 0,34; р < 0,05),

а анорексия достоверно выше у истощенных больных (р < 0,001),

то есть снижение аппетита при ХОБЛ является результатом гормо

нального дисбаланса (Koehler F. et al., 2007).

Выяснено, что усиленное питание у таких больных не влияет на

антропометрические показатели, функцию дыхания или переноси

мость физических нагрузок (Schols А., 2003), тогда как использование

антагониста цитокинов мегестрола ацетата приводит к улучшению

аппетита, прибавке массы тела и усилению выносливости при физи

ческих нагрузках (Weisberg J. et al., 2002). Хотя уровень тестостерона

у больных с ХОБЛ понижен (Kimischke A. et al., 1998), заместительная

терапия им не повышает выносливости, хотя и сопровождается уве

личением массы тела (Yeh S.S. et al., 2002).

Кахексия при злокачественных опухолях. Потеря массы тела

у онкологических больных наблюдается в 15-40% случаях и характе

ризуется плохим прогнозом. Смерть 10-22% онкологических больных

обусловлена кахексией (Delano M.J., Moldawer L.L., 2006). Более того,

у кахектичных онкологических больных обычно наблюдается гораздо

худший эффект от химио- и лучевой терапии (Saini A. et al., 2006).

Две ведущие группы факторов обусловливают раковую кахексию:

1) вещества, активизирующие катаболизм, вырабатываемые самой

опухолью, и 2) провоспалительные цитокины (Esper D.H., Harb W.A.,

2005).

Наличие в организме злокачественной опухоли сопровождается

потерей жира и мышечных белков, но с сохранением белков в тканях

внутренних органов. Злокачественные опухоли, существование кото

рых сопровождается кахексией, вырабатывают протеолиз-индуци-

рующий фактор (PIF) — сульфатированный гликопротеин массой

24 кДа, который угнетает синтез белков и стимулирует распад белков

в скелетных мышцах за счет повышения экспрессии регуляторных

компонентов убиквитин-протеосомной протеолитической системы.

Только олигосахаридная цепь PIF способна индуцировать протеолиз

и только сопровождающиеся кахексией злокачественные опухоли

способны синтезировать полный гликозилированный PIF, другие же

синтезируют лишь полипептидное ядро — этим может быть объяснено

то обстоятельство, что не при всех злокачественных опухолях разви

вается кахексия (Tisdale M.J., 2004). PIF, помимо этого, считается

ответственным за выработку при раковой кахексии провоспалитель-

ных медиаторов ИЛ-6 и ИЛ-8. В мышцах больных при раковой кахек

сии также обнаруживается повышенная экспрессия так называемого

протеина-3, который увеличивает расход энергии в клетке (Tisdale М. J.,

2003).

Потеря жировой ткани при раковой кахексии считается скорее

результатом усиления катаболизма, нежели нарушенного анаболизма.

В моче кахектичных больных выявляется липид-мобилизующий фак

тор (LMF), идентичный плазменному белку 7п-а

-гликопротеину. Он

вызывает гидролиз триглицеридов в жировой клетчатке через посред

ство циклической АМФ (Tisdale M.J., 2004).

Усиленная продукция цитокинов при злокачественных опухолях

увеличивает выработку в гипоталамусе кортиколиберина, считающе

гося потенциальным фактором анорексии, и совместно с простаглан-

динами угнетает продукцию нейропептида Y — фактора, положитель

но влияющего на аппетит (Inui А., 2002). Показано, что гормон грелин

и его синтетический аналог BIM-28131, стимулирующие аппетит,

способствуют стабилизации массы тела в эксперименте (Deboer M.D.

et al., 2007).

У крыс со злокачественными опухолями в гипоталамусе определя

ется повышенный уровень ИЛ-1(3 и содержание мРНК, отвечающей

за синтез рецепторов к ИЛ-1, обнаруживается отрицательная корре

ляция между концентрацией ИЛ-1 в ликворе и объемом съедаемой

пищи и высоким содержанием серотонина в гипоталамусе — эти из

менения исчезают после удаления из организма опухоли. Установлено

также влияние на анорексию не только ИЛ-1, но и серотонина. Имму

ногистохимически у крыс со злокачественными опухолями показано

снижение продукции нейропептида Y и допамина и повышение содер

жания серотонина в ядрах гипоталамуса первого и второго порядка,

тогда как удаление опухоли приводит к нормализации продукции этих

гормонов и восстановлению аппетита, что свидетельствует об отрица

тельном влиянии цитокинов на системы нейропептида Y и допамина,

431

вероятно, через посредство серотонина (Guijarro A. et al., 2006), что

авторы считают свидетельством ключевой роли влияния этих измене

ний в гипоталамусе на объем потребляемой пищи.

Для рака предстательной железы установлено, что высокий уровень

ИЛ-6 характеризуется достоверно большей (р < 0,05) летальностью и

истощением больных (Kuroda К. et al., 2007).

Цитокины могут оказывать аутокринное и паракринное воздейст

вие на клетки. Обнаружен синтез цитокинов в головном мозге при

злокачественных опухолях в других органах, при этом в плазме крови

их уровень не всегда повышен (Plata-Salaman C.R., 2000).

Так же как и при ряде других состояний, при раковой кахексии

активируется протеосомная система и ядерный фактор транскрип-

ции-кВ. Недавними исследованиями показан также синтез опухоле

выми клетками фактора индукции протеолиза и пептида, имеющего

отношение к паратгормону (PTHrP) (Deans С., Wigmore S.J., 2005).

Последний совместно с фактором роста фибробластов-23 (FGF23)

вызывает гиперкальциемию и онкогенную остеомаляцию. В экспе

рименте на животных показано, что РТНгР способен вызывать кахек

сию аналогичную таковой при злокачественных опухолях (Ogata Е.,

2006).

Цитокины также замедляют опорожнение желудка, понижают со

держание альбумина в сыворотке крови и усиливают липолиз (Da

vis М.P. et al., 2004; Ramos E.J. et al., 2004). Мобилизирующий липиды

фактор цинк-а

-гликопротеин активизирует циклический аденозин-

5-монофосфат в адипоцитах, результатом чего оказывается выделение

свободных жирных кислот и глицерина в кровоток (Russell S.T. et al.,

2004). Избыточная выработка молочной кислоты опухолевыми клет

ками усиливает энергетический дефицит в организме за счет индукции

цикла Кори в печени и внепеченочных тканях (Inui А., 2002).

Неблагоприятное влияние у онкологических больных оказывают

хемосенсорные нарушения, развитие которых рассматривают как по

бочный эффект химиотерапии. Специальное исследование (Hutton J. L.

et al., 2007) показало, что у 86% больных с онкологическими забо

леваниями в далеко зашедшей стадии, которые после этого умерли

в среднем через 7,4 месяца, имелись нарушения вкуса и обоняния.

Наиболее частыми ощущениями у больных были неприятный привкус

во рту, извращение вкуса и повышенная чувствительность к запахам.

Пациенты с выраженными хемосенсорными нарушениями съедали

существенно меньше пищи (900-1100 ккал в день), быстрее теряли

432

вес, и у них было более понижено качество жизни, чем у больных

с легкими или умеренными нарушениями такого рода.

Нутритивная поддержка при злокачественных опухолях улучшает

качество жизни больных, но не влияет на летальность (Jatoi A. et al.,

2004). Напротив, применение анаболических гормонов, стимуляторов

адренорецепторов или ингибиторов цитокинов помогает корректи

ровать у онкологических больных повышенный распад белков (Argi-

lesJ.M. et al., 2004). Стимуляторы аппетита, такие как агонист эндо

генных каннабиоидных рецепторов дронабинол, представляющий

собой синтетический аналог действующего вещества марихуаны, и анта

гонист цитокинов мегестрол, дают положительный эффект (во втором

случае более выраженный) для борьбы с раковой кахексией (Jatoi А.

et al., 2002). Дает прибавку массы тела и улучшение качества жизни

у онкологических больных также применение эйкозапентаноевой кис

лоты, снижающей в крови концентрацию воспалительных цитокинов

(Fearon К.С. et al., 2003). По поводу эффекта от андрогенных стерои

дов данные в литературе противоречивы.

Рис. 6.7. Механизмы развития кахексии

при злокачественных опухолях

433

Кахексия при ревматоидном артрите. По данным американских

авторов, при ревматоидном артрите кахексия наблюдается у 67% боль

ных. Хотя масса тела и индекс массы тела у них оказываются в пре

делах нормы, клеточная массы тела

уменьшена (Roubenoff R. et al.,

1994; Walsmith J. et al., 2004). Это уменьшение не зависит от длитель

ности заболевания, применяемого лечения или усвоения энергетиче

ских материалов. У этих больных в покое энергетические затраты

выше, чем в контрольной группе. Эти энергозатраты возрастают по

мере утяжеления заболевания (Roubenoff R. et al., 1994; de Carval

ho M.R.P. et al., 2004), однако общие энергозатраты у больных ревма

тоидным артритом ниже, чем в контроле (Roubenoff R., 2002), что

объясняется нарушением движений и более низкой физической ак

тивностью. В сумме с неизмененным поступлением энергетических

субстратов в организм это дает прогрессирующую потерю примерно

1/3 мобилизирующейся клеточной массы тела, притом что, по данным,

полученным при наблюдении за больными злокачественными опухо

лями, СПИДом и некоторыми другими тяжелыми заболеваниями

(Grunfeld С., Feingold K.R., 1992), потеря примерно 40% клеточной

массы тела является фатальной.

При ревматоидном артрите высокое содержание ФНО-а и ИЛ-1р

в синовиальной жидкости и сыворотке крови выявляется только при

обострении заболевания, однако не следует забывать, что эти больные

получают глюкокортикоидные препараты, об отрицательном влиянии

которых на метаболизм белков уже упоминалось в других рубриках.

В отличие от некоторых других ситуаций при ревматоидном артрите

содержание в крови соматостатина не изменено и, следовательно, ка

хексия при этом заболевании не связана с его дефицитом (Rail L.C.

et al., 2002).

Кахексия при ревматоидном артрите сопровождается, прежде все

го, снижением мышечной массы, однако при ней также встречается

атрофия внутренних органов и органов иммунной системы. Установ

лено, что при ревматоидном артрите снижается чувствительность

тканей-мишеней к инсулину, а поскольку инсулин в норме угнетает

процессы катаболизма в мышцах, то его недостаток и ведет к атрофии

миоцитов. Ответственным за это снижение периферического действия

инсулина считают ФНО-а. Поскольку больные ревматоидным артри

том испытывают мышечную слабость, а также боли в суставах, их

Клеточная масса — это псе, кроме внеклеточной жидкости, скелета и жира.

434

физическая активность значительно ограничивается, что также ведет

к атрофии миоцитов и снижению общей мышечной массы. Вместе

с тем малоподвижный образ жизни способствует увеличению объема

жировой ткани в организме, при этом возникает своеобразная ситуа

ция, которая обозначается как «кахектическое ожирение» (Walsmith J.,

Roubenoff R„ 2002).

Рис. 6.8. Механизмы развития кахексии

при ревматоидном артрите

Кахексия при циррозе печени. Одним из факторов истощения при

циррозе печени является несоответствие между повышенной потреб

ностью организма в энергии и пластических материалах из-за усиле

ния процессов катаболизма и сниженным поступлением этих субстра

тов из-за уменьшения объема потребляемой пищи и малабсорбции.

При развитии портальной гипертензии к указанному фактору под

ключаются как минимум еще два. Нарушение оттока венозной крови

от непарных органов брюшной полости сопровождается застоем тка

невой жидкости в них, в том числе в кишке, при этом происходит

потеря белка как с накапливающейся в полости брюшины асцитиче

ской жидкостью, так и со стулом. Кроме того, так же как и при хро

нической сердечной недостаточности, отечная стенка кишки стано

вится более проницаемой для микроорганизмов и бактериальных

токсинов, что сопровождается усиленной стимуляцией ЗРЭ печени и

выработкой ими дополнительных количеств ФНО и ИЛ-1, которые

вызывают анорексию, активируют процессы катаболизма и блокируют

липонеогенез. Не вызывает сомнения и вклад в кахексию внешнесек

435