Ушакова И.П., Брагина Н.А., Миронов А.Ф. Методы галогенирования в тонком органическом синтезе
Подождите немного. Документ загружается.
38
N
H
Br
Br
2
N
H
Br
3
CH
3
SONH
2
Br
2
NaOH
CH
3
SONHBr
8. АНАЛИЗ ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ.
1) Для описанных в литературе соединений – определение
температур кипения или плавления.
2) Хроматографические методы.
3) ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопия (для фторсодержащих со-
единений), масс-спектрометрия.
4) Проба Бельштейна – окрашивание пламени в зеленый цвет
при внесении в него медной проволоки со следами хлорсо-
держащего соединения.
9. МЕТОДЫ ДЕГАЛОГЕНИРОВАНИЯ.
9.1. Замещение галогена на гидроксильную группу.
Фтор не замещается (связь C-F практически не гидролизует-
ся); бром замещается легче, чем хлор; в случае йода одновре-
менно с замещением происходит конкурирующая реакция
элиминирования.
11
4
Cl
2
MnCl
2
2 H
2
O
HCl
MnO
2
5Cl
2
2MnCl
2
8H
2
OHCl 2KMnO
4
2KCl
Cl
2
2CrCl
3
7H
2
O
HCl
K
2
Cr
2
O
7
KCl
16
14
32
Перед использованием Cl
2
сушат, пропуская через концентри-
рованную серную кислоту или над пятиокисью фосфора.
Процесс проводят, барботируя газообразный хлор через жид-
кое вещество, или выдерживают твердое вещество в атмосфе-
ре хлора. Но чаще всего пропускают хлор через раствор ве-
ществ в инертных для действия хлора растворителях (четы-
реххлористый углерод, ледяная уксусная кислота, нитробен-
зол
и др.). По завершении реакции остаток хлора необходимо
удалить пропусканием через реакционную массу тока возду-
ха, диоксида углерода или обработкой раствором восстанови-
теля, например:
Cl
2
NaHSO
3
H
2
O
2 HCl NaHSO
4
Так как газообразный Cl
2
трудно взвесить, берут расчетное
количество реагентов, из которых его получают. Можно кон-
тролировать количество связанного хлора, взвешивая реакци-
онную массу.
Для проведения реакций галогенирования хлор акти-
вируют фотохимически (при облучении светом с длиной вол-
ны около 360 нм), термически или каталитически.
В зависимости от условий и соотношения реагентов
хлорирование может происходить
с разной степенью глуби-
ны:
CH
4
CH
3
Cl CH
2
Cl
2
CHCl
3
CCl
4
Cl
2
, hν
Cl
2
, hν
Cl
2
, hν
Cl
2
, hν
12
При высоких температурах (свыше 400˚С) атака хлором про-
исходит в соответствии с количеством атомов водорода в за-
местители, независимо от природы замещаемой группы:
CH
3
CH
2
CH
3
Cl
2
, t
CH
3
CH
2
CH
2
Cl
CH
3
CH
Cl
CH
3
(1) (2)
Соотношение продуктов (1):(2)= 3:1
При более низких температурах наиболее легко замещаются
третичные атомы водорода, затем вторичные и, наконец, пер-
вичные. Соотношение скоростей замещения водорода на хлор
в данном случае составляет 4,43:3,25:1,0 соответственно.
Затраты энергии на отрыв атома водорода представлены
в табл. 2.
Табл.2. Энергия отрыва атомов водорода в алканах.
Атом водорода Е, ккал
/моль
первичный 96
вторичный 94
третичный 89
2.1.1. Хлорирование алканов.
Происходит только по радикальному гомолитическому меха-
низму:
Cl
2
2 Cl
Cl CH
4
HCl
CH
3
CH
3
Cl
2
CH
3
Cl
Cl
hν
Cl
CH
3
Cl
HCl CH
2
Cl
и т.д.
37
му механизму и проводятся в присутствии инициаторов цеп-
ных процессов (обычно пероксиды или УФ-облучение). Та-
ким образом, функция N-бромсукцинимида сводится к обес-
печению образования брома в низкой стационарной концен-
трации.
N-бромсукцинимид бромирует фенол в
пара-положение, а
хлорангидриды карбоновых кислот – избирательно в α-
положение.
Комплексным соединением брома является диоксандибромид.
1,4-Диоксан – гигроскопическая жидкость, хорошо раствори-
мая в воде и органических растворителях. С бромом, образует
устойчивый кристаллический комплекс C
4
H
8
O
2
·Br
2,
являю-
щийся удобным реагентом в реакциях бромирования:
O
O
Br
2
O
O
Br
2
.
Этот электрофильный агент имеет большой объем, и атака
орто-положения фенола делается маловероятной:
OH
O
O
.
Br
2
OH
Br
В тонком органическом синтезе для бромирования использу-
ют также и другие комплексные соединения брома и галоге-
нированные амиды:
36
При взаимодействии фосгена со спиртами образуются слож-
ные эфиры двух типов – полные (карбонаты) и неполные
(хлоругольные, или хлорформиаты), последние одновременно
являются и сложными эфирами, и хлорангидридами.
7. ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ
КАК МЯГКИЕ ГАЛОГЕНИРУЮЩИЕ РЕАГЕНТЫ.
Широко применяемым бромирующим агентом является N-
бромсукцинимид:
NH
O
O
Br
2
NaOH
N
O
O
Br
NaBr H
2
O
Этот реагент способен к селективному заместительному бро-
мированию алкенов и алкилбензолов в аллильное и бензиль-
ное положения соответственно:
N
O
O
Br
Br
В качестве реакционной среды обычно используют неполяр-
ные растворители (CCl
4
). Реакции протекают по радикально-
13
Препаративная ценность радикального цепного хлори-
рования ограничена, так как селективность реакции невелика,
и во всех случаях образуется смесь моно- и полихлорзаме-
щенных соединений. Для получения монозамещенных про-
дуктов процесс приходится вести в избытке углеводорода при
малой глубине превращения.
При наличии в молекуле алкана электроноакцепторной
группы
хлор стремится заместить наиболее удаленный от нее
атом водорода:
CH
3
CH
2
CF
3
Cl
2
, hν
ClCH
2
CH
2
CF
3
Cl
2
, hν
Cl
2
CH
2
CH
2
CF
3
Это объясняется электрофильностью радикала хлора.
2.1.2. Хлорирование олефинов.
Реакция протекает по типу электрофильного присоединения с
образованием вицинальных дихлорпроизводных. Поскольку
индуктивный +I эффект метильных групп повышает доступ-
ность электронов π-связи, с ростом их числа увеличивается
скорость реакции присоединения хлора. Так, реакционная
способность увеличивается в следующем ряду: этилен < про-
пилен < изобутилен < тетраметилэтилен. При температурах
выше 300˚С олефины вступают с галогенами
в реакции заме-
щения с сохранением непредельной связи, так как продукт
присоединения в данных условиях элиминируется с образо-
ванием двойной связи:
CH
2
CH
2
Cl
2
CH
2
CH Cl HCl
300
o
Гомологи этилена реагируют в аллильном положении:
CH
2
CH CH
3
Cl
2
CH
2
CH CH
2
Cl
∆
Данная реакция используется в синтезе глицерина:
14
CH
2
CH CH
2
Cl
1.
CH
2
CH CH
2
OH
CaO
2. H
+
HOCl
CH
2
Cl
CH CH
2
OH OH
CaO
CH
2
CH CH
2
OH
OH
-
CH
2
OH
CH CH
2
OH OH
O
Хлорирование алкенов по аллильному положению использу-
ют также в синтезе метилового эфира метакриловой кислоты:
CH
3
C
CH
3
CH
2
Cl
2
CH
2
C
CH
3
CH
2
Cl
1.
CaO
2. H
+
CH
2
C
CH
3
CH
2
OH
CC
CH
3
CH
2
HO
O
[O]
CC
CH
3
CH
2
H
3
CO
O
CH
3
C
CH
3
CH
2
Cl
2
CH
2
C
CH
3
CH
2
Cl
1.
CaO
2. H
+
CH
2
C
CH
3
CH
2
OH
CC
CH
3
CH
2
HO
O
[O]
CC
CH
3
CH
2
H
3
CO
O
2.1.3. Хлорирование алкинов.
Позволяет получать вицинальные дихлоралкены или тетра-
хлорзамещенные алкены:
HC CH
Cl
2
100-170
o
CC
Cl
H
H
Cl
Cl
2
C
Cl
H
Cl
C
Cl
H
Cl
35
6.3. Фосген (COCl
2
).
Фосген представляет собой полный хлорангидрид угольной
кислоты. Это низкокипящая жидкость (т.кип. 8.2˚С) с запахом
прелого сена, очень ядовит (вызывает отек легких), образует-
ся в качестве примеси при фотохимическом окислении хло-
роформа при его неправильном хранении.
В промышленности фосген получают радикальным хлориро-
ванием монооксида углерода в реакторе, заполненном акти-
вированным
углем:
CO
Cl
2
hν
COCl
2
Cl
2
hν
2 Cl
Cl
CO
COCl
COCl
Cl
2
COCl
2
Cl
В лаборатории фосген получают, прикапывая олеум к четы-
реххлористому углероду:
CCl
4
2 SO
3
125
o
COCl
2
Cl S
O
O
OS
O
O
Cl
Примеры использования фосгена:
RNH
2
COCl
2
RNHCOCl HCl
C
6
H
5
CH
2
OH
COCl
2
C
6
H
5
CH
2
OCOCl HCl
RC
O
OH
COCl
2
RC
O
Cl
CO
2
CH
2
CH
2
COCl
2
Cl CH
2
CH
2
C
O
Cl
34
Хлороксид фосфора используют для замещения карбониль-
ной группы в амидах кислот:
N
H
O
CH
3
POCl
3
N
H
CH
3
Cl
-HCl
N
CH
3
Карбоксильная и сульфогруппа обычно устойчивы к дейст-
вию POCl
3
:
CHO COOH
POCl
3
CCl COOH
Более реакционноспособными являются соли сульфокислот:
SO
3
Na
POCl
3
SO
2
Cl
15
2.1.4. Взаимодействие хлора с ароматическими
соединениями.
А) По радикальному механизму происходит присоединение
хлора к незамещенному бензолу в довольно жестких услови-
ях:
Cl, hν
Cl
H
Cl
2
, h
Cl
H
H
Cl
Cl, hν
..........
H
H
Cl
H
Cl
H
Cl
Cl
H
Cl
H
Cl
H
H
Cl
H
Cl
H
Cl
Cl
Cl
H
H
Cl
и другие изомеры
ν
Для алкилзамещенных бензолов гомолитическое хлорирова-
ние направлено в боковую цепь:
CH
3
Cl
2
, hν
CH
2
Cl
Cl
2
, hν
CHCl
2
Cl
2
, hν
CCl
3
Продукты гомолитического хлорирования толуола широко
используются в качестве синтонов для синтеза лекарственных
соединений. Кроме того, из бензилхлорида получают бензи-
ловый спирт и цианистый бензил, из бензилидендихлорида –
бензойный альдегид, из бензотрихлорида – бензоилхлорид.
Б) Замещение в ароматическое кольцо протекает по электро-
фильному механизму.
16
Преимущественно атака идет по
пара-положению:
CH
3
Cl
2
AlCl
3
CH
3
Cl
CH
3
Cl
70% 30%
2.1.5. Взаимодействие хлора с гетероароматическими
соединениями.
N
Cl
2
N
Cl
Cl
2
400
o
NCl
200
o
Такая ориентация при введении хлора связана с тем, что в пи-
ридине в α- и γ-положениях относительно атома азота элек-
тронная плотность ниже, чем в β-положении.
При наличии в пиридине алкильного заместителя хлорирова-
ние направлено в боковую цепь:
N
CH
3
Cl
2
N
CCl
3
33
R
1
C
OPCl
4
R
2
Cl
C
O
R
1
R
2
PCl
5
POCl
3
R
1
C
Cl
R
2
Cl
C
O
NH
2
CNH
2
Cl
Cl
CN
2HCl
PCl
5
POCl
3
Реакция Брауна – превращение аминов в галогениды действи-
ем PCl
5
или PBr
5
на бензоильные производные первичных и
вторичных аминов:
(CH
2
)
4
NH
2
COCl
+
(CH
2
)
4
Br
(CH
2
)
4
NH С
O
CN
+
1) PBr
5
2) ∆
6.2. Галогеноксиды фосфора (POX
3
).
Чаще всего используют хлороксид фосфора (POCl
3
), полу-
чаемый по реакции:
PCl
5
H
2
O
POCl
3
2 HCl
32
2 P
3 X
2
2 PX
3
2 X
2
2 PX
5
(ж.) (тв.)
X
= Cl, Br
PBr
3
можно использовать как в готовом виде, так и получать
непосредственно в реакционной смеси (in situ) из брома и
красного фосфора.
PI
3
- неустойчив, его готовят непосредственно перед исполь-
зованием и не перегоняют; или используют в момент выделе-
ния, вводя в реакцию смесь йода и красного фосфора. PCl
3
на-
ходит ограниченное применение из-за низкой нуклеофильно-
сти хлорид-аниона. Более активным хлорирующим агентом
является PCl
5
, однако при этом может происходить окисление
спиртов свободным хлором, образующимся из PCl
5
при по-
вышенной температуре:
PCl
5
PCl
3
+ Cl
2
Примеры использования:
3 ROH PCl
3
H
3
PO
3
3 RCH
2
COOH
PCl
3
3 RCH
2
COCl
H
3
PO
3
ROH P
I
2
RI
H
3
PO
4
3 RCl
3
H
3
PO
3
CH
3
CH(CH
2
)
3
CH
3
OH
PI
3
CH
3
CH(CH
2
)
3
CH
3
I
3
∆
PX
5
используют для замещения карбонильной группы в аль-
дегидах, кетонах, амидах с получением
гем-дихлорпроизводных:
17
Пятичленные гетероциклы обладают повышенной реакцион-
ной способностью по отношению к хлору:
S
Cl
2
S
Cl
Cl
S
Cl
H
H
Cl
Cl
H
H
Cl
Cl
2
N
H
0
o
N
H
Cl Cl
N
H
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
2
Cl
2
2.1.6. Взаимодействие хлора со спиртами.
С метанолом и третичными спиртами реакция не идет. С
высшими спиртами образуются алкилгипогалогениты:
ROH
Cl
2
ROCl
HCl
2.1.7. Хлорирование альдегидов и кетонов.
Осуществляется в α-положение по отношению к карбониль-
ной группе:
CH C R
O
Cl
2
H
+
или OH
-
CCR
OCl
В случае несимметричных кетонов галогенированию в пер-
вую очередь подвергается группа CH, затем СН
2
и в послед-
нюю очередь СН
3
; при этом обычно получают смесь продук-
тов. В альдегидах иногда замещается атом водорода в альде-
гидной группе.
18
В условиях основного катализа одно α-положение в кетоне
галогенируется полностью, т.е., все атомы водорода при α-
углеродном атоме замещаются на галоген. Если одной из
групп является метильная, имеет место
галоформная реакция:
CH
3
C
O
R
Cl
2
OH
-
Cl
3
CC
OH
O
-
R
Cl
3
C
RCOOH
Cl
3
CH
RCOO
-
В условиях кислотного катализа реакцию легко остановить
после замещения первого атома водорода на хлор. Галоформ-
ная реакция используется для качественного определения ме-
тилкетонов, для получения иодо- и бромоформа, карбоновых
кислот.
2.1.8. Хлорирование карбоновых кислот.
Данная реакция протекает трудно. В условиях свободноради-
кальных реакций, так как хлор-радикал представляет собой
электрофильный агент, преимущественно атакуется β-
углеродный атом:
CH
3
CH
2
COOH
Cl
2
, hν
HCl
CH
2
COOHCH
2
Cl
Для хлорирования карбоновых кислот в α-положение к кар-
бонильной группе реакцию проводят в основной среде в при-
сутствии йода и красного фосфора. Фактически, в реакцию
вступает не сама кислота, а ее галогенангидрид, который за-
тем гидролизуется:
P, I
2
CH
2
CH
2
COOHR
Cl
2
CH COOHCH
2
R
Cl
31
Сульфурилхлорид – наиболее часто используемый реагент
для радикального хлорирования, который даже при обычном
освещении или слабом нагревании (в отличие от молекуляр-
ного хлора) распадается на радикалы:
SO
2
Cl
2
SO
2
Cl
Cl
RH
Cl
R HCl
R
SO
2
Cl
2
RCl SO
2
Cl
RSO
2
Cl
Cl
a
b
Направление реакции (а) или (b) зависит от условий реакции
и от структуры R: при слабом нагревании – (а), при более
сильном – (b).
C
6
H
5
CH
2
C
O
CH
3
SO
2
Cl
2
C
6
H
5
CH
Cl
C
O
CH
3
6. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ
ГАЛОГЕНИДОВ.
6.1. Фосфоргалогениды (PX
3
, PX
5
).
Удобным методом синтеза галогенпроизводных из
спиртов и кислот является использование галогенидов фос-
фора (PI
3
, PBr
3
, PCl
3
, PCl
5
). Основное достоинство этого мето-
да заключается в образовании значительно меньшего количе-
ства побочных продуктов (алкенов и продуктов перегруппи-
ровок).
Галогениды фосфора получают взаимодействием галогенов с
красным фосфором:
30
ROH
SOCl
2
HCl
SO
Cl
O
R
SO
Cl
O
R
RCl
SO
2
Эту реакцию часто используют в тонком органическом синте-
зе для получения алкилхлоридов и хлорангидридов кислот
(гораздо более реакционноспособных, чем сами кислоты), в
том числе и в синтезе лекарственных веществ:
C
6
H
5
CH
OH
C
2
H
5
SOCl
2
C
6
H
5
CH
Cl
C
2
H
5
HCl SO
2
Cl
OCH
2
COOH
SOCl
2
Cl
OCH
2
COCl
HCl
SO
2
Применение хлористого тионила как хлорирующего агента
удобно тем, что в качестве побочных продуктов образуются
газообразные вещества (SO
2
и HCl). Выделение хлорсодер-
жащего продукта, таким образом, сводится к отгонке избытка
хлористого тионила и растворителя.
Аналогичным образом реагируют SOBr
2
и SOF
2
, которые по-
лучают обменными реакциями хлористого тионила с броми-
стым или фтористым калием.
5.2. Сульфурилхлорид (SO
2
Cl
2
).
Сульфурилхлорид получают в промышленности:
SO
2
Cl
2
hν
SO
2
Cl
2
19
2.2. Бромирование.
Бром – это темно-коричневая жидкость с плотностью 3.12
г/мл (т.пл. 57˚С, т.кип. 59˚С). Его легко дозировать при про-
ведении реакций. Однако, бром дороже хлора, и его чаще ис-
пользуют в лаборатории, чем в промышленности. Бром менее
активен, чем хлор, но более селективен в радикальных реак-
циях и
в реакциях электрофильного замещения. Реакции с
молекулярным бромом аналогичны реакциям хлорирования,
но поскольку атом брома имеет больший диаметр, наблюда-
ются и различия.
2.2.1. Присоединение молекулярного брома по кратным
связям.
При наличии 1-2 заместителей при кратной связи идет при-
соединение брома:
HC C COOH
Br
2
HC
Br
CCOOH
Br
При большем числе заместителей присоединения галогена по
двойной связи не происходит:
20
CC
CC
Br
Br
Br
Br
Br
2
C
Cl
C
Cl
Cl
2
2.2.2. Реакции замещения.
Замещение водорода в алкилароматических соединениях
в реакциях с молекулярным бромом протекает аналогично
хлорированию:
CH
3
Br
2
hν
CH
2
Br
В отличие от реакции с Cl
2
, скорость замещения второго ато-
ма водорода на бром гораздо ниже, а трибромметилбензол
вообще не образуется.
В промышленности при бромировании (чаще, чем при хлори-
ровании) используют, так называемое, окислительное галоге-
29
Реакция галогеноводородов с циклическими эфирами часто
используется для получения многофункциональных
соединений:
O
HBr
CH
2
OH
CH
2
Br
O
HCl
CH
2
OH
CH
2
CH
2
CH
2
Cl
5. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ
ГАЛОГЕНИДОВ.
5.1. Тионилхлорид (SOCl
2
).
Тионилхлорид получают в реакциях:
SO
2
PCl
5
SOCl
2
POCl
3
Лабораторный метод:
Промышленный метод:
S
2
Cl
2
SOCl
2
SO
2
S
SO
3
Тионилхлорид используют для взаимодействия с гидроксил-
содержащими соединениями. Реакции протекают по меха-
низму внутримолекулярного нуклеофильного замещения
S
N
i:
сначала образуется алкилсульфит, затем из алкилсульфита
образуется внутренняя ионная пара; вторая стадия протекает
внутримолекулярно с сохранением исходной конфигурации: