Адо А.Д. Патологическая физиология

Подождите немного. Документ загружается.

Наиболее часто встречающиеся микроангиопатии — диабетическая

ретинопатия и нефропатия.

Патогенез макроангиопатий. Макроангиопатия характеризуется об-

разованием на интиме артерий крупного и среднего калибра атероскле-

ротических бляшек, которые могут калыдифицироваться и изъязвляться,

способствуя локальному тромбообразованию, окклюзии просвета сосу-

да с развитием инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообраще-

ния, сухой гангрены нижних конечностей. В основе этих нарушений ле-

жит более раннее развитие атеросклероза у больных диабетом. Диабет

может ускорить этот процесс по крайней мере тремя путями:

• под действием избыточного количества гормона роста может уси-

ливаться пролиферация гладкомышечных клеток артерий;

• повышенный синтез тромбоксана способствует адгезии тромбоци-

тов и выделению митогена;

• при диабете как одно из проявлений характерной липемии повышен

уровень ЛПОНП и ЛПНП и снижено содержание ЛПВП.

Инсулиновая недостаточность может возникнуть при повышенном

образовании комплексов инсулина с белками крови. Эта форма инсули-

на активна в основном в отношении жировой ткани, способствуя погло-

щению глюкозы жировой тканью. Инсулиновая недостаточность возмож-

на вследствие повышенной активности ферментов, расщепляющих

инсулин и образующихся в печени к началу пубертатного периода. К их

чрезмерной активности может вести избыток СТГ, глюкокортикоидов,

дефицит Си

и 2п

. При этом разрушается много инсулина.

К недостаточности инсулина могут привести хронические воспали-

тельные процессы^ при которых в кровь поступают многочисленные про-

теолитические ферменты, разрушающие инсулин. К разрушению инсу-

лина ведет образование аутоантител против него.

По терминологии отдельных авторов, эти формы инсулиновой не-

достаточности обозначают как «внепанкреатическая» недостаточность

инсулина, однако и в этих случаях гипергликемия может вызвать пере-

напряжение (3-клеток и способствовать развитию панкреатической недо-

статочности инсулина.

Гораздо реже по сравнению с нарушениями обмена глюкозы встре-

чаются нарушения обмена других видов углеводов, таких, как пентозурия

(выделение с мочой пентоз), фруктозурия (выделение с мочой фрукто-

зы), галактозурия (выделение с мочой галактозы) и др. Эти виды патоло-

гии главным образом обусловлены врожденным недостатком ферментов,

участвующих в обмене данных веществ.

9.4. Нарушение водного баланса

Вода — важный компонент организма. У новорожденных она состав-

ляет 75—80 % массы тела, у взрослых мужчин (с массой тела 70 кг) — 60 %,

у женщин — 40 %. Около 33 % (25 л) всего количества воды приходится

на долю внутриклеточной жидкости, 26 % составляет внеклеточная жид-

238

Рис. 9.1. Распределение воды в организме человека

[noJ.P. Briggs. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology/ R. Jacobsonetal. — Mosby,

1995,-P. 866].

кость, которая, в свою очередь, состоит из воды плазмы (4,5% —3 л),

интерстициальной жидкости (12%— 8,5 л) воды соединительной ткани

(4,5 % — Зл) и костей (4,5 % — Зл), а также трансцеллюлярной жидкости

(камерная влага глаз, цереброспинальная жидкость, железы внутренней

секреции) — 1,5%, или 1 л (рис. 9.1). По мере старения общее количе-

ство воды в организме уменьшается до 50 % от массы тела у мужчин и

42—44 % — у женщин, при этом уменьшается главным образом количе-

ство внутриклеточной воды.

Жидкости находятся в постоянном движении: жидкость, омывающая

клетки, доставляет организму питательные вещества и кислород и уда-

ляет продукты метаболизма и углекислый газ.

Клеточные мембраны свободно проницаемы для воды, но не прони-

цаемы для многих растворенных веществ, поэтому движение жидкости

между внутриклеточным и внеклеточным пространствами возникает по

осмотическому градиенту, который создают осмотически активные ве-

щества

{эффективные

осмоли).

По закону изоосмоляльности вода пере-

мещается через биологические мембраны в сторону более высокой кон-

центрации растворенных веществ. Растворенные вещества, свободно

проницаемые для мембраны

{неэффективные

осмоли),

не влияют на

дви-

жение воды. Например, мочевина свободно перемещается через биоло-

гические мембраны и поэтому в норме не влияет на эффективное осмо-

тическое давление. Обмен воды между сосудистым руслом и тканями

осуществляется по известному механизму Э. Старлинга (рис. 9.2): через

стенки капилляров достаточно легко перемещаются вода, электролиты,

некоторые органические соединения, но труднее транспортируются бел-

ки. Концентрация белка в плазме крови — 60—80 г/л, а в тканевой жид-

кости колеблется от 10 до 30 г/л. При этом величина онкотического дав-

ления в крови — 25—28, а в интерстициальном пространстве — около

239

Од плазмы крови = 25-28 мм рт. ст.

Од в интерстиции = 5 мм рт. ст.

ЭОВС= 19- 22 мм рт. ст.

ГД в артер. конце капилляра 30 - 32, в венозном — 8 - 10 мм рт. ст.

ГД в интерстиции на 6 - 7 мм рт. ст. < чем атмосферное давление

ЭГД = 36-38 мм рт. ст. в артер. конце капилляра

14-16 мм рт. ст. в веноз. конце капилляра

Рис. 9.2. Обмен воды между кровью и тканями.

Объяснения в тексте.

5 мм рт.ст. Разность этих давлений (19—22 мм рт.ст.) называется

эффек-

тивной

онкотической

всасывающей

силой

\ЭОВС), которая

«тянет»

воду в

капилляры из интерстициального пространства. Гидростатическое давле-

ние крови в капиллярах неодинаковое и колеблется от 30—32 мм рт.ст.

в артериальном конце капилляра до 8—10 мм — в венозном конце. Вели-

чина давления тканевой жидкости отрицательная (на 6—7 мм рт.ст. ниже

величины атмосферного давления) и обладает присасывающим эффектом.

Разность между гидростатическим давлением крови и гидростатическим

давлением интерстициальной жидкости называется эффективным гидро-

статическим давлением (ЭГД), последнее колеблется от 36—38 мм рт.ст.

в артериальном конце капилляра до 14—16 мм рт.ст. в венозном конце.

В тех капиллярах, где ЭГД выше ЭОВС, происходит фильтрация жид-

кости из сосудов в интерстициальное пространство, а в тех капиллярах,

где ЭГД меньше ЭОВС, — резорбция (всасывание) жидкости из ткани в

сосудистое русло. Один и тотже капилляр в зависимости от интенсивнос-

240

ти кровообращения (покой или нагрузка) может либо фильтровать жид-

кость, либо ее всасывать. У здорового человека за сутки из крови в ткань

фильтруется до 20 л жидкости, 17 л всасывается обратно в капилляры и

около 3 л оттекает из ткани по лимфатическим капиллярам и через лим-

фатическую систему возвращается в сосудистое русло.

9.4.1. Основы регуляции водного баланса

У здорового человека потребление воды контролируется механиз-

мом жажды, экскреция воды регулируется почками при влиянии анти-

диуретического гормона (АДГ, или вазопрессин), который корректирует

объем реабсорбции воды, способствуя минимальным колебаниям вод-

ного баланса и поддерживая постоянство осмоляльности биологической

жидкости.

Высвобождение АДГ и его последующее действие на орган-ми-

шень — почки — главный механизм, поддерживающий водный баланс.

АДГ синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипо-

таламуса, затем транспортируется к нейрогипофизу. Увеличение концент-

рации растворенных веществ (эффективных осмолей) менее чем на

1—2%, вызывающее

увеличение

осмоляльности

плазмы,

стимулирует

секрецию АДГ из нейрогипофиза путем влияния на осморецепторные

клетки, локализованные близко к гипоталамическому ядру. Неэффектив-

ные осмоли (мочевина или этанол) не влияют на высвобождение АДГ. Сек-

реция АДГ оптимальна, если осмоляльность плазмы превышает 295 мос-

моль/кг Н

0. Этот механизм способствует максимальному сохранению

воды и предохраняет организм от уменьшения или увеличения общего

содержания воды.

Секреция АДГ может

также

стимулироваться и не осмотическими

факторами,

из которых наиболее важен — низкий

«эффективный»

сосу-

дистый объем («эффективное» наполнение артериального русла). Сти-

муляция АДГ при этом возникает вследствие влияния как на рецепторы

низкого давления (локализованные в предсердиях), так и на рецепторы

высокого давления (локализованные в каротидном синусе). Парасимпа-

тическая цепочка связывает эти рецепторы объема с нейрогипофизом,

при этом снижение интраваскулярного объема стимулирует так называ-

емый центральный механизм высвобождения АДГ.

Неосмотическая стимуляция высвобождения АДГ может быть

достаточно интенсивной и способной блокировать ингибирующий эффект

(на высвобождение АДГ) гипоосмоляльности внеклеточной жидкости, т.е.

поддержание эффективного артериального объема крови может иметь

существенное значение в стабилизации осмоляльности биологических

жидкостей. Задержка воды — эффективный механизм для некоторого

увеличения объема внеклеточной жидкости в условиях дефицита «эффек-

тивного» наполнения сосудистого русла, но она недостаточна эффектив-

на для задержки натрия.

241

Дополнительными неосмотическими факторами, стимулирующими

АДГ, являются также болевой синдром, эмоциональный стресс, Р-адре-

нергическая стимуляция. Ингибиция секреции АДГ наблюдается при

а-адренергической стимуляции. Некоторые лекарственные средства мо-

гут стимулировать (никотиновая кислота, наркотики, винкристин, цикло-

фосфамид) или ингибировать (этанол, наркотические анальгетики) сек-

рецию АДГ

Помимо адекватной циркуляции АДГ в крови, важная роль в поддер-

жании водного баланса принадлежит состоянию концентрационной спо-

собности почек. Высокая осмоляльность плазмы способствует макси-

мальной секреции АДГ и выделению концентрированной мочи

(1000—1200 мосмоль/кг Н

0). Снижение осмоляльности плазмы ингиби-

рует высвобождение АДГ и обусловливает выделение мочи низкой осмо-

ляльности

При патологических состояниях интеграция механизмов, регули-

рующих водный баланс, нарушается. Например, если здоровому челове-

ку ввести изотонический раствор хлорида натрия (внутривенно), объем

внеклеточной жидкости увеличивается, при этом нарастает экскреция

натрия и воды почками и объем внеклеточной жидкости восстанавли-

вается.

При некоторых заболеваниях (главным образом при сердечной не-

достаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме) сохраняется

тенденция к стабилизации отеков и задержке натрия, несмотря на значи-

тельное увеличение как объема внеклеточной жидкости, так и общего

содержания натрия и воды.

В других ситуациях нарушаются механизмы, способствующие сохра-

нению воды и натрия, поэтому наблюдается их потеря.

Механизмы этих расстройств не полностью выяснены. В данном раз-

деле анализируются некоторые положения, привлекающие внимание в

последние годы.

9.4.2. Формы нарушения водного баланса

Различают две основные формы нарушения водного баланса:

• увеличение объема внеклеточной жидкости (гиперволемиия).

• уменьшение объема внеклеточной жидкости (гиповолемия).

Понятие «гиперволемия» — увеличение воды в определенных

пространствах — следует отличать от понятия «гипергидратация» (рис.

9.3).

Гипергидратация — увеличение общего содержания воды в

орга-

низме.

Понятие «гиповолемия» — уменьшение содержания воды в опре-

деленных пространствах (следует отличать от понятия «дегидратация»).

Дегидратация — уменьшение общего содержания воды в организме.

242

Рис. 9.3. Схема распределения воды

в организме при гиперволемии

и гиповолемии, гипергидратации

и дегидратации.

ОВ — общий объем воды; ОЭВ — объем

внеклеточной воды; ОВК— объем внут-

риклеточной воды; ОИВ — объем интер-

стициальной воды; ОВС — объем внутри-

сосудистой воды (плазмы).

W.R.Adam, в кн.: Textbook of Renal

Disease. Ed. J.A. Whitwork et al., 1994,

Churchil Livinsgtone. — P. 463.

9.4.2.1. Увеличение объема внеклеточной жидкости

(гиперволемия)

Гиперволемия — увеличение объема внеклеточной жидкости (интер-

стициальнойи внутрисосудистой), как правило, сопровождающееся раз-

витием отеков.

Отеки

— избыточное накопление жидкости в интерстициальном

про-

странстве. При отдельных патологических состояниях (варианты гипо-

протеинемии) гиперволемия характеризуется преимущественным увели-

чением интерстициальной жидкости.

Выделяются две группы причин, ведущих к развитию гиперволемии:

• патологические состояния, сопровождающиеся задержкой на-

трия, — сердечная недостаточность, заболевания почек, цирроз

печени, избыток минералокортикоидов, применение лекарств (кор-

тикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты);

• гипопротеинемия — болезни печени, нефротический синдром.

Пусковым механизмом развития отеков являетря изменение сил

Старлинга в капиллярах, которые регулируют переход жидкости из сосу-

дистого русла в окружающий интерстиций. Если изменение сил Старлинга

243

охватывает всю систему капиллярного русла, развиваются генерализо-

ванные отеки.

Развитие отеков происходит в результате увеличения выхо-

да жидкости плазмы в интерстициальное пространство или

вследствие падения всасывания интерстициальной жидко-

сти в интраваскулярную область.

Усиленный выход интерстициальной жидкости может возникать в

ответ на увеличение гидростатического давления, наблюдаемого, напри-

мер, вследствие увеличения венозного давления при сердечной недоста-

точности. Снижение скорости движения интерстициальной жидкости в

сосудистое русло может быть обусловлено падением онкотического дав-

ления, например при гипоальбуминемии.

Нарушение проницаемости капиллярного русла (при инфекциях, ал-

лергических реакциях) также может обусловить развитие отеков. Сниже-

ние скорости удаления интерстициальной жидкости и развитие отеков

могут наблюдаться при нарушениях лимфооттока.

Гиперволемии может сопутствовать гипоосмоляльность

плазмы и в то же время увеличение общего содержания

натрия.

Это расстройство наблюдается при сердечной недостаточности,

циррозе печени, нефротическом синдроме (при некоторых вариантах),

когда развиваются генерализованные отеки. В связи с пропорциональ-

ным увеличением общего содержания воды при этих состояниях наблю-

дается снижение натрия в плазме (гипонатриемия).

Гипоосмоляльность плазмы может вызвать движение воды к мозгу,

обусловить гипергидратацию мозга и неврологическую симптоматику.

Признано, что собственно почечный механизм задержки натрия и

воды (нарушения экскреторных функций почек) наблюдается главным

образом при таких тяжелых формах поражения почек, как острая или хро-

ническая почечная недостаточность. В то же время при сердечной недо-

статочности, циррозе печени и даже при некоторых вариантах нефроти-

ческого синдрома способность почек регулировать водный баланс не

нарушается. Так, почки реагируют на экстраренальные сигналы, посту-

пившие по афферентному пути с рецепторов объема. При этом установ-

лено, что полная или относительная интеграция наполнения артериаль-

ной системы — это главный афферентный сигнал, с помощью которого

почки могут либо увеличить, либо уменьшить секрецию воды и натрия.

Согласно этой гипотезе, падение эффективного объема крови, обус-

ловливающее задержку натрия при сердечной недостаточности, возмож-

но не только при уменьшении, но и при увеличении минутного объема

сердца.

При уменьшении минутного объема сердца увеличение объема кро-

ви в венозной сети может быть причиной повышения общего объема кро-

ви и одновременно снижения относительного («эффективного») объема

крови в артериальной системе.

244

При некоторых формах сердечной недостаточности, а также при

циррозе печени, усиленная задержка натрия и воды может развиться и

при увеличении минутного объема сердца. В этих случаях интеграцию

наполнения артериальной системы определяет степень периферической

сосудистой дилатации.

Афферентная система рецепторов объема преобладает над систе-

мой рецепторов низкого давления, расположенных в правом предсердии,

правом желудочке и сосудах легких. Отсутствие нагрузки на рецепторы

объема при уменьшении степени периферической вазодилатации при-

водит к уменьшению ингибирующего влияния уадиэ'а и активации симпа-

тической системы.

Независимо от механизма, ведущего к снижению эфферентного

объема крови в артериальном русле, последствием является активация

системы ренин—ангиотензин—альдостерон и высвобождение АДГ

(вследствие его неосмотической стимуляции), что соответственно изме-

няет почечную гемодинамику и функцию канальцев, способствуя продол-

жительной задержке натрия и воды.

При нефротическом синдроме уменьшение «эффективного» объе-

ма крови вследствие гипопротеинемии также может быть причиной по-

следующей задержки натрия и нарастания отеков, однако сведения по

этой проблеме противоречивы; полагают, что при разных формах нефро-

тического синдрома играют роль разные механизмы.

Падение эффективного наполнения артериального русла также яв-

ляется важным стимулом генерации почками простаноидов, и состояние

функции почек часто зависит от адекватности синтеза простагландинов

почками. Как показали клинические наблюдения, использование несте-

роидных противовоспалительных препаратов, ингибирующих внутрипо-

чечный синтез простагландинов, приводит к развитию острой почечной

недостаточности у больных с сердечной недостаточностью, циррозом

печени и нефротическим синдромом. Умеренная гиперволемия, не со-

провождающаяся отеками, наблюдается при синдроме неадекватной сек-

реции АДГ, который может развиться при разных заболеваниях-

злокачественных новообразованиях, чаще раке легкого, опухолях мозга,

легочных инфекциях. При этом возникает автономная продукция АДГ или

стимуляция синтеза АДГ.

9.4.2.2. Уменьшение объема внеклеточной жидкости

(гиповолемия)

Гиповолемия

— уменьшение объема внеклеточной жидкости (менее

14 л у мужчин с массой тела 70 кг) — наблюдается в двух областях — ин-

траваскулярной (уменьшение объема плазмы) и экстраваскулярной (ин-

терстициальной), где снижение объема происходит параллельно, несмот-

ря на изменение сил Старлинга вдоль капиллярной стенки.

Причинами

уменьшения объема внеклеточной жидкости чаще явля-

ются потеря солей и воды почками (применение диуретиков, осмотичес-

кий диурез, недостаточность надпочечников) или желудочно-кишечным

трактом (рвота, понос), кожей (ожоги, профузный пот), при перераспре-

245

Рис. 9.4. Механизмы, способствующие антинатрийурезу при уменьшении

объема внеклеточной жидкости.

ПНП — предсердный натрийуретический пептид

[по Andre Gougoux and Daniel G. Bichet. В кн.: The Principles and Practice of Nephrology /

R. Jacobson et al. — Mosby, 1995. — P. 876].

делении жидкости в «третье» пространство (перитонит, непроходимость

кишечника). Избирательная потеря воды также может способствовать

уменьшению объема внеклеточной жидкости. Это наблюдается при на-

рушении секреции АДГ (центрального генеза) или понижении чувствитель-

ности к АДГ (нефрогенный несахарный диабет).

При

гиповолемии,

вызванной

потерей

жидкости,

тяжесть рас-

стройств зависит от соотношения в ней воды и солей (главным образом

натрия).

Если потеря воды несколько преобладает над потерей натрия, т.е.

теряется гипотоническая жидкость (близкая по составу к плазме), разви-

ваются гипернатриемия и гиперосмоляльность плазмы (хотя общее со-

держание натрия может быть сниженным). Такое состояние может воз-

никнуть при потере жидкости желудочно-кишечным трактом, кожей, при

профузном потоотделении, а также при использовании петлевых диуре-

тиков или развитии осмотического диуреза (применение маннита или

появление высокой гипергликемии).

Ответ

почек

на

гиповолемию

(рис. 9.4) характеризуется резким сокра-

щением экскреции натрия, снижением фильтруемой нагрузки натрием и

уменьшением реабсорбции натрия, однако если при потере жидкости же-

лудочно-кишечным трактом или кожей концентрация натрия в моче состав-

ляет не более 10 мэкв/л, то при осмотическом диурезе потеря натрия бо-

лее значительна, и концентрация натрия в моче превосходит 20 мэкв.

Гипернатриемия и гиперосмоляльность плазмы, развивающие-

ся вследствие потери гипотоничной жидкости, без своевременного воз-

мещения воды приводят к потере внутриклеточной воды в связи с дефи-

цитом воды и уменьшению объема внеклеточной жидкости в связи с

дефицитом натрия. Воду теряют все содержащие ее пространства. У па-

циентов развиваются гиповолемия и дегидратация, характерна жажда на

фоне полиурии, никтурии.

246

Появляется склонность к тромбозам, возможно развитие тубуляр-

ного некроза.

Особенно тяжелое состояние — гиперосмолярная кома — может

наблюдаться у больных диабетом, когда гипернатриемии сопутствует

высокая гипергликемия, вызывающая осмотический диурез, поскольку в

отсутствие инсулина глюкоза приобретает свойства эффективных осмо-

лей, не проницаемых для мембраны.

Те же (рассмотренные выше) причины могут приводить к потере

жидкости, содержащей больше натрия, чем воды, т.е. потеря натрия не-

сколько преобладает. Это возможно при тяжелой работе, профузных по-

носах, распространенных ожогах, перераспределении натрия в «третье»

пространство, а также при использовании тиазидных диуретиков. В ре-

зультате могут наблюдаться абсолютное уменьшение внеклеточной жид-

кости и эффективного объема крови, гипонатриемия и гипотензия.

Если гиповолемия сопровождается снижением эффективного

объема крови, усиливается секреция АДГ, несмотря на снижение осмо-

ляльности плазмы в связи с уменьшением содержания натрия в плазме.

Увеличение секреции АДГ (вследствие его неосмотической стимуляции)

способствует увеличению реабсорбции воды канальцами почек. Резуль-

татом этих патофизиологических изменений является выделение мочи

высокой осмоляльности, но с низким содержанием натрия.

Наряду с увеличением реабсорбции натрия увеличивается реабсор-

бция мочевины, уровень которой значительно повышается в плазме, в то

время как концентрация креатинина плазмы не меняется, поскольку кре-

атинин не реабсорбируется канальцами. Соотношение азот мочевины/

креатинин плазмы может увеличиваться до 20/1 при норме 10/1 — 15/1.

Реакция разных барорецепторов, чувствительных к снижению объе-

ма крови и уменьшению интраваскулярного давления, приводит к повы-

шению симпатической активности, направленной на поддержание арте-

риального давления, увеличению частоты сердечных сокращений,

улучшению инотропной функции сердца и увеличению сосудистой рези-

стентности. Увеличение секреции вазоконстрикторных гормонов (ангио-

тензина II, АДГ и эндотелина) усиливает этот эффект.

При избирательной потере воды гипернатриемия развивается

редко, поскольку при адекватности центрального механизма жажды выс-

вобождается АДГ и при нормальной функции почек водный баланс вос-

станавливается. Гиперосмоляльность плазмы в этих случаях может раз-

виться только при нарушении доступа к воде (у детей или стариков).

Интенсивная

потеря

воды

наблюдается при нарушении продукции

или высвобождении АДГ (несахарный диабет), либо при нарушении от-

вета почек на АДГ (почечный диабет). Полиурия в этих случаях достигает

3—5 л в сутки.

При развитии травматического несахарного

диабета

после

началь-

ного периода полиурии в связи с недостатком АДГ возникает вторая

фаза — неконтролируемое высвобождение АДГ, поэтому избыточное вве-

дение жидкости таким пациентам может привести к выраженной гипонат-

247