Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

1320

_____________________

ГЛАВА 2

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

СЕКЦИЯ 14

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

5. Добавление продолжительных (в течение

нескольких суток в интермиттирующем режиме)

инфузий допамина в так называемых диуретиче-

ских (стимулирующих допаминергические ре-

цепторы почек) дозах, то есть 1–2 мкг·кг

-1

·мин

-1

Дизэлектролитемия. Поскольку салуретики

увеличивают экскрецию ионов не только Nа

а также К

и Мg

, они могут вызвать гипока-

лиемию и гипомагниемию, на фоне которых

существенно возрастает риск развития опасных

для жизни желудочковых аритмий. Риск указан-

ных электролитных нарушений повышается при

комбинировании петлевых и тиазидных диуре-

тиков. С целью их предупреждения салуретик

комбинируют с ингибитором АПФ и антагони-

стом альдостерона (обычно — спиронолактон

50–100 мг/ сут), угнетающими экскрецию К

Мg

. При значительно выраженном диурети-

ческом ответе (выделение больным нескольких

литров мочи ежедневно в течение нескольких

суток) для корригирования электролитных нару-

шений возможно временное применение под со-

ответствующим лабораторным контролем спиро-

нолактона в максимальных дозах (до 200 мг/сут)

и/или внутривенных инфузий препаратов ка-

лия, калия/магния (глюкоза-инсулино-калиевая

смесь, К

, Мg

-аспарагинат).

Артериальная гипотензия и азотемия. Эти нару-

шения у больных с ХСН, находящихся на диуре-

тической терапии, могут возникать в дву х различ-

ных ситуациях. У пациентов без явных признаков

задержки жидкости указанные изменения обычно

обусловлены чрезмерным уменьшением объема

циркулирующей плазмы крови с соответствующим

снижением почечного кровотока (так называемая

преренальная азотемия) вследствие передозиров-

ки диуретиков. У больных же с тяжелой застойной

ХСН гипотензия и преренальная азотемия являют-

ся следствием критического снижения сердечного

выброса, и их коррекция требует сочетания актив-

ной диуретической терапии с инфузионной ино-

тропной поддержкой или применением средств,

увеличивающих почечный кровоток (упомянутые

выше «диуретические» дозы допамина).

Кроме электролитных нарушений, гипотен-

зии и азотемии, проявлением побочного действия

петлевых и тиазидных мочегонных средств могут

быть метаболические сдвиги (гиперурикемия,

гипергликемия), кожная сыпь, ототоксический

эффект (петлевые диуретики, кроме торасеми-

да), а также метаболический алкалоз. Последний

может быть устранен применением ингибиторов

карбоангидразы (ацетазоламид 1,0–1,5 г/ сут на

протяжении нескольких суток).

Калийсберегающие диуретики

Калийсберегающие диуретики применяют в

активной фазе диуретической терапии для пре-

дотвращения и профилактики гипокалиемии и

гипомагниемии и усиления диуретического от-

вета. Независимо от особенностей механизма

действия (спиронолактон является антагонистом

альдостерона, а триамтерен и амилорид прямо

влияют на дистальные канальцы), калийсбере-

гающие диуретики угнетают активную реабсорб-

цию Nа

и одновременно экскрецию калия и

магния. В отличие от амилорида и триамтерена с

их быстрым началом действия (3 ч), эффект спи-

ронолактона развивается более медленно, но и

длится дольше за счет длительно существующих

активных метаболитов (табл. 2.18).

Таблица 2.18

Калийсберегающие диуретики в лечении ХСН

Пре-

парат

Диапазон

доз для про-

филактики/

лечения

гипокалие-

мии, мг

Продолжи-

тельность

действия, ч

Особенность

Спиро-

нолак-

тон

25–200

(перорально)

24–48

(за счет ак-

тивных ме-

таболитов)

Максималь-

ный эффект

при регуляр-

ном приеме

наступает в те-

чение 3 сут

Триам-

терен

50–200

(перорально)

8 Не комбини-

ровать с фу-

росемидом

(влияет на

элиминацию)

Амило-

рид

5–40

(перорально)

18–24

Побочное действие. Наиболее существенными

возможными проявлениями побочного действия

калийсберегающих диуретиков являются гипер-

калиемия и гинекомастия (последняя – при при-

менении спиронолактона). С целью профилак-

тики гиперкалиемии рекомендуют:

а) не назначать калийсберегающие диурети-

ки при уровнях К

плазмы крови >5,0 ммоль/л и

креатинина плазмы крови >220 мкмоль/л;

б) сразу не назначать калийсберегающие ди-

уретики в высоких дозах (например спиронолак-

тона >100 мг /сут) ;

в) регулярно проводить контроль уровня

электролитов плазмы крови;

г) быть внимательным при комбинировании ка-

лийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ,

даже при сопутствующем приеме салуретика.

ГЛАВА 2

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

_____________________

1321

СЕКЦИЯ 14

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Гинекомастию, часто с болевыми ощуще-

ниями, отмечают приблизительно в 10% случаев

применения спиронолактона. Ее причиной яв-

ляется неселективный характер связывания им

тканевых рецепторов к кортикоидным гормонам.

Кроме минералокортикоидных, спиронолактон

в определенной степени блокирует андрогенные,

прогестероновые и глюкокортикоидные рецеп-

торы). Появление гинекомастии требует отмены

спиронолактона.

Длительное применение антагонистов альдо-

стерона (спиронолактон или эплеренон) с целью

улучшения клинического прогноза ХСН рассма-

тривается в соответствующем разделе.

ИНГИБИТОРЫ АПФ

Ингибиторы АПФ необходимо обязательно

(кроме случаев наличия противопоказаний к их

применению или непереносимости) назначать

всем больным с ХСН и систолической дисфунк-

цией ЛЖ (ФВ ЛЖ ≤45%), обусловленной ИБС,

АГ или ДКМП.

В связи с недостаточным количеством данных

доказательной медицины относительно клини-

ческой эффективности и безопасности ингиби-

торов АПФ у пациентов с СН другого происхо-

ждения (клапанные регургитации, соr pulmonale

и т.п.) их применение в качестве обязательной

терапии у указанных категорий пациентов нель-

зя считать достаточно обоснованным.

Механизм действия ингибиторов АПФ

Состоит в угнетении АПФ, который ката-

лизирует образование ангиотензина II и вместе

с тем стимулирует распад брадикинина на не-

активные фрагменты. Следствием снижения

концентрации ангиотензина II в циркулятор-

ном русле и тканях является угнетение ряда вы-

зываемых им эффектов, тесно связанных с про-

грессированием и плохим прогнозом ХСН, та-

ких как:

•

периферическая и ренальная вазоконстрикция;

• задержка Nа

и воды с одновременным по-

вышением экскреции К

;

• гипертрофия и формирование фиброза ми-

окарда;

• увеличение образования супероксидного

аниона — важного фактора и проводника окси-

дантного повреждения тканей;

• стимуляция синтеза альдостерона, экс-

прессии эндотелина-1, секреции вазопрессина

и нор адреналина, угнетение фибринолиза (по-

средством увеличения выработки ингибитора

тканевого активатора плазминогена).

Следствием блокирования процесса деградации

брадикинина является повышение его концен-

трации в тканях и рост продукции брадикинин-

зависимых эндотелиальных контррегуляторных

факторов — оксида азота и вазодилататорных про-

стагландинов (схема 2.5). Помимо периферической

вазодилатации, стимуляция эндотелиальных кон-

тррегуляторных факторов под влиянием ингибито-

ра АПФ предопределяет их эндотелийпротекторное

и антитромбоцитарное действие, лежащее в основе

способности этой группы препаратов снижать риск

развития связанных с поражением сосудов клини-

ческих катастроф, в частности риск возникновения

дестабилизации ИБС и реинфаркта (см. ниже).

Схема 2.5. Схематизированный механизм действия

ингибиторов АПФ

Многочисленные плацебо-контролируемые

исследования продемонстрировали, что у боль-

ных с ХСН ингибиторы АПФ при длительном

применении обусловливают улучшение клини-

ческой симптоматики, повышение толерантно-

сти к физическим нагрузкам и предотвращают

прогрессирование дилатации и систолической

дисфункции ЛЖ, снижая соответственно риск

повторных госпитализаций. В отличие от тра-

диционных периферических вазодилататоров,

гемодинамическая разгрузка декомпенсирован-

ного сердца под влиянием ингибиторов АПФ

не только не сопровождается активацией САС,

но и сопровождается патогенетически благопри-

ятным повышением парасимпатической состав-

ляющей регуляции ритма сердца.

Важным клиническим свойством ингиби-

торов АПФ является их способность улучшать

клинический прогноз больных с ХСН. Речь идет

о таких доказанных в многоцентровых исследо-

ваниях эффектах, как:

а) улучшение под их влиянием долгосрочной

выживаемости больных с ХСН (как за счет сни-

жения риска смерти от прогрессирующей насос-

1322

_____________________

ГЛАВА 2

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

СЕКЦИЯ 14

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ной недостаточности сердца, так и внезапной

смерти вследствие аритмии);

б) снижение на фоне приема ингибиторов

АПФ риска повторных коронарных событий (ре-

инфаркт, нестабильная стенокардия) у больных

с ХСН, обусловленной ИБС (табл. 2.19).

Тактика применения ингибиторов АПФ

Абсолютными противопоказаниями к при-

менению ингибиторов АПФ являются период

беременности и кормления грудью; билатераль-

ный стеноз почечных артерий; данные об аллер-

гии (ангионевротический отек) при применении

любого препарата данной группы в анамнезе.

Принципиальный алгоритм назначения ин-

гибиторов АПФ состоит в применении в начале

лечения его в минимальных дозах и дальнейшем

постепенном (в течение нескольких недель) их по-

вышении (титровании) до максимально переноси-

мых под контролем клинико-лабораторных пока-

зателей. В идеальном случае в результате титрова-

ния следует достигать так называемых целевых доз

ингибиторов АПФ (табл. 2.20), поскольку именно

при применении в таких дозах были получены ука-

занные положительные, относительно улучшения

клинического прогноза больных, результаты соот-

ветствующих многоцентровых исследований.

Перед началом лечения ингибиторами АПФ

следует оценить степень риска их применения

у конкретного больного с точки зрения возмож-

ности возникновения таких проявлений побоч-

ного действия, как выраженная симптомная ги-

потензия, азотемия и гиперкалиемия. Ингиби-

торы АПФ не следует назначать больным с ХСН

и уровнем САД <90 мм рт.ст. и уровне К

плазмы

крови >5,4 ммоль/л.

Не следует также назначать ингибиторы АПФ

больным с тяжелой СН и низким сердечным

выбросом, которые получают внутривенные

инотропные средства (симпатомиметики или

ингибиторы ФДЭ). Больным со склонностью к

артериальной гипотензии следует пересмотреть

схему предшествующей терапии с точки зрения

возможной отмены вазодилататоров или/и сни-

жения дозы диуретика перед назначением инги-

битора АПФ.

Начальную дозу ингибитора АПФ назнача-

ют при условии отмены или снижения дозы ди-

уретика в течение последних 24 ч. После приема

первой дозы ингибитора АПФ следует рекомен-

довать больному оставаться в кровати (сидя или

лежа) в течение 2–4 ч, на протяжении которых

желательно каждый час измерять АД и контроли-

ровать состояние пациента.

Таблица 2.19

Многоцентровые исследования ингибиторов АПФ при ХСН и у больных после ИМ

с систолической дисфункцией ЛЖ

Исследование,

год

Пациенты

Ингибито-

ры АПФ,

доза

Продолжитель-

ность наблюде-

ния

Основные результаты

по сравнению с группой плацебо

СОNSENSUS

(1987)

n=253, ХСН

(ІV ФК)

Эналаприл

до 20 мг/сут

До 20 мес ↓ смертности за 6 мес на 40%

↓ смертности за 1 год на 31%

VНеFТII (1991) n=804,

ХСН (І–ІІІ ФК)

Эналаприл

до 20 мг/сут

В среднем

2,5 года

↓ смертности на 28% по сравнению

с больными, принимающими ком-

бинацию изосорбида динитрата

с гидралазином

↓ риска внезапной смерти на 38%

SOLVD Тгеатment

(1991)

n=2569, ХСН

(І–ІІІ ФК)

с ФВ ЛЖ <35%

Эналаприл

до 20 мг/сут

В среднем 41 мес ↓ смертности на 16%

↓ риска реинфаркта на 23%

↓ риска нестабильной стенокардии

на 20%

SАVЕ (1992) n=2231 с острым

ИМ без клиниче-

ски выраженной

СН, с ФВ ЛЖ<40%

Каптоприл

до 150 мг/сут

В среднем 42 мес ↓ смертности на 19%

↓ риска реинфаркта на 25%

↓ риска фатального реинфаркта

на 32%

ТRАСЕ (1992) n=1749 с острым

ИМ и ФВ <35%

Трандола-

прил

4 мг/сут

24–50 мес ↓ смертности на 22%

↓ риска внезапной смерти на 24%

АIRЕ (1994) n=2006 с острым

ИМ и признаками

застойной СН

Рамиприл

до 5 мг/сут

В среднем 15 мес ↓ смертности на 27%

↓ риска внезапной смерти на 30%

ГЛАВА 2

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

_____________________

1323

СЕКЦИЯ 14

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Таблица 2.20

Ингибиторы АПФ при ХСН и/или систолической

дисфункции ЛЖ

Препарат

Доза, кратность приема

препарата в сутки

начальная целевая

А — с доказан-

ным

влиянием на

прогноз

• Эналаприл

• Каптоприл

• Лизиноприл

• Рамиприл

• Трандолаприл

2,5 мг 1–2 раза

6,25 мг 3 раза

2,5 мг 1 раз

1,25–2,5 мг 1 раз

1 мг 1 раз

10–20 мг 2 раза

25–50 мг 3 раза

20–40 мг 1 раз

5 мг 2 раза

40 мг 1 раз

Б — можно

применять

• Фозиноприл

• Периндоприл

• Хинаприл

5 мг 1 раз

2 мг 1 раз

5 мг 2 раза

40 мг 1 раз

8 мг 1 раз

20 мг 2 раза

Дальнейшее измерение АД, наряду с оценкой

уровня К

и креатинина плазмы крови, может

осуществляться после каждого последующе-

го повышения дозы ингибитора АПФ, то есть

каждые 1–2 нед. Во время поддерживающей те-

рапии больного стабильной, достигнутой путем

титрования, дозой ингибитора АПФ указанные

лабораторные тесты сначала следует проводить

каждые 3 мес, а в дальнейшем при условии нор-

мальных показателей — с интервалом в 6 мес.

При правильном назначении и адекватно кон-

тролируемой поддерживающей терапии (о чем

свидетельствуют данные современных много-

центровых исследований) ингибиторы АПФ хо-

рошо переносят >90% больных с ХСН.

Проблемы, которые могут возникать при

клиническом применении ингибиторов АПФ

Гипотензия. Практически у всех больных

с ХСН при лечении ингибиторами АПФ отме-

чают снижение уровня АД по отношению к ис-

ходному, а у части больных — гипотензию (САД

<100 мм рт. ст.). В большинстве случаев гипотен-

зия является бессимптомной и не достигает зна-

чительной (≤85 мм рт. ст.) степени. Риск выра-

женной, сопровождающейся головокружением

и даже синкопальными эпизодами, гипотензии

имеется преимущественно в начале лечения ин-

гибиторами АПФ. Факторами ее риска являются

начальное САД <100 мм рт. ст., гипонатриемия

<135 ммоль/л; тяжелая СН; значительный объ-

ем диуреза; сопутствующее лечение нитратами.

Большинство из указанных факторов могут быть

устранены (отмена или снижение дозы нитратов,

временное увеличение потребления соли), что

обычно дает возможность начать лечение инги-

биторами АПФ.

Ухудшение азотовыделительной функции по-

чек регистрируют у 15–30% больных с тяжелой

ХСН и у 5–10% других пациентов. Его механизм

состоит в преобладающей дилатации эфферент-

ных почечных артериол под влиянием ингиби-

торов АПФ, поскольку ангиотензин II оказывает

вазоконстрикторный эффект преимущественно

именно на них. В результате снижается клубочко-

вое фильтрационное давление и соответственно –

клиренс креатинина (так называемая постреналь-

ная азотемия). Факторами риска последней явля-

ются IV ФК больного по NYНА, гипонатриемия,

сопутствующие заболевания почек, форсирован-

ный диурез. Клиническое значение индуцирован-

ной приемом ингибиторов АПФ азотемии не сле-

дует преувеличивать. В большинстве случаев она

уменьшается или исчезает после снижения дозы

диуретиков и/или ингибиторов АПФ. Уровень

креатинина плазмы крови до 200 мкмоль/л не яв-

ляется мотивом для отмены ингибиторов АПФ.

В многоцентровых исследованиях повышение

креатинина ограничивало продолжение терапии

ингибиторами АПФ лишь у 1–3% пациентов.

Гиперкалиемия. В случае возникновения по-

следней мероприятием первой линии является

отмена антагонистов альдостерона. При необхо-

димости следующим шагом является снижение

дозы ингибиторов АПФ. Полная отмена ингиби-

торов АПФ в связи с возникновением гиперка-

лиемии требуется достаточно редко.

Кашель. Непродуктивный кашель, связанный

с повышением концентрации брадикинина и не-

которых других вазоактивных субстанций в брон-

хах, отмечают у 5–10% больных. Следует помнить,

что: а) наличие бронхообструктивных заболеваний

не является фактором риска появления такого

кашля; б) его выраженность дозозависима. Учиты-

вая исключительно важное (с позиции влияния на

клинический прогноз ХСН) значение лечения ин-

гибиторами АПФ, следует рекомендовать больным

продолжать их прием в случаях, если кашель уме-

ренный и не слишком беспокоит пациента. При

ощутимом дискомфорте, вызванном этим кашлем,

ингибитор АПФ необходимо заменить антагони-

стами рецепторов ангиотензина II.

Ангионевротический отек возникает в <1% слу-

чаев применения ингибиторов АПФ, не зависит

от дозы препарата и представляет потенциаль-

ную опасность для жизни пациента. Развитие

ангионевротического отека требует полного от-

каза от применения в будущем любого другого

препарата этого класса.

1324

_____________________

ГЛАВА 2

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

СЕКЦИЯ 14

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

К спорадическим проявлениям побочного

действия ингибиторов АПФ относятся измене-

ние вкусовых ощущений и нейтропения (риск

последней выше при приеме каптоприла).

БЛОКАТОРЫ ß-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Блокаторы β-адренорецепторов следует на-

значать всем больным (кроме случаев противопо-

казаний и непереносимости) с ХСН II–IV ФК и

систолической дисфункцией ЛЖ (обусловленной

ИБС, АГ или ДКМП), находящимся на поддер-

живающей терапии ингибиторами АПФ и диуре-

тиками и имеющим стабильную гемодинамику.

Мотивы для применения блокаторов

β-адренорецепторов при ХСН

Современная доктрина использования бло-

каторов β-адренорецепторов при ХСН осно-

вывается на почти 30-летнем опыте соответ-

ствующих экспериментальных и клинических

пилотных исследований и мотивирована ре-

зультатами широко известных многоцентро-

вых исследований — US Сагvedilоl Неагt Failure

Ргоgгаm (USСР, 1996), СІВІS-II (1999), МЕRІТ-

НF (1999) и СОРЕRNIСUS (2001), охвативших

в общем >10 тыс. больных. Принципиальная

схема их проведения была однотипной: паци-

ентам с клинически манифестированной ХСН

и систолической дисфункцией ЛЖ, которые

принимали стандартное на то время лечение

(ингибитор АПФ и диуретик, а также во многих

случаях — дигоксин), назначали дополнительно

блокаторы β-адренорецепторов (так называемая

группа активного лечения) или плацебо. Соглас-

но принципам доказательной медицины группы

активного лечения и плацебо существенным об-

разом не отличались по количеству участников

и основным демографическим, клиническим

и гемо динамическим показателям. Продолжи-

тельность наблюдения пациентов колебалась от 6

(USСР) до 21 мес (МЕRIТ-НF, СОРЕRNIСUS) .

Прием блокаторов β-адренорецепторов, изу-

чавшихся в указанных исследованиях (а именно

карведилола, бизопролола, а также метопролола

сукцината в лекарственной форме с замедленным

высвобождением (CR/XL)), приводил к сниже-

нию (статистически высокодостоверному) ча-

стоты летальных исходов за период наблюдения

на 34–65%, случаев внезапной смерти на 41–56%

по сравнению с пациентами, принимавшими

плацебо (табл. 2.21). Об улучшении клиническо-

го течения ХСН также свидетельствовало сниже-

ние риска госпитализации больных на 20–35%.

В отличие от ингибиторов АПФ с их унитар-

ным механизмом действия (угнетение АПФ),

различные блокаторы β-адренорецепторов суще-

ственно отличаются по фармакологическим ха-

рактеристикам (селективность, внутренняя сим-

патомиметическая активность, дополнительные

свойства) и поэтому, по мнению экспертов, дан-

ные относительно влияния на клиническое тече-

ние конкретного блокатора β-адренорецепторов

не могут автоматически переноситься на другие

препараты этого класса.

Как показано выше, на сегодня существуют

убедительные доказательства благоприятного

влияния на долгосрочную выживаемость боль-

ных с ХСН лишь трех указанных блокаторов

β-адренорецепторов. В законченном в 2004 г.

многоцентровом исследовании SENIORS полу-

чены результаты, свидетельствующие об улучше-

нии клинического течения ХСН у больных в воз-

расте старше 70 лет (а именно, снижение комби-

нированного показателя риска кардиоваскуляр-

ной смертности и госпитализации независимо

от исходной величины ФВ ЛЖ) под влиянием

селективного блокатора β-адренорецепторов не-

биволола, что позволило включить данный пре-

парат в действующие Европейские рекоменда-

ции по лечению ХСН (2005).

Относительно других блокаторов β-адрено-

рецепторов, то соответствующим образом спла-

нированные многоцентровые исследования их

влияния на прогноз жизни больных с ХСН или

не проводились (пропранолол, атенолол, бетак-

солол, соталол), или не продемонстрировали до-

стоверного положительного результата (буцин-

долол).

Кроме увеличения продолжительности жиз-

ни пациентов с ХСН и снижения риска их по-

вторных госпитализаций, указанные блокаторы

β-адренорецепторов способны улучшать при

длительном применении клиническое состояние

больных (снижать ФК заболевания), уменьшать

дилатацию и повышать ФВ ЛЖ. Данные мета-

анализа показали, что по расчетному показателю

«количество летальных случаев, предотвращен-

ных среди 1000 больных, получавших лечение

в течение года», карведилол существенно опере-

жает бизопролол и метопролол CR/XL (соответ-

ственно 71; 41 и 38), а по способности улучшать

ФВ ЛЖ — метопролол CR/XL. Такое преимуще-

ство карведилола связывают с неселективным

характером β-адреноблокады и наличием у него

дополнительных фармакологических свойств

(см. ниже). Кроме этого, карведилол можно рас-

сматривать как блокатор β-адренорецепторов

ГЛАВА 2

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

_____________________

1325

СЕКЦИЯ 14

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

выбора у больных с ФВ ЛЖ ≤25%, поскольку

является единственным представителем это-

го класса препаратов, продемонстрировавшим

в специально спланированном большом ис-

следовании (СОРЕRNIСUS, 2001) способность

улучшать прогноз жизни этой категории пациен-

тов (рис. 2.9).

Рис. 2.9. Кривые выживаемости больных с тяжелой

ХСН в исследовании COPERNICUS (2001)

(N. Engl. J. Med., 2001, 344: 1651–1658)

Необходимо учитывать, что все основные

данные относительно благоприятного влияния

блокаторов β-адренорецепторов на прогноз вы-

живания больных с ХСН получены в результате

применения тактики, при которой блокаторы

β-адренорецепторов присоединяли к ингибито-

рам АПФ и в дальнейшем препараты обоих клас-

сов постоянно принимали сочетанно. В такой

ситуации вполне справедливо говорить о синер-

гетическом терапевтическом действии двух ука-

занных групп нейрогуморальных антагонистов.

Таким образом, исходя из данных доказательной

медицины, врач может рассчитывать на реализа-

цию ожидаемых терапевтических эффектов бло-

каторов β-адренорецепторов у больных с ХСН

именно при их комбинированном применении

с ингибиторами АПФ.

Механизмы терапевтического эффекта

блокаторов β-адренорецепторов при ХСН

У больных с ХСН блокаторы β- адренорецеп-

торов оказывают терапевтическое действие пу-

тем нейтрализации ряда патогенных эффектов,

обусловленных перманентно существующей ги-

пернорадреналинемией.

Ключевыми механизмами влияния блока-

торов β-адренорецепторов на кардиомиоциты

декомпенсированного миокарда является устра-

нение перегрузки кардиомиоцитов Са

и увели-

чение продолжительности диастолы.

Это обусловливает:

а) восстановление энергетического потенциа-

ла кардиомиоцитов (то есть устранение дефици-

та макроэргических соединений);

б) устранение ишемии;

в) предотвращение некроза кардиомиоцитов;

г) регресс так называемой фетальной (свой-

ственной эмбриональному периоду) трансфор-

мации миокардиального фенотипа;

д) улучшение сократительной функции кар-

диомиоцитов;

Таблица 2.21

Обоснование применения блокаторов β-адренорецепторов при ХСН: данные доказательной медицины

Препарат

Исследование,

год публикации

Пациенты

Средняя про-

должитель-

ность наблю-

дения, мес

Основные результаты

по сравнению с группой пла-

цебо

Карведилол

USСР (1996)

n=1094, II–IV ФК с ФВ

ЛЖ <35%

↓ смертности на 65%

↓ внезапной смерти на 56%

СОРЕRNIСUS

(2001)

n=2289, IV ФК с ФВ

ЛЖ <25%

↓ смертности на 35%

Метопролол

сукцинат

(форма

СR/XL)

МЕRІТ-НF (1999)

n=3991, II–IV ФК с ФВ

ЛЖ < 40 %

↓ смертности на 38%

↓ внезапной смерти на 41%

Бизопролол

СІВІS-ІІ

(1999)

n=2647, III–IV ФК

с ФВ ЛЖ <35%

↓ смертности на 35%

↓ внезапной смерти на 44%

Небиволол

SENIORS

(2004)

n=2128,

II–III ФК,

возраст >70 лет

↓ комбинированного показате-

ля кардиоваскулярной смерти

и госпитализаций на 14%

1326

_____________________

ГЛАВА 2

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

СЕКЦИЯ 14

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

е) снижение электрической нестабильности

миокарда и соответственно риска развития фа-

тальной желудочковой аритмии;

ж) предотвращение апоптоза кардиомиоцитов.

С другой стороны, действие блокаторов

β-адре но рецепторов у пациентов с ХСН состоит

в том, что при этом синдроме они выступают как

системные нейрогуморальные антагонисты, по-

скольку угнетают РААС на начальном этапе ее

активации (блокада β

-опосредованной секре-

ции ренина) и путем снижения образования ан-

гиотензина II — гиперсекрецию норадреналина.

Под влиянием блокаторов β-адренореце п-

торов у больных с систолической дисфункцией

ЛЖ также улучшается барорефлекторный ответ и

вегетативная регуляция сердца, степень наруше-

ния которых прямо сопряжена с уровнем смерт-

ности таких пациентов.

Терапевтическое действие карведилола при

ХСН, кроме эффектов, обусловленных β-адрено-

блокадой, связано также с его: а) α

- антагони-

стической активностью (периферическая вазо-

дилатация, угнетение стимулов к гипертрофии

и аритмогенной активации миокарда, опосредо-

ванных через α

-адренорецепторы) и б) со спо-

собностью препарата угнетать активированный

у больных с ХСН процесс образования в тканях

свободных радикалов за счет специфического

химического связывания последних. Карведи-

лол пока остается единственным блокатором

β-адренорецепторов, который продемонстриро-

вал способность повышать ФВ ЛЖ у пациентов

с ИБС и его систолической дисфункцией за счет

восстановления функционирования гиберниро-

ванных («отключенных» вследствие выраженной

перманентной гипоперфузии) зон миокарда (ис-

следование СHRISТМAS, 2002).

Тактика и особенности применения

Тактика назначения блокаторов β- адрено-

рецепторов у больных с систолической ХСН

отличается от той, которая применяется у кар-

диологических больных других категорий. Она

базируется на понимании принципиальных от-

личий между «острыми» гемодинамическими

эффектами этого класса препаратов, с одной

стороны, и длительным защитным действием по

отношению к декомпенсованному миокарду —

с другой. В первом случае речь идет об относи-

тельно быстром замедлении ЧСС и угнетении

сократимости миокарда в ответ на одноразовое

введение блокатора β-адренорецепторов, что

закономерно предопределяет снижение МОК

и для больных с систолической дисфункцией

ЛЖ является неблагоприятным и даже потенци-

ально опасным. Во втором случае речь идет о по-

степенной перестройке, на фоне хронической

блокады β-адрено рецепторов, метаболизма,

функции и ультраструктуры кардиомиоцитов де-

компенсированного сердца, что обеспечивает их

более продолжительное выживание и адекватное

функционирование. Клиническими эквивален-

тами такой перестройки являются улучшение си-

столической функции ЛЖ (так называемый па-

радокс длительной β-адрено блокады при ХСН),

редукция симптоматики и увеличение продол-

жительности жизни больных.

Эмпирически разработанная и проверенная

временем специальная технология назначения

блокаторов β-адренорецепторов при ХСН (с очень

низких доз с дальнейшим постепенным их повы-

шением на протяжении нескольких месяцев до

поддерживающей) направлена на профилактику

отрицательных «острых» гемодинамических эф-

фектов β-адрено блокады (снижение систоличе-

ского выброса крови) до тех пор, пока не начнут

проявляться благоприятные длительные клинико-

гемодинамические эффекты последней.

Блокаторы β-адренорецепторов не следует

назначать пациентам с ХСН с явными призна-

ками задержки жидкости в организме, нуждаю-

щимся в активной диуретической терапии, а так-

же лицам, получающим внутривенную терапию

по поводу декомпенсации ХСН. Лечебные меро-

приятия по устраненю клинических признаков

легочного застоя и отечного синдрома следует

проводить до тех пор, пока не будут соблюдены

вышеуказанные условия для начала лечения бло-

каторами β-адренорецепторов.

Противопоказаниями для назначения блока-

торов β-адренорецепторов при ХСН являются:

бронхообструктивный синдром; ЧСС <60 уд./мин;

синдром слабости синусного узла; AV- блокада

II–III степени (если не имплантирован водитель

ритма); облитерирующее поражение артерий ко-

нечностей с соответствующими симптомами в со-

стоянии покоя; выраженная артериальная гипо-

тензия (САД ≤85 мм рт. ст.).

Поскольку отсутствуют доказательства кли-

нической полезности применения блокаторов

β-адрено рецепторов у больных с ХСН, обуслов-

ленной клапанными или врожденными пороками

сердца и легочным сердцем, назначение препара-

тов этой группы в качестве обязательной терапии

указанным категориям пациентов не показано.

Согласно вышеупомянутой технологии назна-

чения блокаторов β-адренорецепторов пациентам

с ХСН лечение данными препаратами следует на-

ГЛАВА 2

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

_____________________

1327

СЕКЦИЯ 14

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

чинать с минимальных доз с дальнейшим повы-

шением последних каждые 1–3 нед до достиже-

ния максимально клинически переносимой дозы,

с учетом целевой (табл. 2.22, схема 2.6).

Оценка субъективного состояния больного

и объективных признаков СН

Регистрация ЭКГ и АД, оценка возможности

применения препарата в более высокой дозе

Прием препарата в новой дозе

(больной остается под наблюдением)

Контроль субъективных, объективных данных,

ЭКГ и АД через 2 ч

Принятие окончательного решения относительно

повышения дозы препарата

Схема 2.6. Схема амбулаторного визита на оче-

редном этапе титрования блокатора

β-адренорецепторов

Повышение дозы блокатора β-адренорецеп-

торов на этапах ее клинического титрования

(см. табл. 2.22) возможно лишь в случае, если

пациент адекватно переносил предыдущую. Не-

обходимо отложить любое запланированное по-

вышение дозы блокатора β-адренорецепторов до

тех пор, пока побочные эффекты (гипотензия,

признаки задержки жидкости, брадикардия),

связанные с предыдущей, более низкой дозой

препарата, не исчезнут.

С целью устранения артериальной гипотензии

как фактора, препятствующего плановому повы-

шению дозы блокатора β-адренорецепторов, ре-

комендуется: а) снижение дозы диуретика и/или

ингибитора АПФ (в дальнейшем постепенное

восстановление дозы ингибитора АПФ крайне

желательно, в то время как необходимость вос-

становления дозы диуретика следует определять

клинически); б) назначение разовых доз бло-

катора β-адренорецепторов, ингибитора АПФ,

диуретика в разные часы в течение дня.

На протяжении первых 1–2 нед после на-

значения блокатора β-адренорецепторов у не-

которых больных могут несколько усиливать-

ся признаки декомпенсации кровообращения

(появление ортопноэ, увеличение массы тела).

Это не является поводом для отмены блокато-

ра β-адренорецепторов, а указанные признаки

должны быть устранены временным повышением

поддерживающей дозы диуретика (табл. 2.23).

При замедлении ритма сердца <55 сокраще-

ний в 1 мин дозу блокатора β-адренорецепто ров

необходимо снизить в 2 раза, а если это наблюда-

ется при приеме начальной дозы, врачу следует

пересмотреть назначения относительно возмож-

ности отмены других препаратов с отрицатель-

ным хронотропным действием или же отменить

блокатор β-адренорецепторов.

Следует придерживаться схемы титрования

блокаторов β-адренорецепторов (см. табл. 2.22),

однако длительность периодов между повыше-

нием доз препарата (этапами титрования) может

быть увеличена врачом по клиническим мотивам

(например устранение артериальной гипотензии,

интеркуррентное заболевание). В последних слу-

чаях доза блокатора β-адренорецепторов может

быть временно снижена.

Желательным является достижение целевой

дозы соответствующего блокатора β-адрено-

рецеп торов. Лечение блокатором β-адрено-

рецеп торов, если не возникает признаков его

непереносимости, должно быть постоянным;

в случае резкой отмены препарата возможно

клиническое ухудшение, вплоть до острой де-

компенсации кровообращения.

Таблица 2.22

Ориентировочная* схема титрования блокаторов β-адренорецепторов у больных с ХСН

и систолической дисфункцией ЛЖ

Препарат

Начальная доза

(мг), кратность

приема

Дозы на очередных

этапах титрования,

мг/сут

Целевая доза, мг/сут

Общий период

титрования

Бизопролол 1,25 – 1 раз в сутки 2,5–3,75–5–7,5–10 10

Карведилол 3,125 – 2 раза в сутки 12,5–25–37,5–50 50

Метопролол

CR/XL

12,5 – 1 раз в сутки 25–50–100–150–200 200 От нескольких недель

до нескольких месяцев

Небиволол 1,25 – 1 раз в сутки 2,5–5–7,5–10 10

*В зависимости от индивидуального клинического состояния больного возможен более медленный режим титрования

доз указанных блокаторов β-адренорецепторов. Эта возможность состоит в повышении суточной дозы препарата на

очередном этапе титрования не в 2, а в 1,5 раза и увеличении интервалов между очередными этапами титрования.

1328

_____________________

ГЛАВА 2

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

СЕКЦИЯ 14

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Таблица 2.23

Возможные проблемы, связанные с титрованием

блокаторов β-адренорецепторов и пути их преодоления

Проблема Тактические возможности

Гипотензия Рекомендовать применение ингиби-

торов АПФ и блокаторов β- адреноре-

цепторов в разное время суток (обычно

с интервалом в 2 ч). Временно снизить

дозу ингибиторов АПФ. Если больной

принимает нитропрепарат — снизить

его дозу, рассмотреть возможность от-

мены. Если больной находится в эуво-

лемическом состоянии — попробовать

снизить дозу диуретика. В случае если

блокатор β-адренорецепторов — кар-

ведилол, рекомендовать принимать его

с пищей (замедляет абсорбцию)

Брадикардия Если больной принимает дигок-

син или амиодарон — снизить дозу,

клинически оценить возможность

отмены. Снизить дозу блокатора

β-адренорецепторов. Учитывать воз-

можность имплантации пейсмейкера

(водителя сердечного ритма)

Углубление

признаков

СН (увеличе-

ние одышки

при ходьбе,

появление

ортопноэ,

пастозности

голеней)

Убедиться в отсутствии самостоя-

тельных причин для этого (тахи-

аритмия, дестабилизация ИБС). Если

есть основания — откорригировать

режим потребления жидкости/хлори-

да натрия. Повысить дозу диуретика.

Если последние мероприятия неэф-

фективны — снизить дозу блокатора

β-адренорецепторов

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ

АЛЬДОСТЕРОНА

Целесообразность применения антагонистов

альдостерона как нейрогуморальных антагонистов,

способных улучшать прогноз больных с ХСН, име-

ет серьезное патофизиологическое обоснование.

Во-первых, установлено, что снижение уров-

ня циркулирующего альдостерона под влиянием

ингибиторов АПФ у значительной части больных

с ХСН не достигается или утрачивается со вре-

менем (так называемый эффект выскальзывания

альдостерона). Это связано с тем, что, кроме анги-

отензина II, синтез альдостерона стимулируется и

другими физиологическими факторами (АКТГ,

повышение уровня циркулирующего К

и др.).

Во-вторых, альдостерон — самостоятельный

мо щный фактор формирования миокардиаль-

ного фиброза и развития дисэлектролитемии

(гипокалиемии, гипомагниемии), которые игра-

ют важную роль в возникновении опасных для

жизни желудочковых аритмий. Кроме того, аль-

достерон оказывает самостоятельное вазокон-

стрикторное действие и угнетающее действие на

барорефлекс (последнее обстоятельство является

дополнительным фактором активации САС).

Клиническая целесообразность применения

при ХСН антагонистов альдостерона как нейро-

гуморальных антагонистов подтверждена в двух

известных многоцентровых исследованиях —

RALES (1999) и ЕРНЕSUS (2003), результаты

которых позволили рекомендовать применение

данной группы препаратов с целью улучшения

долгосрочного клинического прогноза опреде-

ленных категорий больных с ХСН.

В исследовании RАLЕS, в которое вош-

ли 1663 пациента с ХСН III–IV ФК и ФВ ЛЖ

≤35%, постоянно получавших диуретик и инги-

битор АПФ (часть больных — также блокатор

β-адренорецепторов), дополнительное назначе-

ние спиронолактона в дозе 25 мг/сут и его прием

на протяжении 2 лет сопровождались достовер-

ным снижением, по сравнению с плацебо, смерт-

ности на 30% (рис. 2.10), внезапной смерти — на

29%, количества госпитализаций в связи с про-

грессированием ХСН — на 35% при небольшом

риске развития гиперкалиемии (2%).

Рис. 2.10. Снижение риска смерти пациентов с тяже-

лой ХСН (III–IV ФК) в исследовании RALES

(New Engl. J. Med.,1999, 341: 709–717)

Исследование ЕРНЕSUS охватило больных,

у которых в острый период ИМ была выявлена

систолическая дисфункция ЛЖ (ФВ <40%) в со-

четании с клиническими признаками застойной

СН или сахарным диабетом. Присоединение в

промежутке между 3–14-ми сутками после ИМ

к базисной терапии (ингибиторы АПФ — у 87%,

блокаторы β-адренорецепторов — у 75% больных)

селективного антагониста альдостерона эплере-

нона (25 мг, с повышением до 50 мг/сут) и даль-

нейший его прием в течение 3 лет способствовал

снижению, по сравнению с плацебо, смертности

от любых причин на 15%, внезапной сердечной

смерти — на 21% при относительно небольшом

риске развития гиперкалиемии (5,5%).

ГЛАВА 2

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

_____________________

1329

СЕКЦИЯ 14

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Таким образом, длительное применение спи-

ронолактона в дозе 25 мг/сут показано как сред-

ство стандартной терапии у больных с выражен-

ной ХСН (III–IV ФК). Эплеренон может быть

рекомендован с целью улучшения долгосрочного

прогноза у пациентов после ИМ с систолической

дисфункцией ЛЖ, имеющих признаки СН или

сопутствующий сахарный диабет.

Назначение антагонистов альдостерона проти-

вопоказано пациентам с концентрацией К

в плазме

крови >5,0 ммоль/л и креатинина >200 мкмоль/л.

Начальная суточная доза спиронолактона со-

ставляет 12,5 мг, эплеренона — 25 мг. В случае,

если в течение 1 мес уровень К

плазмы крови

остается <5,0 ммоль/л и не наблюдается значи-

тельного ухудшения азотовыделительной функ-

ции почек, дозу препаратов повышают до макси-

мальной поддерживающей — 25 мг для спироно-

лактона, 50 мг — для эплеренона.

Рекомендованные сроки контроля уровня К

и креатинина плазмы крови на фоне приема ан-

тагонистов альдостерона: через 3; 7 дней и через

1 мес после начала терапии, затем ежемесячно на

протяжении первых 3 мес лечения. При уровне

5,0–5,5 ммоль/л необходимо снизить дозу ан-

тагониста альдостерона в 2 раза, а при уровне К

>5,5 ммоль/л — отменить препарат.

ДИГОКСИН

Ключевым механизмом действия гликозидов

наперстянки является угнетение активности со-

пряженного с клеточной мембраной ионного на-

соса — Nа

-АТФазы.

Угнетение Nа

-АТФазы кардиомиоцитов

приводит к росту концентрации ионов Са

в их

цитозоле и соответственно — повышению со-

кратительной способности миофиламентов (по-

ложительный инотропный эффект).

Угнетение Nа

-АТФазы в афферентных па-

расимпатических волокнах повышает чувствитель-

ность артериальных и предсердных барорецепторов

и, соответственно, центральный парасимпатиче-

ский тонус с одновременным снижением тонуса

симпатического. Следствием этого является сниже-

ние секреции вазопрессина задней долей гипофиза

и норадреналина симпатическими терминалями

(выражено умеренно). Следствием роста активно-

сти парасимпатического отдела вегетативной нерв-

ной системы под влиянием дигиталиса является от-

рицательное хронотропное действие и замедление

предсердно-желудочковой проводимости. Послед-

нее обусловливает снижение частоты желудочковых

сокращений у пациентов с фибрилляцией предсер-

дий при применении препаратов этой группы.

Кроме того, посредством механизма, связан-

ного с угнетением Nа

/К

-АТФазы почечных ка-

нальцев, дигиталис угнетает секрецию ренина.

Вопрос применения препаратов дигиталиса

при ХСН следует рассматривать отдельно для

больных с фибрилляцией предсердий и для па-

циентов с сохраненным синусовым ритмом.

В течение длительного времени препараты ди-

гиталиса с успехом эмпирически применяют при

мерцательной аритмии для нормализации и кон-

троля частоты желудочковых сокращений. У боль-

ных с фибрилляцией предсердий и клиническими

признаками ХСН такой контроль особенно важен,

поскольку, как показано в ряде непродолжитель-

ных (1–3 мес) плацебо-контролируемых исследо-

ваний, это способствует редукции симптоматики,

повышению толерантности к физической нагруз-

ке и улучшению качества жизни больных. Хотя

плацебо-контролируемых исследований влияния

контроля ритма при фибрилляции предсердий

с помощью дигиталиса на долгосрочный прогноз

выживания больных с ХСН не проводили (из эти-

ческих соображений), хорошо известно, что не-

контролируемая тахисистолия при фибрилляции

предсердий является серьезным фактором риска

возникновения декомпенсации кровообращения

и неудовлетворительного прогноза. Поэтому пре-

параты дигиталиса следует обязательно (за ис-

ключением противопоказаний) назначать всем

больным с ХСН и тахисистолической формой

фибрилляции предсердий, независимо от нали-

чия систолической дисфункции ЛЖ.

Современные рекомендации относительно

применения дигоксина у больных с систоличе-

ской ХСН и синусовым ритмом основывают-

ся на данных многоцентровых исследований

РRОVЕD (1991), RАDIANCE (1992) и прежде все-

го DIG (1997). В первых двух из них установлено,

что в группе больных, у которых в схеме постоян-

ного поддерживающего лечения дигоксин был за-

менен на плацебо, количество госпитализаций по

поводу декомпенсации СН при дальнейшем на-

блюдении было в 2 раза (РRОVЕD) и почти в 6 раз

(RАDIАNСЕ) больше, чем в когорте больных,

продолжающих лечение дигоксином. Широко из-

вестное мега-исследование DІG, в которое вошли

7788 больных с ХСН и синусовым ритмом, проде-

монстрировало, что длительный (до 5 лет) прием

дигоксина на фоне базисной терапии диуретиком

и ингибитором АПФ в целом достоверно не влиял

на выживаемость больных по сравнению с плаце-

бо (рис. 2.11), однако на 28% снижал (по сравне-

нию с той же группой плацебо) количество госпи-

тализаций по поводу усугубления симптомов СН