Волькенштейн М.В. Общая биофизика

Подождите немного. Документ загружается.

9.10.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ

МОДЕЛИРОВАНИЕ

ОНТОГЕНЕЗА

541

оперативности у репрессоров Yi и Y2 имеют вид (А, В, гх — кон-

станты) :

л Л г,

'•А^Ъ 1

В стационарных условиях R\, R2, £1, £2 = 0 и

Аг

(9.53)

£,=•

го/ СП

Кривые

Ei(E

) и

^(^I)

пересекаются лишь в одной точке, и

такая

система не является триггерной.

Однако,

если вместо

(9.53)

рассмотреть

нелинейную,

кооперативную систему

уравнений, имеющую в простейшем слу-

чае вид

•

В + E'f

r-Ri — г

(9.54)

т.?

Рис. 9.17.

Триггерная

схема

Жакоба

Моно.

Обозначения

те же, что и на

рис.

9.13.

то возникают триггерные свойства, подробно исследованные

работе [137] (см. также [90, 138]). Стационарные кривые вы-

ражаются формулами

Аг,

B +

£о =

'2'4

•1

Они

показаны на рис. 9.18. Имеются три точки пересечения

а, Ь, с, из которых awe устойчивы, а Ь неустойчива. Следова-

тельно, такая система может при малом изменении параметров

переключаться из состояния с, в котором преимущественно син-

тезируется белок Ei, в состояние а, в котором преимущественно

синтезируется белок Е

Описанные

модели имеют принципиальное, а не конкретное

значение.

Они раскрывают возможный физический смысл про-

цесса дифференцировки, определяемого триггерным характе-

ром химико-диффузионных явлений. Моделирование конкретных

542 ГЛ. 9. ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ

механизмов дифференцировки

требует

значительно большей ин-

формации

о соответствующих химических событиях, чем та, ко-

торой мы располагаем сегодня. Детальное исследование онтоге-

неза

на молекулярном уровне является актуальной задачей

науки.

Сходные триггерные модели были эффективно применены

рассмотрению дифференцировки и морфогенеза в работе [139].

При

трактовке морфогенеза автор исходит из предположения

том, что каждый тип клеток секрети-

рует

специфические химические веще-

ства, взаимодействующие

друг

с другом.

В работе [140] рассматривается дина-

мическая

неустойчивость реакций и тран-

спортных процессов в группах клеток,

между

которыми имеются коммуника-

ции.

Показано, что в таких системах

возможно возникновение определенной

структуры и периодических колебаний.

Предложен метод анализа установления

Рис

9.18. Стационарные нестабильностей в сетях компартментов

кривые для триггерной и в модельных клетках. Сеточная струк-

системы.

тура

влияет на внутриклеточные химиче-

ские

реакции и межклеточный перенос

вещества и, тем самым, на устойчивость стационарных состоя-

ний

сети. Проведено рассмотрение изменений топологии сети и

влияний

на ее состояние граничных условий и межклеточных

проницаемостей.

Эта работа, содержащая новый и ценный фор-

мальный аппарат анализа неустойчивостей, находится в об-

щем

русле

исследований нелинейных развивающихся систем,

начатых еще Тьюрингом [141] и излагаемых в этой и предыду-

щей

главах.

В работе [142] эпигенетические представления применены не

только к развитию, но и к процессу старения.

В работе Симона [143] была предложена конкретная модель

жизненного

цикла бактериальной клетки, исходящая из конку-

ренции

различных ферментов за общий предшественник, а также

из

лимитирующей роли РНК-полимеразы для скорости тран-

скрипции.

По-видимому, перспективно теоретическое моделирование

дифференцировки

не на основе модели оперона, описывающей

недифференцирующиеся клетки прокариотов, а на основе мо-

дели транскриптона (см. § 1.7). Эта модель отвечает гораздо

более тонкой и разнообразной регуляции действия генов.

Триггерные механизмы показывают определяющую роль ин-

формационной

программы, ценности, а не количества информа-

ции

в онтогенезе. В точке бифуркации (точка b на рис. 9.18)

9.11.

ИММУНИТЕТ

543

происходит выбор пути развития. Такому выбору отвечает всего

лишь

1 бит

информации,

но

избранный путь определяет разви-

тие возникающего организма.

Роль

триггерных систем

развитии рассмотрена

работе

[144]. Информационные аспекты онтогенеза обсуждаются

в ра-

боте [145].

9.11.

ИММУНИТЕТ

Специфические

процессы клеточной дифференцировки ответ-

ственны

за

иммунитет,

частности,

за

продукцию

антител

в ор-

ганизмах позвоночных. Имеющаяся сейчас информация

об

этих

процессах позволяет сформулировать физические проблемы,

от-

носящиеся

иммунитету,

подойти

к их

решению.

Строение

функции антител

(AT)

описаны

в § 1.3.

Природа

взаимодействия антител

антигенами

(АГ) в

основном

уста-

новлена. Вторая главная проблема иммунологии

—

проблема

возникновения

иммунитета

—

гораздо сложнее.

Хорошо известно,

что

иммунная система животного служит

для борьбы

болезнетворными микроорганизмами. Можно было

бы

думать,

что

эволюционное происхождение системы специфи-

ческого иммунитета связано

этой жизненно важной задачей.

Современные представления

об

иммунитете приписывают

ему

более широкую функцию контроля

за

генетическим постоянством

клеток

организма. Главной задачей иммунной системы,

воз-

можно,

является устранение мутантных

(в

частности, раковых)

клеток

из

организма многоклеточного животного. Работа специ-

фической

иммунной системы выражается

в том, что в

ответ

на

появление

генетически чужеродного материала (антигена) орга-

низм

вырабатывает специфические реактивные клетки (клеточ-

ный иммунный

ответ)

специфические антитела

(гуморальный

иммунный

ответ).

Как

специфические реактивные клетки,

так и

антитела

могут

циркулировать

организме

специфически

взаимодействовать

с АГ. В

результате

этого взаимодействия

чу-

жеродный материал может быть инактивирован, разрушен

или

фагоцитирован клетками ретикуло-эндотелиальной системы.

Со-

временные представления

об

иммунитете основываются

на кло-

нально-селекционной

теории

Бернета [146—149]. Этой теории

предшествовали качественные идеи, высказанные Ерне [150].

В организме производятся

лимфоциты,

каждый

из

которых

чув-

ствителен

одному

АГ или к

нескольким родственным

АГ. Воз-

никают лимфоциты, чувствительные практически

любым

АГ,

том

числе

и к

таким,

которыми организм никогда

не

встре-

чается

условиях своего биологического существования.

Это оп-

ределяется наличием

на

мембранах лимфоцитов специфических

рецепторов, имеющих высокое сродство

определенному анти-

544

ГЛ. 9.

ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ

гену. Антиген

действует

как

фактор селекции, стимулирующий

развитие клонов иммунологически активных клеток

из

лимфоци-

тов, имеющих рецепторы

данному антигену. Таким образом,

лимфоцит

унипотентен

смысле взаимодействия

с АГ. Мы не

останавливаемся здесь

на

генетических факторах, определяю-

щих синтез АТ-подобных белков рецепторов

(см.

[151 —153]).

Наряду

клонально-селекционной теорией

следует

упомя-

нуть

гипотезе матричного действия

АГ,

предложенной

Гау-

ровицем

[154, 155].

Согласно этой гипотезе, роль

АГ

состоит

стимуляции определенных генов внутри лимфоцита, который

мультипотентен.

АГ

есть внутриклеточный фактор селекции.

AT надолго сохраняются

клетке. Сциллард считал,

что син-

тез

подобен индуцированному синтезу ферментов

(см. § 1.6),

построил соответствующую модельную теорию [156].

АГ

трак-

туется

в ней как

индуктор, снимающий репрессию синтеза

спе-

цифического

гл

°булина.

Однако клонально-селекционная

теория лучше обоснована

подтверждена многочисленными

фактами.

Установлено,

что

основными продуцентами антител являются

зрелые

плазматические

клетки

[149, 151, 152, 157].

Специфич-

ность продуцируемых

совпадает

со

специфичностью рецеп-

торов, находящихся

на

поверхности клеток-предшественников

[157]. Предшественниками плазматических клеток, клетками,

воспринимающими

антигенный стимул, являются

так

называе-

мые В-клетки, относящиеся

малым лимфоцитам

образую-

щиеся

результате

дифференцировки стволовых кроветворных

клеток. Роль рецепторов

В-клетках играют иммуноглобулины

(10

—10

молекул

на

клетку). В-клетки сами

по

себе

не де-

лятся,

они

приобретают способность

пролиферации только

после б ласт-трансформации,

т. е.

после превращения

в так на-

зываемые

бласты

(у-клетки)

под

действием

АГ [149, 151].

Бласт-

трансформация

происходит

по

истечении латентного периода,

длящегося

24—48

часов. г/-клетки интенсивно пролиферируют,

Часть у-клеток

дает

начало клонам плазматических клеток

(z-клетки). Данный клон z-клеток вырабатывает антитела,

спе-

цифичность

которых совпадает

со

специфичностью рецепторов

на

поверхности клеток-предшественников

[149, 152, 157, 158].

Зрелые 2-клетки

дальнейшему делению

не

способны,

они су-

ществуют

течение нескольких десятков часов.

Стимулированные антигеном В-лимфоциты

могут,

наряду

с образованием клона плазматических клеток, привести

обра-

зованию

так

называемых клеток

иммунной

памяти

[146, 147,

151,

152].

Если организм отвечает

на АГ,

воздействию которого

он

подвергался ранее,

то

обычно

его

иммунный ответ оказы-

вается более быстрым

сильным.

Это

явление называется

им-

мунной

памятью.

Оно

связано

увеличением числа клеток,

спо-

9.11.

ИММУНИТЕТ

545

собных отвечать на повторный антигенный стимул аналогично

первоначальным Б-лимфоцитам [157].

Второй популяцией лимфоцитов, способных к специфиче-

скому распознаванию генетически чужеродного материала, яв-

ляются так называемые

Т-клетки.

Они, так же как и В-клетки,

возникают из стволовых клеток, но в своем развитии обяза-

тельно проходят через тимус. Часть Г-клеток ответственна за

клеточные иммунные реакции. В ответ на антигенный стимул

Эпителиальная

строма

тимуса

Т-лимфоциты

Злитшалбйая

шрама

mauewnara

Фафищюва

сумм

(уптиц)

В-ммроцить/

Пласты

(ff

-furmmQ

АГ

Т-В-таперация

• imcm

Т-В-юггт/ги

памяти

АГ

Зффеторте

/глетт

(Z-A

Рис.

9.19. Схема

событий,

вызываемых введением

антигена.

они

дифференцируются в специфические реактивные клетки

(так

называемые киллеры). Две

другие

подпопуляции Г-кле-

ток

(хелперы и супрессоры) играют регуляторную роль в раз-

витии

гуморального (а, возможно, и клеточного) иммунного от-

вета. Степень участия регуляторных Г-клеток в гуморальной

иммунной

реакции зависит от природы антигена.

Существуют

так

называемые тимус-независимые антигены, способные вызы-

вать нормальный ответ без помощи Г-клеток ([152], см. также

[1591).

На

рис. 9.19 показана схема описанных событий [152].

Одна из важных задач биофизики состоит в построении

физи-

ко-математической модели явлений, происходящих при развитии

546 ГЛ. 9. ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ

иммунного ответа. Естественно, что такая модель не должна

описывать все детали процесса, еще недостаточно изученные.

Модель предназначена для качественного и полуколичествен-

ного рассмотрения его важнейших особенностей. Соответствую-

щие

попытки имеются в литературе. Модель, предложенная

[160], описывает развитие клона АТ-продуцирующих клеток,

т. е. ограничивается лишь частью процесса, не рассматривая им-

мунную реакцию в целом. Более сложная модель представлена

работе [161]. Другая модель предложена в работах [162, 163].

Однако она сформулирована в абстрактных терминах,

затруд-

няющих биологическую интерпретацию. Наиболее разработаны

модели Белла [164, 165]. Модели, предложенные в [164],

дают

детальное описание иммунной реакции, используя весьма кон-

кретные предположения о механизмах, которые, к сожалению,

некоторых случаях не установлены достоверно. Расчеты, вы-

полняемые

на ЭВМ, приведены в согласие с эксперименталь-

ными

данными по иммунным реакциям у кроликов. В более

поздней

работе [165] ставится задача построения достаточно

простой модели, допускающей качественное исследование. Эта

модель получила дальнейшее развитие в работах Пимблея [166].

В перечисленных работах (за исключением

[160])

не учитыва-

лись прямо эффекты

запаз-

дывания,

связанные с ла-

тентными фазами в процес-

сах дифференцировки кле-

ток.

Изложим

здесь основ-

ные

результаты исследова-

ния,

проведенного в рабо-

тах [167]. Задача состояла

построении модели, опи-

Рис.

9.20. Схема развития АТ-продуци- сывающей работу иммунной

рующих клеток. системы в целом и по-

Волнистые линии означают пролиферацию. ЗВОЛЯЮЩеЙ С ПОМОЩЬЮ КЗ-

чественного исследования

предсказать характер течения иммунной реакции в различных

условиях с тем, чтобы выработать тактику целенаправленного

вмешательства в ход иммунной реакции. Модель пока ограничи-

вается рассмотрением гуморальной иммунной реакции.

На

рис. 9.20 показана используемая схема развития клона

АТ-продуцирующих клеток. Как уже отмечалось, плазматиче-

ские

клетки (z) являются основными продуцентами антител.

Развитие плазматических клеток из В-лимфоцитов

требует

при-

близительно 3—4 дня (см., например, [151]). Поэтому иммунный

ответ, состоящий в выработке AT, запаздывает по отношению

моменту стимуляции. Формирование клеток иммунной памяти

9.11. ИММУНИТЕТ

547

требует,

по-видимому,

еще

большего времени. Запаздывание

производстве

AT и в

формировании иммунной памяти является

существенной чертой иммунной реакции.

Во-первых, продолжительность запаздывания

не

мала

по

сравнению

характерными временами процесса. Во-вторых,

ма-

тематическое исследование, проведенное

работах [167], пока-

зывает,

что

продолжительность запаздывания может быть

ре-

шающей

для

характера течения иммунной реакции.

указан-

ных работах запаздывание учитывается

упрощенной форме

сосредоточенного запаздывания.

Скорость выработки антител пропорциональна наличному

количеству плазматических клеток, которое определяется

чис-

лом В-лимфоцитов, стимулированных ранее,

момент времени,

отстоящий

от

текущего

на

время запаздывания

Аналогично,

выработка клеток памяти определяется числом актов стимуля-

ции

В-лимфоцитов

момент, отстоящий

от

текущего

на

опре-

деленное время запаздывания

Процесс описывается следую-

щей

системой дифференциальных уравнений

запаздывающим

аргументом:

= / -

т-'х(0

Px(t)g(t)

x(t

)g(t

- t

) 9

- t

Kg(t)-Qh(t)g(t),

(9.55)

= A,x(t -t

)g(t -t,)Q(t

-t

)-Rh(t)g(t)-Sh(t).

Здесь

x, g, h —

соответственно количества В-лимфоцитов, анти-

гена

антител;

если

t <

О,

если /

О,

—

скорость пополнения популяции В-лимфоцитов

результате

дифференцировки

стволовых клеток,

т —

среднее время жизни

В-лимфоцитов. Члены

—Px(t)g(t)

x(t

—

)g(t

—

)Q(t

— t

)

описывают соответственно уменьшение популяции В-лимфоци-

тов

результате

контакта

с АГ и ее

пополнение вследствие фор-

мирования

клеток иммунной памяти. Клетки памяти считаются

идентичными первоначальным В-лимфоцитам,

характеризует

скорость репродукции

АГ в

условиях организма

(К < 0 в слу-

чае неразмножающегося

АГ).

Члены

—Qh(t)

g(t) и

—Rh(t)g(t)

описывают соответственно уменьшение количеств

АГ и AT в ре-

зультате

их

взаимодействия. Член A

x(t

—

)g(t

—

)Q(t

— t

)

описывает производство

AT, S

характеризует скорость

рас-

пада

AT.

Параметры

Р, А

, A

, t

которые

дальнейшем считаются

постоянными,

действительности

могут

зависеть

от

динамики

численности регуляторных 7-клеток. Такое упрощение корректно

при

описании иммунного ответа

на

тимус-независимый

АГ или

548

ГЛ. 9. ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ

при

быстром достижении стационарного уровня количества ре-

гуляторных клеток. Рассмотрение системы

(9.55)

с постоянными

параметрами необходимо также как первый шаг в изучении по-

ведения полной системы, учитывающей динамику регуляторных

клеток.

Уравнения

(9.55)

описывают систему специфического гумо-

рального иммунитета. Здесь не учитывается спонтанный синтез

антител и не рассматривается в явном виде действие неспецифи-

ческих факторов защиты организма. Отметим только, что ука-

занные

механизмы, по-видимому, создают первый барьер для

инфекции.

Уравнения

(9.55)

позволяют при разумных значениях пара-

метров правильно описать динамику иммунного ответа на вве-

дение неразмножающегося (К < 0) АГ. Однако наиболее инте-

ресным представляется изучение иммунной реакции в

случае

размножающегося АГ. Далее, не приводя математических вы-

кладок, мы опишем характерные особенности решений системы

(9.55)

при К> 0. Если

(JxA

Q/KR)

' - К (Sx (P -

)IR)

(9.57)

что соответствует большой скорости расходования В-лимфоци-

тов, система

(9.55)

имеет единственное стационарное решение

= Jx, £o = O, /г

= О.

(9.58)

Такое стационарное состояние без антигена и специфических

антител неустойчиво. Если выполнено условие (9.57), то при по-

падании

размножающегося АГ в организм, его количество на-

растает неограниченно.

Если

неравенство

(9.57)

нарушено и

Р > А

(9.59)

то,

помимо неустойчивого стационарного состояния (9.58), си-

стема

(9.55)

имеет следующие стационарные решения:

[_JxA

Q/KR

\-(Р-А

)

Sx/R

iJxA

QIKR -l-(P-A

) Sx/R

- D'

2{P

(9.60)

[JxA

Q/KR

+\-(P-A

)

Sx/R

[JxA

Q/KR

-\-{P-A

)

Sx/R

+ D'

—

Am) X

(9.61)

9.11. ИММУНИТЕТ

549

Здесь

D =

[JxA

Q/KR

l-(P-A

)Sx/Rf

4JxA

Q/KR.

Стационарные точки (9.60),

(9.61)

слиты в одну, если

(IxA

Q/KR)'

-1 = [{P- A

) Sx/R],'

' и различны (*, > х

, gi <

<£2), если выполняется неравенство, обратное (9.57). Если

(Р — А

)стремится к нулю, то х\ —*Jx,

gi-+S/[R(JxA

Q/kR—l)]

-+KR/AQ,

->°°.

Как показало исследование стандарт-

ными

методами, стационарная точка (9.61), соответствующая

большему количеству АГ, неустойчива. Характер стационарной

О 1 2 J

4MQQ/K

Рис.

9.21. Проекции фазовых траекторий системы (9.55) на плоскость

(х, g) (а) и (Л, g) (б).

Траектории построены для t

K = V. х (0) = Ут; Л(0) = 0; IxA

QIKR=2; xK — 2; PS/RK = 0,0i;

3 и различных начальных количеств антигена g (0)/g*, равных 2 (Л), 4 (В)

6 (С). g*=S/[tf (JxA

QIKR— I)] / и 2—стационарные точки.

Л==0;

S//C

точки

(9.60)

зависит от продолжительности запаздываний. Она

устойчива при малых запаздываниях. В этом

случае

в зависимо-

сти от начального количества АГ возможно: а) стремление ре-

шений

системы к стационарному состоянию (9.60); такое реше-

ние

указывает на возможность длительного сосуществования

инфекции

со специфическими антителами (состояние носитель-

ства); б) неограниченный рост количества АГ (рис.

9.21).

По

мере увеличения запаздываний уменьшается минимальное на-

чальное количество АГ g(0), приводящее к неограниченному

размножению АГ. Кроме того, стационарная точка

(9.60)

ста-

новится неустойчивой. Поэтому при малых начальных количе-

ствах

АГ возможно возникновение предельного цикла — перио-

550

ГЛ.

ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ

дическое течение болезни

(рис.

9.22).

При

достаточно большом

запаздывании

формировании иммунного ответа

)

количе-

ство

АГ

растет неограниченно, независимо

от

начальных

ff*

го

0,5

а)

1,0

x(t)/Jv О

Рис.

9.22. Проекции фазовых траекторий системы (9.55) на плоскость (х, g) (a)

(Л, g) (б).

Траектории построены

для

/C=l,5

и g

(0)/g*

= l

(кривые

A),

g(0)/g*

= l,5

(кривые

В).

Значения

остальных параметров

начальные данные

те же, что и для рис. 9.21.

условий.

При Р > А

условие, обеспечивающее неограниченный

рост количества

АГ,

имеет

вид

(-1),

>\.

(9.62)

Рассмотрим теперь ситуацию, когда интенсивность формирова-

ния

клеток памяти больше интенсивности расходования 5-лим-

фоцитов

результате

контакта

с АГ, т. е.

>Р.

(9.63)

В этом

случае

система

(9.55)

обладает единственной поло-

жительной стационарной точкой (9.60). Необходимое

доста-

точное условие устойчивости этой стационарной точки

при t

= 0

имеет

вид

В силу

(9.64)

при t

= t

= 0

стационарная точка

(9.60)

(А

> Р)

устойчива,

частности

при Sx > 1 (так как х

>KR/AQ).