Волькенштейн М.В. Общая биофизика

Подождите немного. Документ загружается.

9.8.

ЦЕННОСТЬ

ИНФОРМАЦИИ

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ

КОД 521

ственно,

понятие энтропии и эквивалентное ему понятие коли-

чества

информации недостаточны для описания живых систем.

Именно

в этом смысле организм можно считать «антиэнтропий-

ным». Термодинамика оказывается недостаточной с

того

мо-

мента, когда для процесса становится существенным не коли-

чество, но ценность информации. Согласно теориям Эйгена и

Куна

этот момент наступает на стадии образования информа-

ционных

макромолекул в добиологической эволюции. Конечно,

то же время нет никакого противоречия

между

существова-

нием

и развитием жизни и вторым началом термодинамики.

§ 9.8. ЦЕННОСТЬ ИНФОРМАЦИИ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОД

Рассмотрим в связи с изложенным количество и ценность ин-

формации

в кодонах [75]. Информация (количество информации)

любого из 61 функциональных кодонов, определяемая безотно-

сительно к кодированию аминокислотного остатка, равна

Iog

61=5,93 бита. Информация канонического аминокислот-

ного остатка, вычисленная без

учета

кодирования, равна

Iog

= 4,32 бита. Информация кодона применительно к про-

цессу кодирования или, что то же, информация остатка, вычис-

ляемая

учетом

вырождения, различна для разных кодонов или

остатков. Она равна Iog

(61/a), где а — степень вырождения

кодона, принимающая значения 1, 2, 3, 4, 6. Соответственно по-

лучаем

5,93, 4,93, 4,35, 3,93, 3,35 бита. Кодоны АУГ (Мет) и

УГГ (Трп),

будучи

невырожденными, имеют наибольшую ин-

формацию

5,93 бита, наименьшая информация 3,35 бита отве-

чает

шестикратно вырожденным триплетам, кодирующим Apr,

Сер и Лей. Средняя информация, приходящаяся на кодон или

на

аминокислотный остаток, вычисляется по формуле Шеннона

составляет

—

^-|plog

-||-

= 4,14 бита.

Еестествено, что эта величина меньше

log

20, так как кодовый

словарь определяет неодинаковые вероятности появления раз-

личных остатков вследствие различного их вырождения. Отме-

тим попутно, что средняя информация, приходящаяся на

букву

русского текста, равна 4,35 бита, на

букву

английского текста —

4,03 бита, т. е. весьма близка к найденным для «аминокислот-

ного

текста».

Ценность

информации, содержащейся в нуклеотидном три-

плете, должна определяться применительно к кодированию ами-

нокислотного

остатка, к программированию синтеза белка. Ин-

формация,

приходящаяся на один нуклеотид, равна

log

4 =~

522 ГЛ. 9. ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ

2 бита. Определим ее ценность как биологическую значимость

замены данного нуклеотида

другим.

«Ценность» нуклеотида тем

выше,

чем сильнее меняет свойства синтезируемого белка замена

аминокислотного

остатка, отвечающая мутационной замене ну-

клеотида. Очевидно, что определяемая таким образом ценность

информации

нуклеотида зависит от его положения в кодоне xyz.

При

замещениях z в 61 функциональном кодоне лишь 28%

приводят к изменению аминокислотного остатка. При замеще-

ниях

х остаток меняется в 95% и при замещениях у в 100% слу-

чаев. Следовательно, информационная ценность нуклеотида

меньше всего для z и больше всего для у. Здесь, однако, нет

количественной оценки.

Мутационные замены аминокислотных остатков неравно-

значны

в отношении влияния на пространственную

структуру

белка и на его биологическую функцию. Изменения

структуры

нарушения функции, вообще говоря, наиболее значительны,

если мутация изменяет класс остатка — гидрофобный остаток

заменяется на гидрофильный и наоборот. Показано, что кодовый

словарь обеспечивает уменьшенную вероятность таких опасных

мутаций по сравнению с мутациями, не сопровождающимися из-

менением

класса остатков ([7], § 9.7,

[76—78]).

Конечно, разде-

ление остатков на гидрофобные и гидрофильные условно, необ-

ходимо характеризовать остаток количественной мерой гидро-

фобности.

В качестве этой меры Тенфорд предложил величину

изменения

свободной энергии, приходящуюся на боковую

группу

свободной аминокислоты при переносе из этанола в

воду

[79].

Эти значения указаны в табл. 9.2.

Будем считать, что опасность мутации для биологической

функции

белка тем больше, чем больше разность гидрофобно-

стей исходного остатка и остатка, получаемого в

результате

му-

тационного

замещения. Средние разности гидрофобностей при

однократных замещениях нуклеотидов в кодоне xyz равны для

х 1,00, для у 1,28 и для z 0,34 ккал/моль. В среднем по всем

трем нуклеотидам получаем 0,87, что существенно меньше

1,22 ккал/моль — средней разности гидрофобностей при произ-

вольном замещении любого остатка на любой, вычисляемой без

учета

кодирования. Величина 0,87

согласуется

с опытом: для

70 мутантов гемоглобина человека имеем 0,83, для 6 цитохро-

мов с разных видов 0,90 и т. д. Код уменьшает разность гидро-

фобностей,

отвечающую

мутациям.

Определим относительную ценность информации кодона как

сумму

средних разностей гидрофобностей, возникающих при

всех

однократных замещениях xyz. Считаем наиболее ценным

кодон,

мутации которого сильнее всего меняют гидрофобно-

сти аминокислотных остатков. Таковым оказывается УГГ, коди-

рующий Трп. В табл. 9.2 приведены количества информации в

9.8. ЦЕННОСТЬ ИНФОРМАЦИИ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОД

523

ХО

се

СО ^Р СО -f

•rf

«^ О "^

О) О1— CN

Щ 1) Н Ш

Ч 0J Ч

СО ^3* СО ^

NO^NO

о о" о" о'

О- t- CL

О-

0J СХ CJ

О)

со

о.

100 0)01

со" со" cs" со"

О " О —

ю о ю о

00 О5 Ю СЛ

X СО 00 С0_

со"

со" со со

О)

со"

а.

СО СП СО_

О5

со

о со со со

со" of of сц

со

•* со •*

IN CM IN

<v <D OJ a»

t4©

CO C|

CD CO

ю о ю

О CD

о"

со

•е-

О)

а.

•е-

о.

(

' ч

§1

В*

ГС

со

си

с g

го

524 ГЛ. 9. ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ

битах (второе число) и определенные указанным способом цен-

ности

информации в ккал/моль (третье число).

Ясно,

что приведенные значения ценности информации не

должны коррелировать со значениями ее количества. Триплеты,

кодирующие одну и ту же аминокислоту,

могут

иметь различ-

ную ценность.

Если

справедливо предположение Куна о том, что первона-

чальное кодирование в добиологической эволюции определялось

только нуклеотидом у и, соответственно, различались только

четыре группы аминокислот (см. стр. 504), то ценность

инфор-

мации

кодона должна была возрастать в

ходе

эволюции.

Ясно,

что приведенное определение ценности информации

кодона условно и оценки в табл. 9.2 имеют главным образом

иллюстративный характер. Они не учитывают роли ряда фак-

торов,

участвующих

в синтезе белка. Во многих случаях любая

замена некоторых аминокислотных остатков в белке полностью

нарушает его функцию. Бачинский провел анализ аминокислот-

ных замен в изофункциональных белках и оценил на этой основе

функциональную близость аминокислот, т. е. их способность за-

мещать

друг

друга

в белках с сохранением последними их ак-

тивности [1001.

Если

воспользоваться его оценками, то условные ценности

кодонов

естественно окажутся отличными от приведенных

табл. 9.2. В табл. 9.3 приведены эти значения в условных еди-

ницах. Очевидно, что они имеют смысл эмпирических. Ценность

кодона тем выше, чем реже встречается замена соответствую-

щего аминокислотного остатка. По-прежнему наибольшей цен-

ностью обладает кодон УГГ (Трп), второй по ценности — кодон

АУГ (Мет).

Рассмотрим теперь относительные ценности кодонов, кото-

рые

могут

превращаться в терминальные кодоны УАА, УАГ и

УГА в

результате

точечных мутаций [101]. Эти наиболее опас-

ные

мутации, приводящие к обрыву белковой цепи, летальны,

если они не супрессированы. Имеется 23 таких мутационных за-

мещений.

Точечные мутации в кодонах разделяются на транзи-

ций (замены нуклеотидов с сохранением их класса А ч± Г, У ^

ч=ь

Ц) и

трансверсии

(замены пурина на пиримидин и наоборот:

У, Ц 5=s А, Г). Среди 23 терминальных мутаций (nonsense mu-

tations) 18 трансверсий и лишь 5 транзиций. В работе Джукса

[102] приведены данные, относящиеся к 250 спонтанным

мута-

циям

глобинов и

других

белков. Из них — 32 неидентифициро-

ванные

трансверсии. Общее число трансверсий 138, транзиций

112, отношение этих чисел q == 1,23. Это не означает, что их

средние вероятности близки

друг

другу.

Если бы вероятности

транзиций

и трансверсий были одинаковы, то число последних

должно было бы превышать число первых не менее чем вдвое,

9.8.

ЦЕННОСТЬ ИНФОРМАЦИИ

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ

КОД

525

Таблица 9.3

Эмпирические

ценности

кодонов

условных

единицах

Лиз

Асн

Лиз

Асн

Глп

Г не

Глм

Гис

Глу

Асп

Глу

Асп

Тир

—

Тир1

,35

,31

,35

,31

,52

,79

,52

,79

,23

,25

,23

,25

,92

(

Тре <

Про

Ала <

Сер |

0,76

0,75

0,79

0,75

0,85

0,87

0,85

0,87

0,69

0,78

0,77

0,73

0,78

Apr

Сер

Apr

Сер

(

Apr <

{

Гли <

Цис

Трп

Цис

1,07

1,32

1,09

1,32

0,69

0,88

0,69

0,88

0,80

0,76

2,56

20.00

2,56

Иле

0,95

Иле

0,98

Мет 3,33

Иле

0,96

(

0,64

о 7д

Лей < Q'QQ

V 0J9

(

0,71

Вал]

JJjj

<- 0,75

Лей 1,04

Фен

1,52

Лей 1,06

Фен

1,52

так

как каждый пурин может быть замещен

двумя

пиримиди-

нами

и лишь одним пурином и наоборот. Для нахождения от-

носительных вероятностей трансверсий и транзиции необходимо

найти

их возможные числа согласно кодовой таблице.

Всего

воз-

можно 64 X 9 = 576 однократных замещений в кодонах. Из

них в 50 замещениях

фигурируют

терминальные кодоны и 134

замены не меняют кодируемый аминокислотный остаток.

Остаются 392 мутации

(missense

mutations), которые в

прин-

ципе

могут

быть наблюдаемы. Из них 176 трансверсий и 11G

транзиции.

Их отношение равно р =

176/116

= 2,37. Находим

средние относительные вероятности трансверсий w и транзиции

— шиз формулы

1-ю

н ч

Получаем w = 0,34, 1 — w = 0, 66. Транзиции в среднем

вдвое

более вероятны, чем трансверсии.

При

рассмотрении эволюционных изменений в глобинах было

найдено

293 транзиции и 548 трансверсий [103]. В этом

случае

q = 1,87 и w = 0,44. Факторы, связанные с естественным отбо-

ром,

повышают значение ш.

526

ГЛ.

ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ

Таблица 9.4

Числа

наблюдаемых

мутаций

числа

мутаций

следующие

из

кодового

словаря, и

относительные

вероятности

замещений

{

Заме-

няемый

Замещающий

нуклеотид

"м

"к

0,18

0,08

0,04

—

"к

—

0,17

—

0,05

"м

—

"к

—

да,.

0,08

0,06

—

0,11

"м

—

"к

—

0,04

0,07

0,09

—

Оценим теперь относительные вероятности отдельных заме-

щений

в кодонах

мРНК-

Данные о мутациях п

из работы [102]

приведены в табл. 9.4. Неидентифицируемые трансверсии здесь

не учитываются. Всего имеется

218 мутаций. В табл. 9.4 приве-

дены также данные кодовой таб-

лицы (п

). Сравнивая значения

и п

, находим относительные

вероятности отдельных замеще-

ний

Wf.

... "к _ Им

б л и ца 9.5

Вероятности

замещений

нуклеотидов

А +

Г->

Ц->

У->

->А

0,12

0,06

0,03

-г

0,10

—

0,06

0,04

5S РНК

*ц

0,06

—

0,12

-*У

0,05

0,09

0,20

—

392

218

Нормированные к единице зна-

чения

Wi также приведены в

табл. 9.4. Очевидно, что найден-

ные таким образом вероятности

характеризуют белки, а не кодирующие их молекулы

ДНК

мРНК..

Летальные мутации, приводящие к значитель-

ным

изменениям структуры и функции белка, не наблюдаются.

В работе [104] были систематизированы данные о точечных

мутациях непосредственно в нуклеиновой кислоте — в 55 рибо-

сомальной РНК ряда организмов.

В табл. 9.5 приведены нормированные значения соответствую-

щих вероятностей замещений.

Согласно табл. 9.5, средние относительные вероятности

трансверсий и транзиции находятся из соотношения

1 — да

_ 0,06

•

4 + 0,05 + 0,09 + 0,03 + 0,04

0,10 + 0,12 + 0,20 + 0.12

9.8. ЦЕННОСТЬ ИНФОРМАЦИИ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОД 527

т. е. w = 0,29, что меньше значения, найденного из данных о му-

тациях в белках. Сравним табл. 9.5 и 9.4. Главное различие

состоит в том, что вероятности транзиций А

—>

Г и Г

—•

А, оце-

ненные

по замещениям в белках, существенно больше найден-

ных для РНК, а вероятности транзиций Ц-+У и У->Ц — зна-

чительно меньше. Это объясняется относительно большей ле-

тальностью

результатов

транзиций

Ц+±У

в белках. В самом

деле, средние изменения гидрофобности аминокислот для от-

дельных переходов равны (в ккал/моль):

А ^ Г 0,75, А 5± Ц 1.21, А ^±У 1,15,

Г 5± Ц 1,06, Г ^± У 1,42, Ц 5±У 1,45.

Транзиций

Ач±Г

связаны

наименьшими,

транзиций

Ц?±У

—

с наибольшими изменениями гидрофобности. При умножении

величин вероятностей wu указанных в табл. 9.4, на приведенные

значения

изменений гидрофобности после нормировки получаем

значения

вероятностей, сходные с приведенными в табл. 9.5. Это

вновь доказывает, что значительное изменение гидрофобности

остатка может означать летальность мутации.

Теоретические расчеты вероятностей образования нуклео-

тидных пар при трансверсиях и транзициях, проведенные ме-

тодами квантовой химии,

согласуются

с приведенными значе-

ниями

[105].

Пользуясь значениями вероятностей w

указанными в

табл. 9.5, определим ценности кодонов по отношению к терми-

нальным мутациям как относительные вероятности последних.

Терминальными являются мутации (мутирующий нуклеотид по-

казан

точкой):

1. У У Г (Лей), У Г У(Цис)У -> А, ценность 0,03;

2. А А А, А А Г (Лиз), А Г A (Apr) A -> У, ценность 0,05;

3. У Ц Г (Сер), У Г Ц (Цис) Ц -> А, ценность 0,06;

4. У У А (Лей), У А У (Тир) У ->• Г + У -• А, ценность 0,07;

5. Г А А, Г А Г (Глу). t Г А (Гли) Г -> У, ценность 0,09;

6. У Ц А (Сер), У А Ц(Тир)Ц ->А + Ц -»• Г, ценность 0.12;

7. Ц А А, Ц А Г (Глн), Ц Г A (Apr) Ц -»- У, ценность 0,20;

8. У Г Г (Трп) 2Г ->• А, ценность 0,24.

Ценность кодона УГГ в 8 раз больше, чем кодона УУГ, так как

терминальная мутация кодона УГГ в 8 раз более вероятна. Ко-

дон УГГ и в этом отношении остается наиболее ценным.

Рассмотренные здесь примерные определения функциональ-

ной

ценности кодонов поучительны. На такой основе возможно

дальнейшее развитие теории. При этом придется

учесть

влияние

ГЛ. 9. ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ

соседних

пар

нуклеотидов

на

мутации

данной паре

(см.

[106]).

Теория

явлений развития, основанная

на

информационных

под-

ходах,

еще не

разработана. Есть основания

думать,

что эти под-

ходы

окажутся весьма полезными.

9.9. ОНТОГЕНЕЗ

Индивидуальное, онтогенетическое развитие многоклеточного

организма, начинающееся

яйцеклетке

еще до ее

оплодотворе-

ния,

представляет собой сложнейшую совокупность процессов,

упорядоченных

во

времени

и в

пространстве. Приведем

этом

разделе некоторые основные факты, установленные

результате

биологических исследований

(см.

[107—113]).

Рис.

9.10.

Схема яйцеклетки лягушки перед оплодотворением.

А —

рибосомы,

Б —

молекулы

РНК, В —

хромосомы типа «ламповых щеток»,

Г —

митохонд-

рии,

—желточное ядро,

Е —

желточные пластины,

—черный пигмент.

Онтогенез включает

три

основных процесса

—

дифференци-

ровку клеток, рост,

т. е.

увеличение массы развивающейся

си-

стемы,

морфогенез,

т. е.

возникновение определенных органов

организма

целом. Дифференцировке клеток, сопутствующей

митозам, предшествует регионализация,

т. е.

пространственная

функциональная дифференцировка материала исходной яйце-

клетки.

На рис. 9.10

схематически изображена яйцеклетка

ля-

гушки

на

заключительной стадии

ее

роста перед оплодотворе-

нием

[114]. Зрелое яйцо обладает полярностью,

его

содержимое

распределено неравномерно, упорядоченным образом.

распре-

делении веществ

цитоплазме наблюдаются отчетливые

гра-

диенты, параллельные

оси

яйца. Цитоплазма обладает радиаль-

ной

симметрией

плоскостях, перпендикулярных

оси

яйца.

Не-

9.9.

ОНТОГЕНЕЗ

529

задолго

до

оплодотворения

или

сразу после него радиальная

симметрия яйца лягушки сменяется двусторонней

образова-

нием

так

называемого

серого

серпа.

Эта

симметрия сохраняется

головастиков, развивающихся

из

оплодотворенного яйца.

При

изменении симметрии происходит

из-

менение

распределения компонентов цито-

плазмы.

Будущий зародыш оказывается

полностью детерминированным расположе-

нием

спецификой компонентов яйца

—

оп-

ределенные

его

участки ответственны

за бу-

дущие органы

ткани.

Дифференцировка

пределах одной

клетки

свойственна

сперматозоиду,

фор-

мируемому

из

сперматида. Созревший спер-

матозоид состоит,

грубо

говоря,

из

трех

ча-

стей, различающихся структурой

функ-

цией.

Головка ответственна

за

генетическую

активирующую функцию, средняя часть—

за метаболическую

хвост

— за

двигатель-

ную функцию. Роль сперматозоида двоя-

кая

— он

вносит

яйцеклетку отцовский

ге-

ном

служит триггером

для

последующего

развития,

идущего через митозы. Однокле-

точные животные

—

Protozoa

—

характери-

зуются далеко идущей дифференцировкой,

это

сложные организмы, достигающие

практически

макроскопических размеров.

Более того,

уже

вирусы

фаги имеют

сложную функциональную

структуру.

Схема последующего развития зиготы

показана

на рис. 9.11.

Первый период

эмб-

рионального развития называется

дробле-

нием,

клетки, образующиеся

на

ранних

ста-

диях дробления,

—

бластомерами.

Дробле-

ние

представляет собой разделение опло-

дотворенного яйца

на

клетки, меньшие

по

размеру. Материал зиготы подвергается

при

этом некоторому перераспределению.

результате

дробления возникает

бла-

стула—компактная

система клеток, содер-

жащая

между

бластомерами анимального

(верхнего) полушария пространство, запол-

ненное

жидкостью,

—

бластоцель.

Следующая стадия развития, наступающая после того,

как

бластула

содержит

уже

десятки тысяч клеток

—

гаструляция.

На

этой стадии

результате

активного перемещения клеток

Рис.

9.11.

Схема

ста-

дий

онтогенеза.

/ — оплодотворение яйца,

— средняя

бластула,

— поздняя

бластула,

4 —

гаструла,

5 —нейрула.

530

ГЛ. 9.

ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ

образуется гаструла

—

зародыш, имеющий сложное строение.

Гаструляция начинается

появлением углубления

—

губы

бла-

стопора

—

около вегетативного края серого серпа.

Губа

бласто-

пора является участком, через который клетки, ранее находив-

шиеся

на

поверхности, мигрируют внутрь зародыша. Происходит

инвагинация

вегетативной области бластулы, бластоцель исче-

зает

внутри зародыша создается полость, именуемая

первич-

ной кишкой. На

стадии гаструлы возникают

три

различающиеся

группы клеток. Клетки, находящиеся

на

поверхности зародыша,

образуют

эктодерму,

клетки, образующие

дно и

боковые стенки

первичной

кишки,

—

энтодерму,

клетки крыши, закрывающей

первичную кишку,

— мезодерму.

Вслед

за

гаструляцией происходит дальнейшее перемещение

клеток

морфогенез.

На

дорзальной стороне зародыша

из

экто-

дермы образуется пласт клеток,

из

которого

дальнейшем

воз-

никает

нервная трубка

—

предшественник головного

спинного

мозга.

Это —

стадия

нейруляции.

Одновременно энтодерма

пре-

вращается

трубку

—

будущую

кишку, выросты которой затем

преобразуются

печень

легкие.

Из

мезодермы формируется

хорда,

большая часть скелета, почки

и т. д.

Таким образом

на

стадии нейруляции происходит

органогенез —

возникновение

специализированных органов животного.

Для понимания сущности этих сложнейших процессов,

опи-

санных здесь предельно кратко, весьма важны эксперименты

по

пересадке клеток, проводимые

на

различных стадиях разви-

тия

зародыша. Если

на

стадии бластулы поменять местами

уча-

сток, отвечающий презумптивному брюшному эпидермису,

участок, находящийся

области презумптивного головного

мозга,

то

зародыш развивается нормально. Отсюда

следует,

что

на

стадии бластулы клетки обоих участков эквивалентны

смысле дальнейшего развития. Такой

же

опыт, проведенный

после завершения гаструляции,

дает

совершенно иной

результат.

Презумптивный эпидермис, помещенный

на

место презумптив-

ного мозга, развивается только

эпидермис, презумптивный

мозг развивается

мозг

и на

месте эпидермиса. Если трансплан-

тация

презумптивного глаза проведена

на

стадии поздней

бла-

стулы

или

ранней гаструлы,

то

презумптивный глаз образует

тот

или

иной орган,

зависимости

от

места,

которое

он

пере-

сажен. Напротив,

на

стадии нейрулы презумптивный глаз

раз-

вивается

глаз

любом месте

[108, 109].

Потенции клеток

тканей

сужаются

специализируются, незаменимость, ценность

информации

возрастает

ходе

онтогенеза.

При

развитии насекомых

—

плодовой мушки дрозофилы —•

клетки

одного типа дифференцируются сразу,

из них

образуется

тело личинки насекомого

со

всеми

ее

органами. Клетки

другого

типа остаются

эмбриональном состоянии, входя

состав

има-