Ярыгин В.Н., Васильева В.И., Волков И.Н., Синельщикова В.В. Биология. Книга 1

Подождите немного. Документ загружается.



271

Явлением ГИ объясняется, например, избирательная инактивация у

млекопитающих отцовской Х-хромосомы в клетках провизорных органов (см. гл.

7.5.4.). В клетках самого зародыша имеет место равновероятная инактивация

отцовской и материнской Х-хромосом (см. рис. 3.78).

Таким образом, следствием ГИ (дифференциальной маркировки в

гаметогенезе родителей и последующей избирательной инактивации у потомков

участков хромосом) является функциональная неравноценность в генотипе потомка

аллелей ра

зного родительского происхождения.

Связь этиологии ряда наследственных заболеваний с феноменом ГИ может

быть прослежена на разных уровнях организации генетического материала.

На геномном уровне организации наследственного материала доказательством

роли ГИ в патологии служит различное фенотипическое проявление триплоидных

состояний при разном соотношений гаплоидных наборов отцовского и

материнского прои

схождения.

У диандрических триплоидов (соотношение числа гаплоидных наборов отца и

матери 2:1) и у дигенических триплоидов (соотношение 1:2) патологические

отклонения в развитии плаценты и собственно зародышевых тканей проявляются

по-разному. Это свидетельствует о неравноценности функционирования

гаплоидных наборов отца и матери в тканях зародыша и плаценты (см, разд. 7.5.4 и

7.6.1).

Связь феномена ГИ с пато

логией на уровне отдельных хромосом можно

проследить в случае однородительской дисомии (ОРД), при которой происходит

удвоение хромосомы одного из родителей при утрате гомологичной хромосомы

другого родителя.

В основе возникновения ОРД лежит нарушение процессов гаметогенеза. При

нерасхождении сестринских хроматид в анафазе II мейоза появляются гаметы, в

галлоидном наборе которых присутствуют две генетически идентичные хромосомы

(изодисомия).

В случае нерасхо

ждения гомологичных хромосом в анафазе I мейоза

образуются гаметы, в гаплоидном наборе которых имеется пара гомологичных,

генетически неидентичных хромосом (гетеродисомия). В обоих случаях гаметы

данного индивида дисомны по одной из хромосом.

При оплодотворении дисомных гамет нулисомными по той же хромосоме

подовыми клетками происходит комплемеитация гамет, приводящая к

возникновению нормального диплои

дного кариотипа зиготы. Однако в генотипе

такой зиготы присутствует двойной набор генов данной хромосомы, происходящих

от одного, а не от обоих родителей.

Иногда оплодотворение дисомных гамет нормальными половыми клетками

сопровождается «коррекцией трисомии» в результате потери сверхчисленной

хромосомы. Если при этом сохраняются две хромосомы, пришедшие от одного

родителя, то наблю

дается явление ОРД.

Наконец, состояние ОРД по отдельным локусам хромосом может возникать в



272

результате соматической рекомбинации — кроссинговера между хроматидами

гомологичных хромосом, происходящего в соматических клетках (см. рис 3.73).

Когда хромосома не содержит импринтированных участков, при ОРД по

данной хромосоме может не наблюдаться аномалий фенотипа. Исключением может

быть проявление аутосомно-рецессивного заболевания как результат

гомозиготизации по рецессивному аллелю при изодисомии.

Если хромосома содержит импринтированные участки, то при возникновении

однороди

тельской дисомии локализованные в них аллели могут быть либо

экспрессированы, либо инактивированы в зависимости от родительского

происхождения ОРД. Это может стать причиной возникновения патологических

отклонений в развитии организма. Фенотипическое проявление при ОРДмат и

ОРДотц может быть сходным или прямо противоположным. Возможен летальный

эффект уже на ранних сроках развития.

В настоящее время эффект импринтинга установлен достаточно определенн

для четырех хромосом человека 15, 11, 7, 14. Так в проксимальном отделе длинного

плеча 15-й хромосомы имеется район, подверженный импринтингу. Мутации,

связанные с микроделециями в этом районе, приводят к развитию у человека

синдрома Прадера — Вилли, при котором у пациентов наблюдается умственная

отсталость, мышечная гипотония, сильное ожирение, гипогонадизм, низкий рост,

акромикрия (непропорционально малые размеры дистальных отде

лов конечностей).

В настоящее время описано более 30 случаев синдрома Прадера —Вилли, когда у

пациентов определяется ОРДмат 15. Считается, что ОРДмат 15 является причиной

20—25% всех случаев этого синдрома. Большая же часть остальных случаев

заболевания связана с делецией сегмента 15qll — ql3 отцовской хромосомы.

Указанный пример свидетельствует об активной экспрессии соответствующего

участк

а 15-й хромосомы исключительно отцовского происхождения. В материнской

же хромосоме он метилирован и репрессирован.

Делеция другого участка, также расположенного в сегменте 15qll — ql3, но в

15-й хромосоме материнского происхождения, в 70% случаев приводит к развитию

синдрома Энгельмана (синдрома «счастливой куклы»), характеризующегося

глубокой умственной отсталостью с резкими судорожными движениями и

неадекватной счастливой улыбкой. В 2% случаев этот синдром обус

ловлен

ОРДотц15.

Из сказанного выше следует, что в проксимальном районе длинного плеча 15-

й хромосомы имеются близкорасположенные и противоположно импринтированные

локусы, отвечающие за возникновение фенотипически различных синдромов

Прадера — Вилли и Энгельмана.

Таким образом импринтироваться могут участки хромосом разного

родительского происхождения, что и определяет нетрадиционное наследование

многих патологических состоя

ний, обусловленных мутациями локусов,

подверженных импринтингу.

Митохондриальные болезни. Начиная с конца 80-х годов XX века получены



273

убедительные доказательства связи некоторых видов наследственной патологии у

человека с мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 4.1) В зависимости от типа

мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене

консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся

пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает

двусторонняя потеря зрен

ия. Выраженность клинических признаков у больных

этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у

разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;

б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к

многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести

клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

в) болезни вызванные делени

ями и дупликациями участков митохондриалъных

генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста —

отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов.

Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-

сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена,

мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;

г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является

следствием определенных мутаци

й. К данной группе относятся летальная

инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза,

при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение

содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий,

нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза

белков, кодируемых мтДН

К.

Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций,

связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести

клинических проявлений митохондриалъных болезней.

Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно возникающих

мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных

процессов у человека.

Болезни экспансии тр

инуклеотвдных повторов с явлением антиципации.

Под генетической антиципацией (или упреждением) понимается более раннее

проявление и возрастание тяжести симптомов наследственного заболевания в

последующих поколениях родословной. Антиципация реально проявляется при

определенных видах моногенной неврологической патологии, а также при

некоторых мультифакториальных заболеваниях.

В начале 90-х годов XX века при исследовании ряда тяжелых

неврологических заболеван

ий были обнаружены «динамические» мутации с

экспансией (резким увеличением числа копий) тринуклеотидных повторов у

индивидов в последующих поколениях родословной. Развивающиеся в результате

таких мутаций наследственные заболевания характеризуются четко выраженным

проявлением антиципации.



274

Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов был впервые обнаружен

при исследовании синдрома Мартина—Белла или синдрома фрагильной (ломкой) Х-

хромосомы, основным фенотипическим проявлением которого является умственная

отсталость. Синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется довольно широкой

распространенностью в популяции (1:1000) и необычным характером наследования.

Лишь у 80% мужчин-носителей мутантного локуса имеются клинические и

цитогенетические признаки заболевания. 20% носителей как клинически, так и

цитогенетически нормальны, но после передачи мутации всем своим дочерям они

могут иметь пораженных внуков. Неэкспрессируемый мутантный ген в таком случ

ае

становится экс-прессируемым в последующих поколениях.

Таким образом мутантный ген при синдроме ломкой Х-хромосомы может

существовать в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности. Одна —

фенотипически не проявляющаяся — премутац

ия, которая при прохождении через

женский мейоз превращается в другую форму — полную мутацию. При таком

необычном способе наследования и фенотипического проявления мутантного гена,

отличном от классического Х-сцепленного наследования, обнаруживается феномен

антиципации — более тяжелое проявление заболевания в последующих поколениях.

В основе клинических проявлений и цитологической нестабильности в локусе,

ответственном за синдром ломкой Х-хромосомы, лежит многократное увеличение

повторов тринуклеотида ЦГГ. В норме чи

сло повторов колеблется от 5 до 50.

Премутация — неэкспрессируемая форма — характеризуется увеличением числа

повторов до 50—200. Возрастание числа повторов тринуклеотида ЦГГ свыше 200

приводит к клинической манифестации заболевания и цитогенетическому

проявлению ломкой Х-хромосомы. Как правило, у пораженных лиц наблюдается

также аномальное метилиро

вание ДНК, приводящее к репрессированию гена.

Интересно, что переход от состояния премутации к полной мутации возникает

при передаче от матери, причем экспансия ЦГГ-повторов значительно выше при

передаче от матери к сыну, чем от матери к дочери.

Антиципация, характерная для синдрома ломкой Х-хромосомы, объясняется

четкой связью между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинических

проявлений заболевания с ц

итологической экспрессией ломкости Х-хромосомы.

Таблица 6.3. Некоторые заболевания человека,

связанные с экспансией тринуклеотидных повторов

Число тринуклеотидных

повторов

Вид патологии Локализация

гена

Тринуклеотидный

повтор

но

ма патология

Синдром ломкой

Х-х

омосомы

(

FRAXA

)

Xq 27,3 ЦГГ 5—50 >200

Спино-бульбарная

мышечная ат

ия

Xq 11-12 ЦАГ 17—26 40—52

Миотоническая

ист

ия

19q 13,3 ЦТГ 5—27 50—1600



275

Хорея Гентинггона 4р 16,3 ЦАГ 11—34 >42

Увеличение числа тринуклеотидных повторов и связанное с этим явление

антиципации обнаружены при целом ряде заболеваний (табл. 6.3). Например, при

аутосомно-доминантном заболевании—хорее Гетинггона выявляется четкая

корреляция между числом ЦАГ-повторов и возрастом дебюта заболевания. У

потомков пораженных отцов обнаруживается более тяжелое клиническое течение

заболевания. Экспансия числа тринуклеотидных повторов происходит в мужском

гаметогенезе.

Таки

м образом, в настоящее время описан новый класс наследственных

болезней (около 10 заболеваний), при которых проявляется феномен антиципации,

материнский или отцовский эффект, варьирующая пенетрантность. Установлена

связь указанных особенностей наследования и фенотипического проявления этих

заболеваний с возникновением динамических мутаций, приводящих к экспансии

тринуклеотидных повторов.

Генетические болезни соматических клеток частично описаны в разд. 4.2.1.

6.4.2. Особенности человека

как объ

екта генетических исследований

Основные закономерности наследственности и изменчивости живых

организмов были открыты благодаря разработке и применению гибридологического

метода генетического анализа, основоположником которого является Г. Мендель.

Наиболее удобными объектами, широко используемыми генетиками для

гибридизации и последующего анализа потомства, стали горох, дрозофила, дрожжи,

некоторые бактерии и другие виды, легко скрещивающиеся в искусственных

условиях. Отличительной особенностью этих видов явля

ется достаточно высокая

плодовитость, позволяющая применять статистический подход при анализе

потомства. Короткий жизненный цикл и быстрая смена поколений позволяют

исследователям в относительно небольшие промежутки времени наблюдать

передачу признаков в последовательном ряду многих поколений. Немаловажной

характеристикой видов, используемых в генетических экспериментах, является

также небольшое число групп сцепления в их геномах и умеренное

модифицирование признаков под влиянием окружающей среды.

С точки зрения приведенных выше характеристик видов, удобных для

применения гибридологического мет

ода генетического анализа, человек как вид

обладает целым рядом особенностей, не позволяющих применять этот метод для

изучения его наследственности и изменчивости. Во-первых, у человека не может

быть произведено искусственного направленного скрещивания в интересах

исследователя. Во-вторых, низкая плодовитость делает не

возможным применение

статистического подхода при оценке немногочисленного потомства одной пары

родителей. В-третьих, редкая смена поколений, происходящая в среднем через 25

лет, при значительной продолжительности жизни дает возможность одному

исследователю наблюдать не более 3—4 последовательных поколений. Наконец,



276

изучение генетики человека затрудняется наличием в его геноме большого числа

групп сцепления генов (23 у женщин и 24 у мужчин), а также высокой степенью

фенотипического полиморфизма, связанного с влиянием среды.

Все перечисленные особенности человека делают невозможным применение

для изучения его наследственности и изменчивости классического

гибридологического метода генетического анализа, с помощью которого были

открыты все основные закономерности наследования признаков и установлены

законы наследст

венности. Однако генетиками разработаны приемы, позволяющие

изучать наследование и изменчивость признаков у человека, несмотря на

перечисленные выше ограничения.

Невозможность направленного скрещивания, проводимого в интересах

исследования, и малочисленность потомства, получаемого от каждой родительской

пары, компенсируются подбором в популяции семей с интересующим генетика

признаком в коли

честве, достаточном для проведения статистического анализа

потомства. Ограниченность числа поколений, которые может наблюдать один

генетик, компенсируется возможностью подбора и регистрации последовательных

поколений семей с интересующим признаком многими поколениями

исследователей. Существенно облегчается генетический анализ у человека

благодаря высокой степени изученности его фенотипа методами морфологии,

физиологии, биохимии, иммунологии, клиники. Большие перспективы в изучении

наследств

енности и изменчивости у человека открываются в связи с применением

ранее используемых и новых методов генетических исследований.

6.4.3. Методы изучения генетики человека

К методам, широко используемым при изучении генетики человека, относятся

генеалогический, популяционно-статистический, близнецовый, метод

дерматоглифики, цитогенетический, биохимический, методы генетики

соматических клеток.

6.4.3.1. Генеалогический метод

В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. Этот метод

широко применяют с древних времен и до наших дней в коневодстве, селекции

ценных линий крупного рогатого скота и свиней, при получении чистопородных

собак, а также при выведении новых пород пушных животных. Родословные

человека составлялись на протяжении многих столетий в отношении царствующих

семей

ств в Европе и Азии.

Как метод изучения генетики человека генеалогический метод стали

применять только с начала XX столетия, когда выяснилось, что анализ

родословных, в которых прослеживается передача из поколения в поколение какого-

то признака (заболевания), может заменить собой фактически неприменимый в

отношении человека гибридологический метод.



277

При составлении родословных исходным является человек — пробанд,

родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель

определенного признака, наследование которого необходимо изучить. При

составлении родословных таблиц используют условные обозначения, предложенные

Г. Юстом в 1931 г. (рис. 6.24). Поколения обозначают римскими цифрами,

индивидов в данном поколении — арабскими.

Рис. 6.24. Условные обозначения при составлении родословных (по Г. Юсту)

С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная

обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-

доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный доминантный или

рецессивный, Y-сцепленный). При анализе родословных по нескольким признакам

может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при

состав

лении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность

мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он

широко используется в медико-генетическом консультировании для

прогнозирования потомства. Однако необходимо отметить, что генеалогический

анализ существенно осложняется при малодетности семей.

Родословные при аутосомно-доминантном наследовании. Для аутосомного

типа наследования в целом характерна равная вероятность встреч

аемости данного

признака как у мужчин, так и у женщин. Это обусловлено одинаковой двойной

дозой генов, расположенных в аутосомах у всех представителей вида и получаемых

от обоих родителей, и зависимостью развивающегося признака от характера

взаимодействия аллельных генов.

При доминировании признака в потомстве родительской пары, где хотя бы



278

один родитель является его носителем, он проявляется с большей или меньшей

вероятностью в зависимости от генетической конституции родителей (рис. 6.25).

Рис. 6.25. Вероятность появления потомков с доминантным признаком от

различных супружеских пар (/—III)

Если анализируется признак, не влияющий на жизнеспособность организма,

то носители доминантного признака могут быть как гомо-, так и гетерозиготами. В

случае доминантного наследования какого-то патологического признака

(заболевания) гомозиготы, как правило, нежизнеспособны, а носители этого

признака — гетерозиготы.

Таким образом, при аутосомно-доминантном наследовании приз

нак может

встречаться в равной мере у мужчин и у женщин и прослеживается при достаточном

по численности потомстве в каждом поколении по вертикали. Анализируя

родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования

доминантного аллеля, обусловленной взаимодействием генов или факторами среды.

Показатель пенетрантности может быть вычислен как отношение фактического

числа носителей пр

изнака к числу ожидаемых носителей этого признака в данной

семье. Необходимо также помнить, что некоторые заболевания проявляются не

сразу с момента рождения ребенка. Многие болезни, наследуемые по доминантному

типу, развиваются лишь в определенном возрасте. Так, хорея Гентингтона

клинически проявляется к 35—40 годам, поздно проявляется и поликистоз почек.

Поэтому при прогнозировании подобных заболеваний в расчет не принимаются

братья и сестры, не достигшие критического возраста.

Первое о

писание родословной с аутосомно-доминантным типом наследования

аномалии у человека было дано в 1905 г. В ней прослеживается передача в ряду

поколений брахидактилии (короткопалости). На рис. 6.26 приведена родословная с

этой аномалией. На рис. 6.27 изображена родословная с р

етинобластомой в случае

неполной пенетрантности.

Родословные при аутосомно-рецессивном наследовании. Рецессивные

признаки проявляются фенотипически лишь у гомозигот по рецессивным аллелям.

Эти признаки, как правило, обнаруживаются у потомков фенотипически

нормальных родителей — носителей рецессивных аллелей. Вероятность появления

рецессивного потомства в этом случае равна 25%. Если один из родителей имеет

рецессивный признак, то вер

оятность проявления его в потомстве будет зависеть от

генотипа другого родителя. У рецессивных родителей все потомство унаследует



279

соответствующий рецессивный признак (рис. 6.28).

Рис. 6.26. Родословная (А) при аутосомно-доминантном типе наследования



280

(брахидактилия — Б)

Для родословных при аутосомно-рецессивном типе наследования характерно,

что признак проявляется далеко не в каждом поколении. Чаще всего рецессивное

потомство появляется у родителей с доминантным признаком, причем вероятность

появления такого потомства возрастает в близкородственных браках, где оба

родителя могут являться носителями одного и того же рецессивного аллеля,

полученного от общего предка. Примером ау

тосомно-рецессивного наследования

является родословная семьи с псевдогипертрофической прогрессивной миопатией, в

которой часты близкородственные браки (рис. 6.29). Обращает внимание

распространение заболевания в последнем поколении по горизонтали.

Рис. 6.27. Родословная с ретинобластомой в случае неполной пенетрантности

Рис. 6.28. Вероятность появления потомков с рецессивным признаком

от различных супружеских пар (I—IV)

Родословные при доминантном Х-сцепленном наследовании признака.

Гены, расположенные в Х-хромосоме и не имеющие аллелей в Y-хромосоме,

представлены в генотипах мужчин и женщин в разных дозах. Женщина получает

две свои Х-хромосомы и соответствующие гены как от отца, так и от матери, а

мужчина наследует свою ед

инственную Х-хромосому только от матери. Развитие

соответствующего признака у мужчин определяется единственным аллелем,

присутствующим в его генотипе, а у женщин он является результатом