Филов В.А. (ред.), Курляндский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения

Подождите немного. Документ загружается.

331 N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

кемическим действием. Хорошая растворимость в лигшдах, обеспечивающая

быстрый транспорт веществ через клеточные мембраны и гематоэнцефалический

барьер, обеспечивает значительную активность нитрозоалкилмочевин при опухолях

мозга. В условиях выраженной терапевтической активности N-нитрозоалкилмо-

чевин наблюдается глубокое торможение макромолекул в опухолевых клетках

при незначительном ингибировании синтеза ДНК и отсутствии существенных

изменений в синтезе РНК и белка в органах подопытных животных. N-Нитрозо-

метилмочевина и 1Ч,М-нитрозодиметилмочевина, как обладающие наибольшей

широтой терапевтического действия, рекомендованы для клинических испыта-

ний. N-Нитрозометилмочевина применяется в практической онкологии для ле-

чения больных рядом злокачественных новообразований (с 1973 г.) (Остров-

ская).

Канцерогенность. Животные. Из 323 H., исследованных на животных к

1986 г., 87% веществ проявили канцерогенные свойства. Канцерогенность Н.

изучалась на 40 видах — от рыб до приматов, и не было выявлено ни одного

устойчивого вида. С помощью Н. можно вызвать опухоли практически в любом

органе. Опухоли возникали даже после однократных воздействий сравнительно

небольших доз (0,075 мг/кг N-нитрозодиэтиламина, 2 мг/кг N-нитрозодиметил-

амина). Многократное поступление малых доз эффективнее, чем более редкое

введение высоких доз.

Соединениям свойственна органоспецифичность. Нитрозоамины вызывают

чаще опухоли печени, пищевода, дыхательной системы и почек, в то время как

нитрозоамиды — опухоли нервной системы и ЖКТ. Ряд Н. обладает селективным

канцерогенным действием. Так, N-нитрозобутилгидроксибутиламин вызывает

опухоли преимущественно мочевого пузыря, N-нитрозо-М-метиланилин — пище-

вода, N-нитрозоморфолин — печени, N-нитрозотриметилмочевина — органов нерв-

ной системы, N-нитрозо-М-этилуретан, N-нитрозометилмочевина и метилазокси-

метанол — кишечника. Локализация опухолей варьирует в зависимости от режима

введения и дозы. Так, N-нитрозобутиламин в высоких дозах вызывает при скармли-

вании у крыс опухоли печени, в низких — пищевода и мочевого пузыря (но могут

развиться и опухоли печени), при п/к введении—опухоли мочевого пузыря.

Межвидовые, внутривидовые и линейные различия в ответной реакции на действие

канцерогенных Н. значительны. Нитрозоморфолин у мышей индуцирует опухоли

легких, у крыс — печени. Нитрозоэтилмочевина при скармливании (400 мг/кг

корма) вызывает у крыс преимущественно лейкемии и лишь у единичных живот-

ных — опухоли поджелудочной железы; у 70% крыс линии F-344 развиваются

опухоли поджелудочной железы, а у 43% —лейкемии (27].

При изучении канцерогенного действия ряда Н. установлена зависимость

доза эффект (для нитрозодиэтиламина на 8 дозах в интервале 1,25—100 мг/кг).

Минимальная канцерогенная доза нитрозодиэтил- и -диметиламина для крыс

около 5 мкг в день при продолжительности жизни, превышающей 900 дней, или

0,1 мг/кг (по результатам анализа экспериментальных данных).

Человек. Прямых доказательств канцерогенности Н. для человека в настоящее

время нет. Однако идентичность патоморфологических изменений в печени при

отравлении Н. у человека и у животных позволяет ее предположить. N-Нитрозо-

диметиламин в человеческих тканях in vitro приводит к алкилированию ДНК

по тем же положениям, что и в тканях животных, в том числе и по атому кисло-

рода у С

. Однако репарация 0

(

'-алкилгуанидина в печени человека выше, чем

в печени животных, что, возможно, свидетельствует об устойчивости этой ткани

к канцерогенному действию.

Развитие рака слизистых оболочек полости рта в странах, где широко распро-

странено употребление жевательного табака, связывают с содержащимися в нем

в больших количествах (порядка мг/кг) нитрозоаминами, поскольку другие извест-

ные канцерогены в этом табаке содержатся в минимальных количествах.

Особые опасения вызывает тот факт, что в опытах на животных показана

возможность канцерогенной активности однократного воздействия Н. Поскольку

латентный период длится 20—30 лет, идентификация причины развития опухоли

в этом случае практически невозможна.

332

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

В серии монографий Международного агентства но изучению рака (IARC)

тома 1, 4, 17. 27, 37 посвящены характеристике отраслей производства, техно-

логических процессов и отдельных продуктов, потенциальная канцерогенная

опасность которых связывается с воздействием Н.

В настоящее время не существует объективных критериев для прямой экстра

полиции на человека экспериментальных результатов, полученных на животных,

равно как и данных экспрессных тестов. Поэтому в отсутствие достаточных

эпидемиологических доказательств канцерогенности для человека оценка канце

рогенного риска для человека проводится с учетом всех имеющихся эксперимен-

тальных данных. В соответствии с этим экспертами IARC с известной долей

условности были использованы три категории оценки химических соединений

по степени их канцерогенности для человека. Ниже приведен список H., включен

ных экспертаму. IARC в данную классификацию [30].

Учитывая отсутствие эпидемиологических данных, ни одно нитрозосоеди

нение, даже и проявившее чрезвычайно высокую канцерогенную активность и

опытах на животных, не включено экспертами IARC в группу 1 — веществ, кан-

церогенных для человека.

В группу 2А вещества, вероятно канцерогенные для человека, включены:

Бисхлорэтилнитрозомочевина

1-Нитрозо-1

(2-хлорэтил) -3-циклогексилмочевина

N-Нитрозо-Ы-этил мочевина

^Нитрозо-^нитро-^метилгуанидин

N-Нитрозо-N-метил мочевина

N-Нитрозодиэтиламин

N-H итрозоди метил амин

В группу 2В вещества, возможно канцерогенные для человека, включены:

^Нитрозо^-метилуретан

N-Нитрозодибутиламин

N-Нитрозодиэтаноламин

N-H итрозодипропиламин

3- (N-Нитрозометиламино) пропионитрил

4- (N-Нигрозометиламино) -1

(3-пиридил)-1 -бутанол

N-Нитрозометилэтиламин

N-Нитрозовинил метил амин

N-Нитрозоморфолин

N-Нитрозонорникотин

N-H итрозопиперидии

N-Нитрозопирролидин

N-Нитрозосарколизин

В группу 3 — вещества, канцерогенность которых для человека не может

быть классифицирована, включены:

Ы-Метил-^4-динитрозоа нилин

N-Нитрозоанабазин

N-Нитрозоанатабин

N-Нитрозодифениламин

я-Нитрозодифениламин

N-Нитрозофолиевая кислота

N-Нитрозогувацин

N-Нитрозогуваколин

N-Нитрозогидроксипролин

3- (N-Нитрозометиламино) пропаналь

4- (N-Нитрозомегиламино) -4- (3-пиридил) бута нал ь

N-Нитрозопролин

333 N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

Tранеплацент арное i . иствие. В эксперименте на животных твердо установ-

лена возможность трансплацентарного действия Н. Ряд авторов считает опухоли

нервной системы, почек, лейкозы и первичный рак печени у детей обусловленными

контактом матери с канцерогенным агентом в пренатальном периоде развития

плода. К настоящему времени выявлено около 30 Н. с достоверно установленным

токсическим воздействием на плод через организм беременной самки. Наибольшая

гибель эмбрионов отмечается при введении Н. в первые дни беременности, соот-

ветствующие стадии дробления яйцеклетки и формирования. Введение N-нитрозо-

этилмочевины на 9 и 10 день в период органогенеза вызывает у эмбрионов значи-

тельное число разнообразных уродств. Начиная с 11 дня проявляется канцеро-

генный эффект, который особенно отчетливо выражен при введении Н. па последних

стадиях гистогенеза и роста плода. У потомства в возрасте от 4 месяцев до

2 лет возникают опухоли, преимущественно множественные, преобладают опухоли

нервной системы, почек, печени. N-Нитрозоамиды (канцерогены прямого дейст-

вия) непосредственно воздействуют на плод через организм матери. Для развития

опухолей у потомства при действии N-нитрозоаминов (канцерогенов непрямого

действия) необходимо либо поступление в плод активного метаболита (образую-

щегося в печени беременной самки), либо образование его в результате обмен-

ных процессов в тканях и органах эмбриона. Однако созревание ферментативных

систем, ответственных за образование активных метаболитов нитрозоаминов,

происходит в первые дни постнатального периода. Поэтому у потомства самок,

затравленных нитрозоаминами, развиваются в основном опухоли почек, как

результат воздействия активного метаболита.

Экспериментально доказана прямая пропорциональная зависимость между

частотой развития опухолей у потомства и дозой N-нитрозоэтилмочевины, введен-

ной однократно беременной самке. Трансплацентарное действие нетоксичных

доз N-нитрозометилмочевины (30 мг/кг) и N-нитрозодиэтиламина (60 мг/кг)

вызывало повышение синтеза ДНК и оказывало ростостимулирующее действие

на органные культуры эмбриональной печени мышей линии CBA и C57BI и беспо-

родных крыс, которое выражается в уменьшении периода адаптации к условиям

среды и в повышении выживаемости культур (Попова).

Канцерогенное действие ряда Н. параллельно их мутагенной активности.

Из 47 изученных Н. проявили канцерогенное и мутагенное действие 38; восемь

неканцерогенных веществ не были мутагенами и только 1 неканцерогенное

соединение вызвало мутагенный эффект (Bartsch, Montesano). Между острой

токсичностью и канцерогенной активностью прямой корреляции нет N-Нитрозо-

диэтиламин при длительном введении крысам примерно в 8 раз менее токсичен,

чем N-нитрозодиметиламин, но более активен как печеночный канцероген, и оба

вещества при остром отравлении действуют преимущественно на печень. Нет

четкой взаимосвязи между канцерогенностью и эмбриотоксическим действием;

так, N-нитрозодиэтиламин, сильный канцероген, оказывает слабое эмбриотокси-

чеекое действие на мышей.

Мутагенность. N-Нитрозоамины проявляют мутагенную активность в тех

биологических объектах, у которых имеются собственные системы микросомальной

активации, а N-нитрозоамиды почти во всех генетических моделях, что объяс-

няется неферментативным механизмом образования алкилирующих агентов.

Мутагенный эффект Н. оценивали на бактериальных клетках (тест Эймса),

дрожжах (тесты прямых и обратных мутаций), в растениях, D. melanogaster,

клетках млекопитающих in vivo и in vitro и др. Регистрировались изменения

типа генных мутаций, повреждения ДНК, хромосомных аберраций, неопластиче-

ских трансформаций. N-Нитрозоамины, которые должны подвергнуться метабо-

лическим превращениям, прежде чем превратиться в активные канцерогены,

мутагенны для дрозофилы и неактивны для микроорганизмов. Мутагенное

действие N-нитрозоамидов проявляется после их разрушения in vivo в резуль-

тате алкилирования продуктов распада. N-Нитрозометиламиды при низком рН

могут оказывать мутагенное действие путем дезаминирования азотистой кисло-

ты, а не путем алкилирования, которое, возможно, происходит при более вы-

соких рН.

334

N-НИТРОЗОСОКДИНВНИЯ

Хемобиокинетика. В организме быстро метаболизируются. Выводятся из

организма с мочой, потом, слюной, выдыхаемым воздухом. Так, через ('> ч после

введения крысам N-нитрозодиметиламина в организме обнаруживается 30%

введенной дозы, а через 24 ч он уже не обнаруживается. Предполагается, что

это соединение дсметилируется. Эксперименты с его аналогом, меченным

V.,

показали, что большое количество азота аминогруппы и нитрозогрупиы превра-

щается в аммиак. У крыс и мышей 65% радиоактивности выделялось с CO.,

остальное равномерно распределялось по тканям; 7% у крыс выделялось с мочой

(Шендриков и др.).

Меры профилактики. Обезвреживание воды. Угольные фильтры

обеспечивают очистку вод, содержащих более 95% N-нитрозоаминов. Можно

использовать хлорирование. Однако для водных растворов N-нитрозодиметил ,

-днэтил- и -дифениламина в концентрациях до 10 мг/л дозы хлора, обычно при-

нятые в водопроводной практике, оказались недостаточно эффективными; при-

менение повышенных доз (до 1 г/л) позволяло значительно (до 98,9%) повысить

эффективность обезвреживания нитрозоамина. При озонировании водных раство-

ров нитрозоаминов в концентрации до 10 мг/л в течение 5—15 мин (из расчета

3—10 Оз/л) эффективность озонолиза составила 64,9%, а 10 мг Ол/л при времени

контакта с водой в несколько часов практически полностью очищают воду от

нитрозоаминов, содержавшихся в концентрации до 1000 мг/л. Если рН среды

11,0—11,5, время применения озона существенно сокращается. Возможно исполь-

зование УФ облучения; степень обезвреживания при этом определяется временем

воздействия (Fanning).

Производственная профилактика и природ о о храп

ные мероприятия. В экологически чистых районах П. в воздухе и во-

доемах практически отсутствуют. Создание экологически чистых транспортных

средств и вывод промышленных предприятий из черты города являются основными

мерами для снижения содержания Н. в атмосфере городов. На предприятиях

с повышенным риском воздействия Н. необходим мониторинг содержания Н.

и их предшественников в производственной среде. В сельском хозяйстве необходимо

строгое выполнение правил агротехники при использовании удобрений и

пестицидов.

Медицинская профилактика. При поступлении на работу лиц,

у которых возможен контакт с H., необходим предварительный медицинский

осмотр с участием врачей-специалистов: терапевта, невропатолога, офтальмолога.

Необходимы лабораторные и функциональные исследования: определение коли-

чества эритроцитов, ретикулоцитов, эритроцитов с тельцами Гейнца, метгемо-

глобина, билирубина в крови, органоспецифического фермента Ф1ФА. Периодич-

ность медицинских осмотров 1 раз в 12 мес.

Противопоказаниями к допуску на работу, связанную с возможным контактом

с H., служат: содержание Hb не менее 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин;

выраженная вегетативная дисфункция; выраженный, часто обостряющийся хрони-

ческий гастрит; хронические заболевания печени и желчевыводящей системы;

хронические заболевания век, конъюнктивы, роговицы, слезовыводящих путей;

хронические субатрофические изменения верхних дыхательных путей с наклон-

ностью к атрофии; аллергические заболевания; шизофрения и другие эндогенные

психозы [Н-27].

Костюковский Я. Л., Меламед Д. Б.//Усп. химии. 1988. Т. 57, № 4. С. 625—

655.

Мезенцева Н. Й.//Хим. факторы окружающей среды. M., 1965. С. 50—56.

Меламед Д. Б. и ф.//Гигиена труда, 1989. № 4. С. 35—39.

Островская Л. А. Нитрозоалкилмочевины в химиотерапии опухолей: Дис. ...

д-ра мед. наук. Киев, 1978.

Попова Н. В. Изучение трансплацентарного влияния на печень нитрозо- и

аминосоединений: Дис. ... канд. мед. наук. M., 1977.

Шендриков И. А. и др.//Канцерогенные N-нитрозосоединения... и их пред-

шественники. Таллинн, 1978. С. 168—170.

N-НИТРОЗОДИМЕТИЛАМИН 335

Юрченко В. А. Эндогенное образование канцерогенных нитрозоаминов...

Дис. ... канд. биол. наук. M., 1987.

Янышева Н. Я.//Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшествен-

ники ... Киев, 1981. С. 35—36.

Barlsch H., Moniesano «.//Carcinogenesis. 1984. Vol. 5, № 11. P.

1381

— 1393.

Heath D. F., Magec P. N.//Brit. J. Ind. Med. 1962. Vol. 19. P. 276—282.

Challes B.//Safety Evaluation of Nitrosable Drugs and Chemicals. London,

1981. P. 18--55.

Fanning I. Keefer 1.ЦJ. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987. № 12. P. 995—

996.

Fine D.//Environmental Aspects of N-Nitrosocompounds. 1ARC. Sci. Publ.

№ 19. Lyon. 1978. P. 276—278; N-Nitroso Compounds. ACS. Symp. Scr. № 174.

Washington, 1981. g. 207-216.

Montesano R.//N-Nitrosocompounds Occurrence and Biological Effects.

IARC Sci. Publ. № 41. Lyon. 1982.

N-НИТРОЗОАМИНЫ

N-Нитрозодиметиламин

ДМНА, ^метил^'-нитрозометанамин, диметилнитрозамин, НДМА

Физические и химические свойства. Желтая маслянистая жидкость. См.

также приложение.

Применение. Компонент ракетного топлива.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. В дыме сигарет

без фильтра содержится 13—65 нг на сигарету, с фильтром 5,7—43 нг.; в табаке

О—140 нг на сигарету; в воздухе помещений для курения 90—240 нг/м\ Обнару-

живается в продуктах питания: сыре (2—68 мкг/кг), соевом масле (0—20 мкг/кг),

мясных продуктах (2—80 мкг/кг), рыбе (3 18 мкг/кг), корме для лабораторных

животных, приготовляемом из рыбной муки (0—42 мкг/кг), в пиве (до 7,5 мкг/кг).

Обнаруживается в лекарствах, пестицидах (до 335 мг/кг). Длительно (до 12 дней)

сохраняется в воде (Королев и др.).

Возможно образование Н. из предшественников в организме. Так, при полу-

чении мышами 250 мкг нитрита натрия и 50 мкг диметиламина гидрохлорида

образовывался Н. Есть сведения о наличии Н. в мочевом пузыре у людей с хро-

ническим инфицированием мочевого пузыря и мочевыводящих путей (10—

100 мкг/л); в желудочном соке (2 мкг/кг) без приема пищи; в крови пациентов

непосредственно после завтрака, состоящего из шпината, белков, бекона, томатов,

хлеба и нива.

В тканях интактных животных обнаружены суммарные фоновые уровни

N-нитрозодиметил- и -диэтиламина: в мышечной ткани беременных крыс 0,09-

0,73 мкг/г, эмбрионах 0,03—0,35 мкг/г, у мышей соответственно 1,4—2,1 и

0,04—1,6 мкг/г (Шендрикова и др.).

Токсическое действие. Общий характер. Поражающий эффект воздействия

Н. связан с нарушением метаболизма мембраносвязанных углеводов гликоиро-

теинов в субклеточных органеллах. Выявлена ферментная дезорганизация

лизосом, эндоплазматической сети и митохондрий в печени и почках крыс в

процессе развития острого токсического эффекта. При введении малых доз

наблюдается развитие сенсибилизации. Вызывает изменения энергетических

процессов в почках (снижение дыхания в митохондриях), что выражалось в

снижении потребления кислорода в покое, усиления анаэробного гликолиза и

активности гексокиназы и ЛДГ. Мутаген. Проникает через плаценту. Выявлен

эмбриотоксический эффект у животных.

336

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

Острое отравление. Животные. Среднесмертельные дозы, в мг/кг [37|:

Крысы в/ж 40 Хомячки

в/тр 37 сирийские зол. н/к 30

в/б 43 китайские п/к 18

в/в 25 европейские

Мыши в/ж 24 самцы п/к 28

в/б 20 самки п/к 43

Одноразовое введение перорально, в/в, в/б или п/к крысам дозы 25 мг/кг

вызывает центролобулярные некрозы в печени, сопровождающиеся кровоизлия-

ниями в печени и легких, часто наблюдаются геморрагический асцит и кровь в

просвете кишечника. Гибель наступает обычно через 2 4 дня, но иногда следует

полное выздоровление. В печени между разрушенными полностью и выжившими

клетками резко выраженная демаркационная линия. Пережившие клетки начи-

нают делиться через 48 ч после введения В почках явления застоя. При дозе

20 мг/кг у крыс клетки печени в центральной и средней части долек бледнеют,

через 18 ч цитоплазма становится аморфной и вакуолизированной, ядра бледнеют

и изменяются в размерах, через 24 ч в этих зонах обнаруживается некроз, крово-

излияния. Через 72 ч у выживших крыс отмечаются явления восстановления,

зоны некроза суживаются. Через 3 нед. полное восстановление печеночной ткани.

Аналогичные изменения у кроликов, мышей и собак; у собак большая тенденция

к кровоизлияниям, особенно в просвет кишечника [27, с 125-176].

Через 48 ч после 4-ч воздействия паров Н. при концентрации близкой к

максимально достижимой погибли 11 из 12 собак. Отмечались резкое падение

содержания лейкоцитов периферической крови, задержка сульфобромфталеина,

нарушалось выделение мочи. У кроликов в аналогичном эксперименте напряжение

капсулы почек, нарушение функции почечных канальцев при небольшом снижении

клубочковой фильтрации, застой в сосудах.

Эмбриотоксический эффект выявлен для крыс при введении в/ж (30 и

40 мг/кг), в/б (30 мг/кг), в/в (20 мг/кг) на 9 день беременности. Наибольшая

чувствительность отмечена на 3 и 10 дни беременности. Эмбриотоксический

эффект выявлен также на куриных эмбрионах [27]. Тератогенного эффекта

не выявлено.

Повторное отравление. Животные. При введении крысам 2 мг/кг в течение

40 дней уменьшается количество эритроцитов и Hb, изменяется активность

сорбитолдегидрогеназы, уроканидазы, лейцинаминопептидазы, меняются содер-

жание тиоловых групп в крови, динамика массы тела, коэффициенты массы

внутренних органов, картина микро- и ультраструктур гепатоцитов, т. е. налицо

выраженная функциональная кумуляция (Михайловский и др.).

Хемобиокинетика. Н. длительно задерживается в органах животных При

в/ж введении крысам в дозе 50 мг/кг обнаруживается через 24 ч в эмбрионах

и печени материнского организма.

Трансплацентарное действие. Максимальный уровень его в тканях плода

отмечается в первые 2 ч (33 мкг/кг) после однократного введения крысам в/ж

50 мг/кг. При снижении вводимой дозы пропорционально снижался уровень Н.

в тканях плода. Проникновение и длительное пребывание в тканях плода Н.

свидетельствует о его слабом метаболизме в организме. Содержание Н. в печени

беременных самок в зависимости от времени аналогично таковому в тканях

плода, но ниже в 2—4 раза. В мышечной ткани материнского организма содер-

жание Н. близко к таковому у плода. При введении Н. беременным мышам

максимальная его концентрация в тканях плода отмечалась приблизительно

через 45 мин, а в тканях и крови материнского организма через 5 мин после

введения и снижалась быстрее, чем у крыс (Шендрикова и др.).

Канцерогенность. Канцероген для всех видов животнпх, на которых испы-

тывался: мышей, крыс, сирийских, китайских, европейских хомячков, морских

свинок, кроликов, уток, различных рыб, тритонов и лягушек. Вызывает добро-

качественные и злокачественные опухоли различных органе)! у различных видов

N-НИТРОЗО- N-МЕТИЛ ВИНИЛ АМИН

337

при введении различными путями, включая добавление к пище и ингаляцию.

Индуцирует опухоли печени, почек и дыхательного тракта. Канцероген при

пренатальном введении и однократных дозах. Зависимость доза — эффект

установлена в ряде работ. Доказательства канцерогенности для многих видов

экспериментальных животных достаточные. Имеет сходный метаболизм в тканях

человека и грызунов [27).

В отсутствие данных эпидемиологических исследований это соединение сле-

дует рассматривать как вещество вероятно канцерогенное для человека [30].

Мутагенность. Лишь при инкубации с гомогенатами и макросомальными

фракциями клеток печени млекопитающих или методами метаболических акти-

ваций in vivo при использовании в качестве индикаторных микроорганизмов

специальные штампы S. Iyphimurium и Е. coli выявляют мутагенную активность Н.

Частота генных мутаций как у микроорганизмов в тесте Эймса, так и в сома-

тических клетках млекопитающих повышается только при метаболической акти-

вации как в условиях организма, так и вне его. Обладает слабой цитогенетиче-

ской активностью [37]

Королев А. А. и др.//Гигиена и санитария. 1980. № 8. С. 11- 14.

Михайловский П. Я и др.//Канцерогенные N-нитрозоеоединения. Таллинн.

1978. С. 24—26.

Шендрикова И. А. и др.//Там же. С. 168—170.

N-Нитрозометилэтиламин

N-Метил-М-нитрозоэтамин, метилэтилнитрозамин, НМЭА, NEMA

Физические и химические свойства. Желтая жидкость. Стабилен. См. также

приложение.

Получение. Действием нитрита натрия на раствор ^№-диметил-^№-диэтил-

метилендиамина в конц. соляной кислоте или реакцией нитрита натрия с метил-

этиламином при 60 °С.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Содержится

в табачном дыме (1—40 нг на сигарету), в некоторых мясных пищевых продук-

тах (до 1 мкг/кг).

Острое отравление. Животные. Для крыс при в/ж введении ЛДло = 90 мг/кг

[32].

Канцерогенность. При пероральном введении, вызывал у крыс гепатоцеллю-

лярный рак. Других данных нет [27, с. 221 - 226]. Доказательства канцероген-

ности для одного вида экспериментальных животных достаточные.

В отсутствие данных эпидемиологических исследований соединение следует

рассматривать как вещество возможно канцерогенное для человека [30] .

Г^-Нитрозо-[^-метилвиниламин

M ет

ил

в и

ил

ит розоа

и н,

N -

метил

- N - н

ит розов

и н

ил а м и н

Физические и химические свойства. Желтая жидкость. Относительно стаби-

лен. В водном растворе через 24 ч концентрация уменьшается на 10%. См. также

приложение.

Получение. Из 2-хлорэтилметилнитрозоамина; может быть получен реакцией

винилметиламина с нитратом натрия при 60

Содержание в окружающей среде. Обнаруживается в некоторых алкогольных

напитках [27, с. 257—262].

Токсическое действие. Для крыс линии BD при в/ж введении ЛД

о = 24,

при в/тр 22 мг/кг [32; 37]. Вызывает сцепленные с полом рецессивные летальные

мутации у дрозофил [27].

338 N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

Канцерогенность. Вызывает опухоли пищевода, языка и мотки при длитель-

ном пероральном введении и рак носовой полости при ингаляции у крыс. Данных

эпидемиологических исследований нет. Доказательства канцерогенности для

одного вида экспериментальных животных достаточные.

В отсутствие эпидемиологических данных соединение следует рассматривать

как вещество возможно канцерогенное для человека [30].

N-Нитрозодиэтиламин

Диэтилнитрозоамин, ДЭНА, НДЭА, DFIN

DENA

Физические и химические свойства. Желтая летучая жидкость. Стабилен.

См. также приложение.

Получение. При взаимодействии диэтиламина и NaNO

в кислой среде.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Миграция.

Обнаруживается в воздухе больших городов (до 200 мг/м

), в воде с высоким

содержанием нитратов, в сточных водах химических заводов. Длительность

сохранения в воде от 5 до 12 сут (Королев и др.). Содержится в конденсате

табачного дыма

—28 нг на сигарету), в табачном дыме (до 73 нг на сигарету).

Обнаруживается в продуктах питания: сыре (до 30 мкг/кг), растительных маслах

(до 4 мкг/кг), рыбе (особенно после поджаривания и запекания до 40 мкг/кг),

мясных консервах (до 40 мкг/кг), алкогольных напитках (на уровне 0,1 мкг/кг).

В тканях животных обнаруживаются N-нитрозодиэтил- и -диметиламин в сум-

марных количествах: в мышечной ткани беременных крыс 0,09—0,73 мкг/г, в

эмбрионах 0,03—0,35 мкг/г, у мышей соответственно 1,4 -2,1 и 0,04 1,6 мкг/г.

Обнаруживается в крови человека (от 0,09 до 0,46 мкг/л после приема нищи),

в желудке (на уровне 5—30 мкг/кг у 4 из 35 обследованных пациентов) |27,

с. 83—1241.

Токсическое действие. Общий характер. Повреждает фосфолипиды внутри-

клеточных мембран, изменяет их проницаемость (Берлинских). Вызывает изме-

нения белоксинтезирующей системы клеток печени. Н. длительно задерживается

в организме животных, особенно в мышечной ткани. Нарушает системы регуляции

тканевого гомеостаза в печени и пищеводе (при поступлении через рот). Усиливает

симпатические влияния вегетативной нервной системы, а также процессы клеточ-

ной пролиферации. Проникает через плаценту. Мутаген.

Острое отравление. Животные. При введении в/ж крысам ЛД5о = 245,

мышам 210 мг/кг; при в/в введении крысам ЛД5о = 280 мг/кг; при п/к введении

европейским хомячкам 250, китайским — 230 мг/кг. Через неделю после однократ-

ного п/к введения мышам по 4, 8, 12 и 24 мг на особь при дозе 8 мг отмечалась

тенденция к уменьшению среднего числа лимфоцитов, увеличилось число пиро

нинофильных клеток, на 3 неделе был несколько увеличен селезеночный индекс,

уменьшилось число антигелообразующих клеток селезенки. При более высоких

дозах все изменения усиливались, т. е. происходит подавление неспецифических

иммунных систем организма.

Пары вызывали гибель собак (Heath, Magee).

Эмбриотоксический эффект выявлен в опытах на крысах при однократном

введении в/ж в максимально переносимой для беременных животных дозе

(200 мг/кг) на 3, 9, 10 и 12 дни после оплодотворения [27].

Повторное и хроническое отравление. Животные. Для оценки кумулятивных

свойств Н. крысам 40 дней вводили Н. в дозе 20 мг/кг. Отмечено уменьшение

количества эритроцитов и Hb; увеличение активности ферментов сыворотки крови:

сорбитолдегидрогеназы, урокиназы, лейцинаминопептидазы. Установлено влия-

ние на содержание тиоловых групп в крови и картину микро- и ультраструктур

гепатоцитов.

При ежедневном в течение 7 мес. введении крысам 4 MI Н. с водой изменения

красной крови отмечались лишь на 6 7 месяце (уменьшились показатели

гемоглобина до 110 + 7,6 мг/л, число эритроцитов достигло 4 100 000). В белой

N-НИТРОЗОДИМЕТИЛАМИН

339

крови изменения наблюдались спустя 15 дней от начала эксперимента: увеличи-

лось количество лейкоцитов - в среднем 15 200 + 41,581, к четвертому месяцу

достигло в среднем 21 200 в 1 мм' крови. Отмечался сдвиг влево за счет палочко-

ядерных нейтрофилов. В лейкограмме моноцитоз, эозинопения. Наблюдались

тромбоцитопения и увеличение плазматических клеток. В костном мозге имело

место замедление созревания эритробластов, омоложение клеток миелоидного

ряда. Высокие дозы Н. (200 млн

с питьевой водой), обладающие токсическим

действием, вызывали центролобулярные некрозы в печени, уменьшали содер-

жание цитохрома Р-450, в то время как количество цитохрома B

не отличалось

от контроля, воздействовали на белковый синтез и синтез нуклеиновых кислот.

Мышам линии C

HA обоего пола 3 раза в неделю давали с питьевой водой по

12 мг/кг Н. в течение 3 мес. (£Д = 344 мг/кг) и в течение 6 мес. (£Д = 852 мг/кг).

За животными наблюдали 9 мес. При 3-мес. отравлении наблюдалась зональная

альтерация паренхимы печени, репаративная регенерация в виде зональной проли-

ферации соединительнотканных элементов и холангиол, очаговая пролиферация

холангиоцеллюлярных элементов с одновременной регенераторной активизацией

паренхимы, появление очаговой гиперплазии и гепатохолангиоцеллюлярных

опухолей. При 6-мес. отравлении действие Н. на печень резко усугублялось.

Были подавлены регенераторные и гиперпластическне процессы в паренхиме

печени, преобладали репаративные реакции в виде пролиферации холангиоцеллю-

лярных элементов, вследствии чего все животные погибали до 9 месяца опыта

с признаками недостаточности печени (Эльвест). При в/б введении Н. отмечается

большая рельефность альтеративных изменений в печени, коагуляционный некроз

клеток третьей зоны ацинуса, поражение кровеносных сосудов как печени, так

и других органов и частые массивные кровоизлияния в брюшную и грудную

полости; появление гепатоцеллюлярных опухолей с явными признаками злока-

чественности, относительно редкое развитие раков преджелудка. Токсическое

действие высоких доз Н. путем подавления пролиферативных процессов задер-

живает возникновение опухолей печени.

Канцерогенность. Канцероген для всех видов животных, на которых испыты-

вался: мышей, крыс, сирийских хомячков, морских свинок, кроликов, собак,

свиней, обезьян, ежей, рыб, лягушек и птиц. Вызывает доброкачественные и зло-

качественные опухоли при пероральном, парентеральном, ингаляционном и рек-

тальном введениях. Основными органами-мишенями являются печень, респиратор-

ный и пищеварительный (верхний отдел) тракты, почки. Канцерогенен при пре-

натальном и однократном воздействии. В нескольких работах установлена зави-

симость доза — эффект. Данных эпидемиологических исследований нет. Доказа-

тельства канцерогенности соединения для многих видов экспериментальных

животных достаточные.

В отсутствие эпидемиологических данных соединение следует рассматривать

как вещество вероятно канцерогенное для человека [30].

Опухоли печени вызывает метаболит Н. 1Ч-нитрозо-М-этил-М-

(2-гидроксиэтил)амин при пероральном введении. Возможна индукция

опухолей у экспериментальных животных H., передаваемым через материнское

молоко (Белоконь).

Установлено модифицирующее действие синэстрола, кортизона, гидрокорти-

зона, атропина, норадреналина, обзидана на индуцированный Н. канцерогенез;

прозерин снижает частоту злокачественных новообразований. Н.— выраженный

иммунодепрессант даже в очень малых дозах. На ранних стадиях канцерогенеза

выявляется подавление неспецифических иммунных систем, которое усиливалось

с увеличением дозы вещества.

Мутагенность. Н. проявил мутагенный эффект на S. typhitnurium (ТА100

и ТА1530) в присутствии микросомальной фракции печени крыс, затравленных

фенобарбиталом [27].

Гигиенические нормативы. На основании экспериментальных данных рассчи-

тана безопасная суточная доза Н. для человека — 10 мкг. Рекомендована

ПДК

= 0,03 мкг/л. Допустимая суточная доза для человека (исходя из этих

расчетов) 1—2 мкг (Воронин и др.; Ильницкий и др.).

340

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

Белоконь О. М.//Канцерогенные N-нитрозосоединения ... Таллинн, 1978.

С. 21—22.

Бердинских //. К. и др.//Там же. С. 91 92.

Воронин В М. и др.//Вопр. онкологии. 1989. Т. 35. № 6. С. 685-(189.

Ильницкий А. К. и др.//Канцерогенные N-нитрозосоединения ... Таллинн.

1978. С. 187 189.

Королев А. А. и др.//Гигиена и санитария. 1980. № 8. С.

—15.

Эльвест Ю. А. и dp.//Канцерогенные N-нитрозосоединения... Таллинн,

1978. С.

11 —

15.

2,2'-( Нитрозоимино)диэтанол

Бис (fi-гидроксиэтил) нитрозамин, диэтанолнитрозоамин,

2.2'-иминоди-^нитрозоэтанол, N-нитрозоаминодиэтанол,

2,2'- (нитрозоимино)бисэтанол, N-нитрозодиэтаноламин, NDE1.A

Физические и химические свойства. Желтое вязкое маслообразное вещество

Разлагается при 200

C (1,4 мм рт. ст.). Летучесть низкая. Под действием серной

кислоты при 155

C может образовать N-нитрозоморфолин. См. также приложение.

Получение. Взаимодействием нитрита натрия с диэтаноламином, растворен-

ным в разведенной соляной кислоте.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Содержится

в очень больших количества в охлаждающих жидкостях, применяемых при обра-

ботке металлов (400—800 мг/л): образуется в результате побочных реакций

между основными составляющими — три- и диэтаноламином с нитритом натрия.

Содержится в табаке (0,1

—

173 мкг/кг), в косметических препаратах (42

49 000 мкг/кг). Обнаруживается в моче рабочих, контактирующих со смазочными

маслами, в количествах, коррелирующих с количеством попадающей на кожу

жидкости [27, с. 77 -82].

Может образовываться в организме, если поступают его предшествен-

ники нитрит и диэтаноламин.

Токсическое действие. Общий характер. Мутаген. Всасывается через кожу.

Острое отравление. Животные. Мало токсичен для крыс при однократном

введении в/ж: при дозе 7500 мг/кг животные не погибали. Не отмечалось никаких

признаков отравления при ri/к введении хомячкам 10 000 мг/кг; при этом способе

введения ЛД

о=П 300 мг/кг.

Канцерогенность. Канцероген для крыс при пероральном и для хомячков

при п/к введении. Вызывает гепатоцеллюлярный рак и аденомы почек у крыс

и аденокарциномы носовой полости, сосочковые опухоли трахеи, гепатоцеллю-

лярные аденомы и фибросаркомы на месте введения у хомячков. Доказательства

канцерогенности для двух видов экспериментальных животных достаточные.

В отсутствие эпидемиологических данных соединение следует рассматривать

как вещество возможно канцерогенное для человека [30].

Мутагенность. In vitro индуцирует точечные мутации. Увеличение их коли-

чества отмечено в бактериальных гестах на мутагенность с метаболической

активацией. Положительный результат получен при тестировании на грибах

Л. olivaceus. В тестах на хромосомные нарушения получены отрицательные

ответы.

Хемобиокинетика. После всасывания подвергается быстрому распределению

в тканях организма. Около 80% введенной дозы выделяется с мочой, очень

небольшое количество с желчью. У крыс подвергается, по-видимому, биотранс-

формации.

N-Нитрозодипропиламин

Дипропилнитрозамин, НДПА, ^нитрозо-^нропил-1-пропанамин,

DPNA, NDPA.

Физические и химические свойства. Желтая жидкость. Стабилен. См. также

приложение.