Филов В.А. (ред.), Курляндский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения

Подождите немного. Документ загружается.

ИЗОФТАЛОНИТРИЛ

321

Плисс Г. Б.//Некоторые итоги загрязнения воздуха канцерогенными веще-

ствами. M., 1972. С. 103--106.

Фролова А. Д. и др.//Вопросы общей и частной токсикологии. 1965.

С. 152-159.

Nakamura К. et al.//Kobe Med. Sci. 1965. Vol. 11, № 2, P. 63.

Zeller et al.//Arch. Toxicol. 1969. Bd. 24. S. 271—282.

4-Нитрофталонитрил

Динитрил 4-нитро-1,2-бензолдикарбоновой кислоты,

4-нитро-1,2-бензолдикарбонитрил;

4-нитро-1,2-дицианобензол

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Общий характер. Действует на ЦНС. Подавляет ткане-

вое дыхание. Не проникает через неповрежденную кожу. Аллергенной актив-

ностью не обладает.

Острое отравление. Животные. При введении в/ж крысам ЛД5о = 850 (762 +

+ 938) мг/кг, мышам 500 (434 + 566) мг/кг. При пероральном введении крысам

ПД

остр

= 50 мг/кг (по изменению СПП) (Шугаев и др.). Картина отравления

характеризуется прогрессирующим общим угнетением. На 2—3 сутки адинамия,

пилоэрекция, учащение дыхания, сукровичные выделения из носа и глаз. Гибель

большинства животных на 3—6 сутки. Через I сутки после введения доз, близких

к ЛД

о, количество MtHb в крови крыс 27%, SfHb — 2,3%.

Человек. HK

=IOO мг/м

Повторное отравление. Животные. Кумулятивные свойства слабые. После

30 введений по 85 мг/кг (0,1 ЛД

) животные не погибали, но отмечались замедле-

ние выведения бромсульфалеина, появление белка в моче, метгемоглобинемни

(7,3±1,4%) и сульфгемоглобинемия (0,85 + 0,02%). Выявлена зернистая дистро-

фия гепатоцитов и эпителия извитых канальцев почек (Шугаев и др.).

Местное действие. Раздражающим действием на кожу не обладает. При

ежедневной в течение месяца аппликации 30%-й масляной эмульсии Н. на кожу

морских свинок патологических изменений кожн не отмечено. Внесение 2 капель

суспензии в конъюнктивальный мешок глаза кролика вызывало отек и гиперемию

слизистой оболочки.

Хемобиокинетика. В гомогенате печени и крови как в остром, так и подостром

экспериментах CN -ионов не обнаружено.

Гигиенические нормативы. Рекомендован ОБУВ

мг/м

, аэрозоль (Шу-

гаев и др.).

Шугаев Б. Б. и др.//Гигиена и санитария. 1987. № 9. С. 92.

Изофталонитрил

1,3-Бензолдикарбонитрил, динитрил 1,3-бензолдикарбоновой кислоты

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Поражает ЦНС, блокирует тканевое дыхание. При

в/ж введении крысам ЛД

п=1860, мышам 640 мг/кг. При в/б введении мышам

ЛД5о = 481,3 мг/кг [32; 37]. Клиническая картина интоксикации носит цианидный

характер, судороги у животных при действии изофталонитрила слабее, чем при

действии фталонитрила. Раздражающее действие на кожные покровы не выра-

жено. Слабо раздражает слизистые глаз.

I 1 Заказ 499

322 НИТРИЛЫ

ЖИРНО-АРОМАТИЧЕСКИХ

КИСЛОТ

Терефталонитрил

1,4-Бензолкарбодинитрил, динитрил 1,4-бензолдикарбоновой кислоты,

я-фенилендицианид

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. При в/ж введении крысам ЛД5о = 20 800 мг/кг, мышам

45 000 мг/кг [32; 37]. Максимальная переносимая доза для мышей > 15 000 мг/кг

(Cheav et al ). При в/б введении мышам ЛД

,| = 698 мг/кг [32; 37|. Клиническая

картина интоксикации не выражена. Аппликации на кожу не вызывают раздра-

жения. Слабо раздражает слизистые оболочки глаз.

Cheav S. L. et at.//Ann. pharm. franc. 1983. Vol. 41, № 4. P. 371 394.

1,2,4,5-Бензолтетракарбонитрил

Тетранитрил 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты,

1,2,4,5-тетрацианобензол

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Общий характер. Поражает ЦНС, печень, почки,

кроветворение. Резко раздражает слизистые. Легко проникает через кожу.

Острое отравление. Животные. При в/ж введении мышам Л/Цп = 28,

ЛДюо = 60 мг/кг; максимально переносимая доза 25 мг/кг. При нанесении

1 —

2 г Б. в виде 50% пасты на вазелине на кожу хвоста мышей на 2 ч насту-

пает острое отравление.

При свободном испарении 1 г Б. в течение 2 ч внутри затравочной камеры

каких-либо нарушений в состоянии мышей не выявлено. После прекращения

затравки малоподвижность, отсутствие реакции на звуковые раздражители,

учащенное дыхание.

Интоксикация при в/ж введении Б. имеет цианидный характер, развивается

быстро, характеризуясь нарушением дыхания, координации движений, боковым

положением, ригидностью хвоста и задних лап, сильно выраженными клонико-то-

ническими судорогами. Гибель в течение 30—60 мин после введения, обычно с

явлениями удушья, судорогами. У выживших животных в последующие дни не

отмечалось отклонений в поведении по сравнению с контролем. Картина отрав-

ления при нанесении на кожу сходна с таковой при введении в желудок, но менее

выражена.

На вскрытии: полнокровие всех внутренних органов и головного мозга

(Панов)

Человек. Б. способен вызвать тяжелые отравления при ингаляции, контакте

с кожей, попадании в пищеварительные пути, загрязнении глаз [38].

Местное действие. Слабо раздражает кожу, вызывая гиперемию. Резко раз-

дражает слизистую глаз. Однократное внесение Б. в копъюнктива^ьный мешок

глаза кролика вызывает обильное слезотечение, гиперемию, блефароспазм, отек

и помутнение роговицы. Симптомы раздражения медленно исчезают в течение

месяца. Помутнение роговицы прошло через 1,5—2 мес. (Панов).

Панов И. /(.//Токсикология новых промышленных химических веществ. Вып. 7.

M., 1965. С. 180.

Октилбифенилкарбонитрил

Октилцианобифенил

Физические и химические свойства см. приложение.

Токсическое действие. Действует на ЦНС и почки. Умеренно угнетает ткане-

вое дыхание. Не проникает через неповрежденную кожу.

АЛКОКСИБИФ1-:НИЛКАРБОНИТРИЛЫ

323

При в/ж введении крысам в виде суспензии в крахмальном растворе ЛД50 =

= 2400, при в/б 300 мг/кг. Картина отравления: затрудненность дыхания, разви-

тие клонико-тонических судорог.

Умеренно влияет на НАД-зависимый участок дыхательной цепи, оказывает

слабо выраженное действие на НАД-независимое окисление изолированных

митохондрий печени крысы в опытах in vitro. Концентрация, ингибирующая

дыхание митохондрий на 50%, 9,31 -IO

-3

моль/л; расчетная ЛД50 по этому пока-

зателю равна 3820 мг/кг.

Обладает выраженными кумулятивными свойствами (/С

кум

= 0,7). Поражает

почки, вызывает появление белка и хлоридов в моче.

Не раздражает кожу и слизистые.

Гигиенические нормативы. ОВУВ

, = 5 мг/м

, пары, класс опасности 3

[Н-29].

Методы определения. В воздухе. ГЖХ [Н-20].

Курляндский Б. А. и др.//4-ый Всес. симпозиум по молекулярной жидкостной

хроматографии: Тез. докл. Алма-Ата, 1987. С. 99.

Алкоксибифенилкарбонитрилы

Алкоксицианобифенилы

Физические и химические свойства индивидуальных А. см. в приложении.

Токсическое действие. Общий характер. Умеренно влияют на тканевое дыха-

ние. Пентилоксицианобифенилы поражают печень. Не проникают через кожу.

Острое отравление. Животные. При введении в желудок в виде суспензий

в 20% крахмальном растворе не вызывают гибели. При в/б введении гибели

животных не вызывали: пентилоксибифенилкарбонитрил в дозах 700 и 1000 мг/кг,

а гексил-, гептил- и октилоксибифенилкарбонитрил в дозе 1500 мг/кг. Клини-

ческие симптомы интоксикации не выражены.

Анализ полярографических кривых регистрации тканевого дыхания и окисли-

тельного фосфорилировании изолированных митохондрий печени крысы, нахо-

дящихся в различных метаболических состояниях выявил умеренное влияние

всех А. на НАД-зависимый участок дыхательной цепи и слабое влияние на

НАД-независимое окисление. Концентрации А., ингибирующих дыхание мито-

хондрий на 50%:

Концентрация,

моль/л

Пропоксибифенилкарбонитрил 3,8-10

Пентилоксибифенилкарбонитрил 6,3- IO

-4

Гексилоксибифенилкарбонитрил 8,5-10~

Гептилоксибифенилкарбонитрил 9,32-10

Октилоксибифенилкарбонитрил Не достигнута

Повторное отравление. Животные. Кумулятивные свойства не выражены.

Гибели при введении максимально возможных доз не наблюдалось, однако пентил-

оксибифенилкарбонитрил вызывал нарушение функционального состояния

почек и печени.

Местное действие. Метоксибифенилкарбонитрил раздражает кожу и слизистые

глаз. Остальные А. не обладают раздражающим действием.

Хемобиокинетика. Метоксибифенилкарбонитрил при в/б введении крысам

образует в организме метанол. Концентрации метанола в крови подопытных

животных 21—93 мкг/мл (Курляндский и др.). Токсичность А. коррелирует с

их распределением между твердой и жидкими фазами ВЭ ЖХ. Коэффициент

корреляции 0,93.

Гигиенические нормативы. Для А. общей формулы C,,H

2n+

iO(Ci

)C (где

я= 1-7-8). ПДК

,= Ю мг/м

, аэрозоль, класс опасности 4 (Н-29].

11*

324 ИЗОНИТРИЛЫ

Методы определения. В воздухе рабочей зоны. ГЖХ с использо-

ванием пламенно-ионизационного детектора |Н-20].

Курляндский Б. А. и др.//4-ый Всес. симпозиум по молекулярной жидкост-

ной хроматографии: Тез. докл. Алма-Ата, 1987. С. 97.

ИЗОНИТРИЛЫ

Метилизоцианид

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Действует подобно нитрилам: поражает нервную

систему, печень, почки; блокирует тканевое дыхание. Мыши погибают в течение

40—60 мин при вдыхании 700 1000 мг/м' [37]. Подобно HCN вызывает у живот-

ных удушье, Раздражает кожу и слизистые [32; 37].

Этилизоцианид

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Общий характер. Повреждает нервную систему, почки;

парализует конечности; подавляет тканевое дыхание.

Острое отравление. Животные. При п/к и в/к введении мышам ЛДг,» =

= 40 мг/кг [37]. При вдыхании 700 1000 мг/м'* мыши погибают через 4(1 60 мин

[6; 37]. Ингаляция 0,001 мг/м' вызывает у кроликов повреждение нервной

системы, протеинурию, паралич конечностей. Развивается гипертиреоидизм.

Сосуды расширяются. Дыхание замедлено, мышечная слабость, судороги. Темпе-

ратура тела снижена [6].

Клиническая картина отравления Э. сходна с действием цианидов, что

позволяет считать возможным биотрансформацию с образованием цианид-ионов.

Человек. ПK

u4up

= 0,005 мг/м' [37].

Местное действие на кожу и слизистые слабо выражено.

Аллилизоцианид

Физические и химические свойства см. приложение.

Токсическое действие. Общий характер. Поражает ЦНС. Блокирует ткане-

вое дыхание. Гибель может наступить в результате удушья. Обладает сильно

выраженным раздражающим действием на кожу и слизистые.

Острое отравление. Человек. В результате недлительного контакта с парами

А. развивается тошнота, недомогание, сильная головная боль. А. обладает силь-

ным специфическим неприятным запахом; IlKmn

= 5- 10

мг/м' [37]. Концент-

рация 17 мг/м' при экспозиции 10 с вызывает сильное раздражение глаз и верх-

них дыхательных путей 137; 38].

трет- Бутилизоцианид

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Действует на нервную систему. Для крыс при 4-ч

ингаляции ЛKso =710 мг/м' |37]. Проявляет тератогенное действие при одно-

кратном и хроническом воздействии на животных. Нарушает сперматогенез.

Обладает эмбриотоксичееким действием [6]. Раздражающее действие на кожу

и слизистые слабо выражено.

ГУ1,№-ДИМЕТИЛ-4-НИТРОЗОАНИЛИН

325

Фенилизоцианид

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Действует сходно с нитрилами: поражает ЦНС, вызы-

вает паралич конечностей, судороги. Сильно раздражает кожу и слизистые.

Лакриматор. Обладает специфическим неприятным запахом. Для человека

ПДодор = 4000-Ь 10

ООО

мг/м

, при этом развивается недомогание, тошнота. Уме-

ренно опасен в условиях острого воздействия, весьма опасен при хроническом

поступлении [37].

НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

С-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

Физические и химические свойства. Твердые кристаллические вещества,

способные к таутомерным превращениям. См. также приложение (по названиям

индивидуальных соединений).

Получение. Нитрозированием соответствующих оснований

Применение. В производстве красителей и лекарственных веществ.

Канцерогенность. Некоторые соединения проявили в экспериментах на живот-

ных канцерогенные свойства: 1-нитрозонафталин (крысы в/б), 2-н и т р о -

зонафталин (крысы в/б, мыши п/к и н/к), 2-н и т р о з о ф л у о р е н (крысы

п/к и в/б), 2-н и т р о з о-2-н а ф т о л (крысы перорально).

4-Нитрозофенол

4-Н итрозо-ж-к резол

4-Нитрозо-З-крезол

Токсическое действие. Для мышей при в/б введении ЛД

511

= 250 мг/кг. Вызы-

вают аллергические заболевания кожи [32].

\-Метил-4-нитрозоанилик

л-Нитрозомет ил анилин

Токсическое действие. Для мышей при в/ж введении ЛД5о = 46 мг/кг [37].

\-(2-Метил-2-нитропропил )-4-нитрозоанилин

N- (л-Нитрозоанилинометил) -2-нитропропан

Токсическое действие. Для крыс при в/ж введении ЛД5о = 2730 мг/кг [37].

\,1М'-Диметил-4-нитрозоанилин

4-Нитрозо- 1,1-ди мет ил анилин

Токсическое действие. Для крыс при в/ж введении ЛДг,и = 65 мг/кг. Обла-

дает местным раздражающим действием. Вызывает аллергические заболевания

кожи [32].

326

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

4-Нитрозодифениламин

л-Нитрозодифениламин, 4-нитрозо-Ы-фениланилин

N-фенил-л-нитрозоанилин

Физические и химические свойства. Зеленовато-голубые кристаллы. Подвер-

гается восстановлению, алкилированию, нитрозированию. Образует соли с силь-

ными кислотами и основаниями. См. также приложение.

Получение. Нитрозированием дифениламина.

Применение. Промежуточный продукт в производстве красителей и фарма-

цевтических препаратов; ингибитор полимеризации в производстве стирола; уско

ритель вулканизации резины.

Содержание в окружающей среде. В свободном состоянии в природе не

встречается.

Токсическое действие. При в/ж введении крысам

ЛДг,<|

= 2140 мг/кг. Кожу

кроликов не раздражает, раздражает слизистую глаз [32].

Канцерогенность. В эксперименте на мышах и крысах при добавлении к корму

вызывал образование неопластических узелков в печени крыс-самцов. Результаты

опытов на мышах были неадекватными. Сообщений об отдельных случаях забо-

левания раком или данных эпидемиологических исследований нет. Имеющиеся

данные недостаточны для оценки канцерогенности Н. для экспериментальных

животных и человека [28, с. 227—230]. Отнесен к группе веществ, канцероген-

ность которых для человека не классифицируется — группа 3 [30].

1,2-Динитрозобензол

Токсическое действие. Метгемоглобинообразователь. Для крыс при в/ж

введении ЛД

() = 250 мг/кг [32].

1-Нитрозо-2-нафтол

а-Нитрозо-Р-нафтол

Токсическое действие. Для крыс при в/ж введении ЛД5о = 500 мг/кг. Вызы-

вает аллергические заболевания кожи [32].

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

R' \

N-Нитрозосоединения имеют общую формулу

у N = NO. В зависимости

R" /

от характера заместителей их делят на N-н и т р о з о а м и н ы (R' и R

—

алкильные и арильные группы) и N-н и т р о з о а м и д ы (R

— алкильная

или арильная группа, a R

— ацильная). К последним относятся и N-нитрозо-

производные мочевины.

Физические и химические свойства Н. варьируют с природой радикалов.

Особенно сильно они меняются в зависимости от принадлежности вещества к

нитрозоаминам или ннтрозоамидам. Как правило, N-нитрозоамины стабильны

при комнатной температуре более 14 дней в нейтральных и щелочных водных

растворах в темноте, менее стабильны в кислых средах, светочувствительны,

особенно к УФ лучам.

Низшие N-нитрозодиалкиламины, а также н и т р о з о п и р -

р о л и я и и, N-нитрозо пиперидин, N-нитрозоморфолин пред-

ставляют собой желтые или желто-зеленые маслянистые жидкости, растворимые

в воде и в органических растворителях. Температуры их кипения возрастают

с удлинением алкильных заместителей и находятся в интервале 150 200 °С.

N-НИТРОЗОСОЕД ИМЕНИЯ

327

Такие иитрозоамииы принято называть летучими. Соответствующие диалкиламины

имеют более низкие температуры кипения и плавления.

N-Нитрозоариламины представляют собой кристаллические веще-

ства, плохо растворимые в воде и этаноле. Эти вещества относятся к нелетучим.

Химическая реакционная способность и биологическая активность Н. обуслов-

лена особенностями р-л-сопряжения во фрагменте ^ N—N—О; этим же обуслав-

ливаются многие реакции, в которые они вступают: комплексообразование, взаимо-

действие с минеральными кислотами, восстановление до 1Ч1,Ы-дизамещенных

гидроксиламинов и гидразинов, окисление до динитросоединений, циклизация

в сидноны и сиднонимины, фотохимические реакции. Н. относительно устойчивы

к гидролизу, но могут быть расщеплены кислотами до аминов и HNO

Получение. Нитрозированием вторичных аминов NaNO

в кислой среде (сюда

же относятся нитрозирование хлоргидратов, нитратов и сульфатов вторичных

аминов нитратами металлов) или с помощью N0C1, N

O.) и N

Применение. Широко применяются в промышленности в качестве антиокси-

дантов в топливах, смазочных маслах и резинах, компонентов ракетного топлива.

Входят в состав противокоррозийных препаратов. Являются промежуточными

продуктами в синтезе красителей, лекарственных препаратов, гетероциклических

соединений, аминокислот, несимметричных диалкилгидразинов (один из важней-

ших компонентов ракетного топлива); стабилизаторов галогенароматических

соединений и др. Могут использоваться как пестициды. Некоторые N-нитрозоал-

килмочевины применяются как противоопухолевые препараты.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Важной особен-

ностью Н. является возможность их образования из предшественников в объектах

окружающей среды (вода, атмосфера, почва), в продуктах питания, а также в

организме животных и человека. Они образуются из первичных алифатических

моно- и полиаминов, вторичных и третичных аминов, четвертичных аммониевых

солей и других азотсодержащих органических веществ при взаимодействии с

оксидами азота, нитрозилгалогенидами, азотной кислотой, нитритами, нитратами

(после их восстановления в нитриты), эфирами азотной кислоты и др. (Костю-

ковский, Меламед; Challis). N-Нитрозодиметиламин может образоваться из ди-

метиламина и нитратов в атмосфере крупных городов, где постоянно присутствует

. Интенсивное применение в сельском хозяйстве азотных удобрений и пести-

цидов, способных к нитрозированию (карбаматы, производные мочевины и триази-

нов, ^^двузамещенные амиды, производные алкилгуанидина), а также пести-

цидов, содержащих до 1 г/кг различных H., привело к значительному накоплению

предшественников нитрозоаминов (нитратов и нитритов) в почве, воде и растениях.

Опасность загрязнения среды N-нитрозоаминами усугубляется за счет пред-

приятий, их применяющих, и водоемов, загрязняемых сточными водами этих

производств. Н. обнаружены в воздухе рабочей зоны на заводах по производству

минеральных удобрений (до 40 мкг/м

); в литейном производстве (до 10 мкг/м');

в кожевенной промышленности на участках по обработке кож, наиболее высокие

концентрации установлены в дубильных цехах (40—50 мкг/м'

); в резиновой

промышленности (Н. содержатся в некоторых компонентах резиновой смеси,

например, в ускорителях вулканизации); на предприятиях по наладке и ремонту

двигателей; в воздухе животноводческих комплексов и рыбокомбинатов (до

12 мкг/м'

); в больших силосохранилищах — содержание N-нитрозодиметил- и

-диэтиламинов в силосе доходит до 10 мкг/кг (Янышева; Меламед и др.).

Во многих крупнотоннажных химических продуктах также обнаружены H.:

в органических растворителях (Fanning, Keefer); в ПАВ, входящих в состав

моющих средств (Bartseh; Mantesano); в готовых резиновых изделиях.

Нитрозоамины содержатся в рыбных и мясных продуктах, молоке, а также

в табачном дыме (Fine). Они могут образовываться и выделяться в воздух при

копчении и консервировании продуктов питания с использованием нитратов,

нитритов; при жарении, сушке и солении.

N-Нитрозоамины обнаружены в пшенице, кукурузе, свекле, картофеле, паст-

бищных и дикорастущих травах. В яблоках обнаруживается N-нитрозодиметил-

328 N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

амин в количестве 0,8 мкг/кг, в свекле !,5 мкг/кг. Он же и следы N-нитро.зоди-

этиламина обнаружены в сырах, молоке. В свежем и хранившемся мясе нитрозо-

амины не обнаружены. Содержание N-нитрозодиметиламина колеблется: в вареных

колбасах 1,9—13 мкг/кг, в копченых 2,9—5,4 мкг/кг; в мясных консервах 0,6—

2,7 мкг/кг; в рыбных 2,0 - 17 мкг/кг. Содержание N-нитрозодиэтиламина в варе-

ных колбасах 1,5—4,2 мкг/кг, в копченых 3,8—6,1 мкг/кг; в мясных консервах

он не обнаруживается, в рыбных от следов до 5,1 мкг/кг [27].

Доказан эндогенный синтез нитрозоаминов у животных и человека, в част-

ности в кислотной среде желудочного сока из нитратов и вторичных аминов

или амидов. Максимальный синтез N-нитрозодиметиламина наблюдался в среде

с рН = 3,4 при температуре 37

C. Скорость нитрозирования слабоосновпых соеди-

нений почти в 100 раз выше, чем у сильноосновных. N-Нитрозодиметил- и

-диэтиламины обнаружены на уровне 1,4—2,1 мкг/г в мышечной ткани крыс,

которым эти вещества не вводили. Чрезвычайно легко нитрозируются лекарст-

венные препараты, в молекуле которых содержатся вторичные и третичные

аминогруппы (амидопирин, аспирин и др.). Так, при введении в/ж мышам по

200 мг/кг нитрита натрия и амидопирина в крови и мышечной ткани хемилюми-

несцентным методом были обнаружены N-нитрозоамины в количествах, превышаю-

щих фоновые показатели.

Имеются прямые доказательства (развитие опухоли у экспериментальных

животных) эндогенного образования канцерогенных N-нитрозопиперазина и

N-нитрозоморфолина из их предшественников — нитрата натрия и, соответст-

венно, пиперазина и морфолина.

Катализаторами эндогенного синтеза Н. являются тиоцианаты, формальдегид,

нитрозофенолы, галловая кислота и др., ингибиторами — аскорбиновая кислота,

витамины А и Е, антиоксиданты, спирты и др. Эти вещества могут находиться

непосредственно в организме. Так, иона NCS" содержится в слюне курильщиков,

в 3—4 раза больше, чем у некурящих. Важную роль в образовании нитрозоаминов

играют многие бактерии, находящиеся в кишечнике (кишечная палочка, энте-

роккоки, клостридии). Нитрозоамины могут образоваться в кишечнике, желудке,

мочевом пузыре и др.

Образование Н. происходит даже при очень низких дозах предшественников.

Например, при дозах 50 нг диметиламина и 250 нг нитрита натрия выход опухо-

лей у мышей составил 23%. При ингаляции в течение 0,5—6 ч NO

в концент-

рации 4--94 мг/м

на фоне скармливания амина (морфолин) в тушке животного

обнаруживался нитрозоморфолин в пределах 16 358 нг/мышь.

Возможен синтез нитрозоамина и в организме человека (наблюдения на

добровольцах). При фоновом- содержании в крови N-нитрозодиметил- и -диэтил-

амина 2,0 и 0,5 мкг/мл обнаруживалось соответственное повышение их количе-

ства до 4,4 мкг и 2,6 мкг/мл через 2 ч после завтрака, состоявшего из жареного

бекона, шпината, томатов и хлеба. По мнению ряда специалистов, именно эндо-

генный синтез является основным источником Н. для человека. В то же время

информация о существовании причинной связи между содержанием нитратов в

питьевой воде и пище и раком желудка у отдельных групп населения носит

противоречивый характер, что до настоящего времени не позволяет исключить

возможную канцерогенную опасность Н. для человека (Юрченко).

Миграция и трансформация в окружающей среде. Стойкость нитрозоаминов

в различных средах различна. Наиболее благоприятны для их стабильности

условия рН=12,3 при температуре 22

C. Сравнительно быстрое снижение кон-

центраций N-нитрозодиметиламина в продуктах наблюдается при комнатной

температуре, в интервале от —4 до —20

C снижения концентраций N-нитрозо-

диметил- и -диэтиламина не отмечается. В водных растворах нитрозоамины

стабильны более 2 нед. В условиях, максимально приближенных к природным,

период полуразложения нитрозодиметил-, -диэтил- и -дифениламина соответ-

ственно равнялся 31, 25 и 9 сут., скорость снижения концентрации возрастала

в указанном ряду в соответствии с увеличением числа атомов углерода в моле-

куле. Скорость снижения концентрации увеличивалась при воздействии рассеяного

дневного света и УФ излучения.

329 N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

Скорость реакции нитрозирования зависит от концентрации азотистой кисло-

ты, рН, температуры.

Токсическое действие нитрозоаминов. Общий характер. Для проявления

токсических и канцерогенных свойств нитрозоамины требуют активации в орга-

низме до электрофильных соединений под действием ферментов. Многие диалкил-

нитрозоамины при прямом введении в отдельные органы не вызывают характер-

ного для них действия. Предполагают, что активными метаболитами N-нитрозо-

диметнл- и -диэтиламина являются диазоалканы. Активация того и другого нитро-

зоамина происходит через стадию N-гидроксилирования на цитохроме Р-450

с образованием оксиметильного производного, последующим деалкилированием

и образованием алкилдиазогидроксила и альдегида и в конечном итоге алкиль-

ного радикала.

Для проявления той или иной органотропности Н. с более длинной алкильной

цепью имеет значение, какой углеродный атом в алкильной цепи подвергается

окислению. Так, N-нитрозодибутиламин вызывает опухоли печени, пищевода,

мочевого пузыря. Замена атомов водорода у четвертого атома углерода атомом

фтора сохраняет канцерогенность в отношении печени и пищевода, но делает

соединение неканцерогенным в отношении мочевого пузыря, что, видимо, опре-

деляется тропностью метаболитов. Главным местом метаболизма Н. является

печень; метаболическая активация осуществляется многоцелевыми оксидазами

микросом, которые наиболее активны в печени, но Н. могут также метаболизи-

роваться в почках, легких, пищеводе, кишечнике и других органах.

Молекулой-мишенью при действии Н. является ДНК. 10% общего количества

вещества, связывающегося с ДНК, приходится на алкилирование атома кислорода

у С

-гуанидина, что видимо, определяет канцерогенное действие. Вероятность

малигнизации определяется длительностью существования этого аддуктора.

N-Нитрозоамины, вызывая повреждение эндоплазматического ретикулума,

резко угнетают синтез белка в печени. Их взаимодействие с ДНК, РНК и белками

клеток вызывает разного рода дистрофии и гибель большей части клеточных

популяций. Наиболее высокодифференцированные гепатоциты, расположенные

в центролобулярных отделах долек, погибают в первую очередь, так как именно

они обладают способностью к детоксикации вредных веществ. Вслед за острым

повреждением паренхимы печени следует регенераторная реакция, в которой

принимают участие клетки желчных протоков, элементы соединительной ткани,

«овальные клетки», результатом является образование энзимодефицитных полей

(очагов), имеющих значительные изменения в активности ряда ферментов. Таким

образом, под воздействием Н. происходит отбор клеточных популяций печени,

наиболее чувствительных к их действию [27]. В печени крыс при действии N-нитро-

зодиэтиламина наряду со значительным снижением активности глутаминаспара-

гин- и глутаминаланинтрансаминаз, активность тирозинтрансаминазы снижается

в меньшей степени. Глутаминаза печени крыс также менее чувствительна к токси-

ческому действию N-нитрозодиэтиламина.

Доказано иммунодепрессивное действие N-нитрозоаминов на специфические

и неспецифические имунные системы организма.

Острое отравление. Животные. Токсичность нитрозоаминов сильно варьирует.

Некоторые из них столь мало токсичны, что для них трудно определить ЛД50. При

введении крысам и мышам в/ж N-нитрозоаминов ЛД50 находится в интервале

25—3850 мг/кг.

Человек. О токсическом действии Н. на человека известно с 1937 г. Впослед-

ствии сообщалось о циррозах печени, возникших у рабочих, подвергавшихся

воздействию N-нитрозодиметиламина. Случаи острого и подострого отравлений

этим соединением имели место в автомобильной промышленности, где его приме-

няли в качестве растворителя. Патологические изменения оказались близки к

поражениям у лабораторных животных, получавших N-нитрозодиметиламин.

Повторное отравление. Животные. N-Нитрозоамины при в/ж введении способ-

ны к функциональной кумуляции, влияли на кровь и функциональное состояние

печени. При в/б введении наибольшие изменения отмечены в печени (N-нитрозо-

диметил- и -диэтиламин, крысы). В некоторых случаях отмечалось влияние на

330

N-НИТРОЗОСОЕДИНЕНИЯ

возбудимость нервной системы (N-нитрозодифениламин, крысы), наличие

морфологических изменений в легких и почках (N-нитрозодифениламнн, кро-

лики).

Токсическое действие N-нитрозопроизводных мочевины. Токсические и кап

церогенные свойства нитрозоамидов активируются в организме в результате

неферментативного взаимодействия с водой. Нитрозоалкилмочевины произвол

ные мочевины, замещенной по одному или обоим атомам азота и нитрозиронан-

ной по одному из них — отличаются высокой реакционной способностью. Токсич-

ность гомологов N-нитрозометилмочевины убывает с увеличением алкилыюй

цепочки радикала. Введение метильной группы в положение N

молекулы N-нитро-

зометилмочевины, что имеет место в случае N-нитрозодиметилмочевины, практи-

чески не изменяет уровня токсичности (за исключением в/ж введения) Однако

подобная модификация обеспечивает отсутствие эффекта угнетения гсмоио-ма,

его миелодепрессивного действия. Наличие дополнительного этильного радикала

в структуре N-нитрозодиэтил.мочевины приводит к резкому усилению токсичности

препарата по сравнению с N-нитрозоэтил мочевиной.

Токсичность N-нитрозоалкилмочевин зависит от способа их введения в орга-

низм. Так, N-нитрозометил-, -бутил- и -диметилмочевина более токсичны при

в/в и в/б введении. Для N-ннтрозоэтил-. -пропил- и -диэтилмочевины наиболее

опасны в/в/ и в/ж пути введения.

Некоторые H.. будучи очень сильными реагентами, вызывают острые геморра-

гические деструктивные поражения в месте введения (N-HHTp030-N-MCTn.JiypeTaH,

N-HHTp03O-N-MCT^iMO4eBnna, N-нитрозотриметилмочевина и др.). Так, N-нитро-

зо-^метилуретан раздражает органы дыхания (возможен отек легких за счет

образования NO

), поражает конъюнктиву, кожные высыпания появляются даже

от действия паров (Heath, Magee).

Токсическое действие N-нитрозоэтил-, бутил- и -диметилмочевины кумули-

руется в меньшей степени, чем у других нитрозопроизводных. Кумулятивные

свойства N-нитрозоалкилмочевин также зависят от способа введения. Для

N-нитрозометил-, -бутил- и -диметилмочевины кумуляция более выражена при

в/в и в/б введении, для N-нитрозопропилмочевины — при в/б введении, для

N-нитрозодиэтилмочевины - при в/ж, п/к и в/б.

Отмечаются случаи сенсибилизации животных к токсическому действию пре-

паратов. При 6-кратном в/ж введении все препараты, за исключением N-нитро-

зодиметилмочевины, вызывают дистрофию (потеря массы тела до 15- 20%),

умеренную лейкопению. Гибель животных, получивших токсические дозы, происхо-

дит обычно на 7— 15 сутки после воздействия вследствие угнетения кроветворения.

При введении сублетальных доз токсическое действие может проявляться и в

более поздние сроки, вплоть до 30 сут.

Местное действие. Спектр действия на кожу — от полного отсутствия раз-

дражающего действия до резких деструктивных изменений. Могут вызвать у

работающих экземы и дерматиты (^нитрозо-^метил-л-нитроанилин). После

перенесенного заболевания развивается повышенная чувствительность (Ме-

зенцева).

Использование в качестве противоопухолевых препаратов. С этой целью

применяются моно- и двузамещенные N-нитрозоалкилмочевины с общими форму-

лами R-N(NO)-CO-NH

и R' — N(NO)

—

СО — NH-R

. Противоопухолевую

активность связывают с реакциями алкилирования, карбамоилирования, фермен-

тативной гидроксилазной денитрозацней. Будучи высокореакционными алкили-

рующими и карбамоилирующими агентами, N-нитрозоалкилмочевины могут

нарушать процессы синтеза ДНК и РНК на различных этапах генетической

информации (репликация, транскрипция, трансляция) и в структурах и синтезе

макромолекул, входящих в состав субклеточных органелл, участвующих в этом

переносе. Наибольшей канцеролитической активностью обладают нитрозометил-

мочевина и диметилнитрозомочевина; под их влиянием у подопытных животных

практически полностью ликвидируются узлы саркомы 45, карциносаркомы Уокера

256, аденокарцнномы молочных желез (у мышей линии А и СзН), ряда асцитных

опухолей, карцином легких и меланомы Гардинга-11асси; они обладают антилей-