Незнамова Е.Г. Экологическая токсикология

Подождите немного. Документ загружается.

сосудистой системы, одышка, боли в области сердца.4-й

класс опасности.

Циановодород ( HCN) – синильная кислота .

Антропогенные источники поступления. Химическая и

металлургическая промышленность; горение полимеров.

Синильная кислота и ее соли присутствуют в сточных

водах рудообогатительных фабрик, рудников, приисков,

гальванических цехов, металлургических заводов.

Токсичность солей синильной кислоты. Циановодород

вызывает быстрое ухудшение состояния из-за

блокирования дыхательных ферментов в клетках

(блокирование цитохромоксидазы в митохондриях).

Клетки не могут потреблять кислород и поэтому гибнут.

Признаки острого отравления.1 мг/м3– запах. При

высоких концентрациях (более 10 000 мг/м3) – почти

мгновенная потеря сознания, паралич дыхания и сердца.

При меньших концентрациях происходит несколько стадий

отравления: а) начальная стадия: царапанье в горле, жгуче-

горький вкус во рту, слюнотечение, онемение рта,

мышечная слабость, головокружение, острая головная

боль, тошнота, рвота; б) вторая стадия: постепенно

усиливается общая слабость, боли и чувство стеснения в

области сердца, замедление пульса, сильная одышка,

тошнота, рвота (стадия одышки). В) стадия судорог:

чувство тоски, усиливающаяся одышка, потеря сознания,

сильные судороги; г) стадия паралича: полная потеря

чувствительности и рефлексов, непроизвольное

мочеиспускание и дефекация, остановка дыхания, смерть.

Хроническое отравление. Головная боль, слабость, быстрая

утомляемость, повышение общего недомогания,

нарушение координации движений, потливость,

повышенная раздражительность, тошнота, боли в

подложечной области, боли в сердце. 1-й класс опасности.

Оксиды азота ( NO и NO

). Антропогенные

источники поступления: сгорание ископаемого топлива,

транспорт, производство азотной и серной кислот,

бактериальное разложение силоса.

Токсическое действие. NO препятствует переносу

кислорода гемоглобином. NO2 – выраженное

раздражающее и прижигающее действие на дыхательные

пути, приводит к развитию отека легких; тиоловый яд,

блокирует SH-группы белков. Признаки острого

отравления. NO – общая слабость, головокружение,

онемение ног. При более сильном отравлении – тошнота,

рвота, усиление слабости и голокружения, снижение

кровяного давления. При тяжелом отравлении –

синюшность губ, слабый пульс, легкий озноб. Через

несколько часов – улучшение состояния, через 1-3 дня –

резкая слабость, сильная головная боль, онемение рук и

ног, сонливость, головокружение. NO2. При 8 мг/м3 –

запах и небольшое раздражение. При 14 мг/м3 –

раздражение глаз и носа. Вдыхание в течение 5 минут 510-

760 мг/м3 – пневмония. 950 мг/м3 – отек легких в течение 5

минут. Хроническое отравление. NO: нарушение функций

органов дыхания и кровообращения; NO

: воспаление

слизистой оболочки десен, хронический бронхит. NO-2-й

класс опасности; NO

- 3-й класс опасности

Оксид серы (IV) – сернистый газ ( SO

Антропогенные источники поступления. Сжигание угля и

нефтепродуктов (минимальные выбросы S – природный

газ, максимальные – уголь, нефть (зависит от сорта). В

металлургии – при выплавке меди, цинка, свинца, никеля;

из сульфидных руд (колчеданов). Механизм действия.

Оказывает многостороннее общетоксическое действие.

Нарушает углеводный и белковый обмен, ингибирует

ферменты. Обладает раздражающим действием. Нарушает

функцию печени, желудочно-кишечного тракта, сердечно-

сосудистой системы, почек. Признаки острого отравления.

В легких случаях (концентрация ~ 0,001 % по объему) –

раздражение верхних дыхательных путей и глаз.

Слезотечение, чихание, першение в горле, кашель,

осиплость голоса. При поражении средней тяжести: общая

слабость, сухой кашель, боль в носу и горле, тошнота,

носовые кровотечения. В тяжелых случаях – острое

удушье, мучительный кашель, отек легких, смерть.

Признаки хронического отравления. Нарушение

дыхательной, сердечно-сосудистой систем и желудочно-

кишечного тракта. Одна из форм поражения – бронхиты:

кашель, боли в груди, одышка, слабость, потливость.

Поражение печени – токсический гепатит – тяжесть и боль

в правой подреберной области, тошнота, горечь во рту.

Поражение желудка – боль изжога, тошнота, снижение

аппетита, язва желудка и двенадцатиперстной кишки. 2-й

класс опасности.

3. ОСНОВНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ

ВОЗДЕЙСТВИЯ ТОКСИКАНТОВ НА ЖИВЫЕ

СИСТЕМЫ НА КЛЕТОЧНОМ И ОРГАНИЗМЕННОМ

УРОВНЯХ ОРГАНИЗАЦИИ ЖИВОЙ МАТЕРИИ

3.1. Общие закономерности

Определение токсического процесса. Характер

взаимодействия токсиканта или продуктов его

превращения в организме со структурными элементами

биосистем, лежащее в основе развивающегося

токсического процесса, называется механизмом

токсического действия.

В основе токсического действия лежат химические

реакции токсиканта с определенным структурным

элементом живой системы.

В токсикологии (как и фармакологии) термином

"рецептор" обозначают любой структурный элемент

биологической системы, с которым вступает в

химическое взаимодействие токсикант. В токсикологии, в

отличии от биологии, вместо термина "рецептор", часто

используют термин "структура-мишень".

В отношении фрагмента биомолекулы, которая

непосредственно участвует в образовании комплекса с

химическим веществом, часто используют термин -

"рецепторная область". Например, рецептором оксида

углерода в организме является молекула гемоглобина, а

рецепторной областью - ион двухвалентного железа,

заключенный в порфириновое кольцо гема.

Процесс связывания реагирующих веществ

подчиняется закону действующих масс. В качестве

рецепторов могут выступать целые молекулы белков,

нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов или их

фрагменты.

По мере эволюционного усложнения организмов

формируются специальные молекулярные комплексы,

обладающие высоким сродством к отдельным химическим

веществам, выполняющим функции биорегуляторов

(гормоны, нейромедиаторы и т.д.). Участки биологических

систем, обладающие наивысшим сродством к отдельным

биорегуляторам, получили название селективных

рецепторов. Вещества, взаимодействующие с

селективными рецепторами в соответствии с законом

действующих масс, называются лигандами селективных

рецепторов.

Рецепторы могут быть "немыми" и активными.

"Немой" рецептор - структурный компонент

биологической системы, взаимодействие которого с

веществом не приводит к формированию ответной реакции

(например, связывание мышьяка белками, входящими в

состав волос, ногтей). Активный рецептор - структурный

компонент биологической системы, взаимодействие

которого с токсикантом инициирует токсический

процесс.

При рассмотрении токсического процесса

принимаются постулаты:

1. Токсическое действие вещества выражено тем

сильнее, чем большее количество активных рецепторов

(структур-мишеней) вступило во взаимодействие с

токсикантом;

2.Токсичность вещества тем выше, чем меньшее

его количество связывается с "немыми" рецепторами,

чем эффективнее оно действует на активный рецептор

(структуру-мишень), чем большее значение имеет

рецептор и повреждаемая биологическая система для

поддержания гомеостаза целостного организма.

Любая клетка, ткань, орган содержат огромное

количество потенциальных рецепторов различных типов, с

которыми могут вступить во взаимодействие лиганды.

Связывание лиганда (как эндогенного вещества, так и

ксенобиотика) на рецепторе данного типа является

избирательным лишь в определенном диапазоне

концентраций.

3.Увеличение концентрации лиганда в биосистеме

приводит к расширению спектра типов рецепторов, с

которыми он вступает во взаимодействие, а,

следовательно, изменению его биологической

активности. Это также одно из фундаментальных

положений токсикологии, доказанное многочисленными

наблюдениями.

3.2.Свойства молекул токсиканта, определяющие

степень токсичности вещества

Молекулярный уровень токсичности вещества

определяется:

1. Способностью вещества достичь структуры-

мишени, взаимодействие с которой инициирует

токсический процесс.

2. Характером и прочностью связи, образующейся

между токсикантом и структурой-мишенью.

3. Значением структуры-мишени для поддержания

основных функций жизнедеятельности организма.

Важнейшим принципом токсикологии является

зависимость качественных и количественных

характеристик развивающегося токсического процесса от

строения действующего вещества. Строение вещества

определяет размеры молекулы, её массу, изомерию,

растворимость, летучесть, агрегатное состояние при

нормальных условиях и химическую активность. Все эти

свойства влияют на токсичность вещества, вместе с тем, ни

одно из них не является единственно значимым.

Рассмотрим некоторые из этих свойств подробнее.

Размеры молекулы токсиканта

Размеры молекулы токсиканта оказывают влияние на

его биологическую активность поскольку:

а) с увеличением молекулярной массы затрудняется

процесс поступления токсиканта в организм и

распределения его в органах и тканях.

Низкомолекулярные, инертные в химическом отношении

вещества в виде газа или в форме раствора, как правило,

легко проникают в кровь через лёгкие, желудочно-

кишечный тракт, иногда и кожу, быстро распределяются в

тканях, проходя через гистогематические барьеры. Для

высокомолекулярных соединений процесс прохождения

через барьерные структуры, как правило, затруднен.

Большие молекулы веществ плохо растворимых в воде и

липидах (искусственные и естественные полимеры)

практически не проникают во внутренние среды организма

и, следовательно, не обладают общетоксическим

действием;

б) с увеличением молекулярной массы увеличивается

число возможных изомерных форм молекулы токсиканта

и, одновременно, возрастает специфичность их действия.

Поскольку структуры организма, вступающие во

взаимодействие с токсикантом, в большинстве случаев

имеют вполне определённую пространственную

организацию, активность действующего вещества

существенно зависит от его конформации. Чем больше

молекула, тем отчетливее выступает эта зависимость. Так,

низкомолекулярные предельные углеводороды и

некоторые их производные действуют практически

неспецифично, причем, как на одноклеточные, так и на

сложно организованные многоклеточные организмы.

Малые размеры этих молекул обусловливают

ограниченное количество их изомерных форм, а

следовательно, увеличивают количество участков их

неспецифического связывания в организме. С увеличением

размеров молекул веществ возрастает число токсикантов,

имеющих одинаковую массу и близкое строение, но

обладающих совершенно различной токсичностью. Так, из

более чем 100 изомеров тетрахлор-пара-дибензодиоксина,

высокой токсичностью обладает лишь один: 2,3,7,8-

тетрахлор-пара-дибензодиоксин;

в) с увеличением размеров молекулы возрастает

вероятность взаимодействия токсикантов с

биосубстратом за счет сил Ван-дер-Ваальса. Чем больше

размеры молекулы, тем большее число атомов токсиканта

контактирует с участком его связывания, тем прочнее

формирующаяся при этом связь. Поскольку большие

молекулы обладают известной "гибкостью", это в ещё

большей степени способствует "прижиманию" лиганда к

рецептору. В основном за счет сил Ван-дер-Ваальса

нейромедиаторы, гормоны взаимодействуют с

рецепторами. Отдельные токсиканты, напоминающие

строением эндогенные биологически активные вещества,

также вступают во взаимодействие с рецепторами,

имитируя их эффекты. Такой механизм лежит в основе

токсического действия многих алкалоидов, гликозидов,

синтетических токсикантов. Если молекулы токсиканта

имеют большие размеры, чем молекулы естественного

вещества, которое в норме должно взаимодействовать с

рецептором, то за счет сил Ван-дер-Ваальса

осуществляется его прочная фиксация на рецепторе. Это

приводит к экранированию рецепторов от действия

эндогенных веществ.

Геометрия молекулы токсиканта

Изучение зависимости «строение молекулы –

токсичность» в токсикологии возможно только с учетом

представлений о пространственной организации молекул

токсиканта.

Молекулы веществ могут быть ригидными и

гибкими. Ригидные молекулы имеют постоянную

пространственную организацию. Это, прежде всего

вещества, образованные циклическими радикалами,

содержащие поливалентные мостиковые связи (алкалоиды,

полигалогенированные дибензофураны, бензапирен и

многие другие). Конформация «гибких» молекул,

содержащих в структуре алифатические цепи, группы,

соединенные простыми связями постоянного изменяется.

Можно говорить только о предпочтительной конформации

этих веществ. Так, наиболее вероятна форма молекулы 1,2-

дихлорэтана, при которой атомы хлора находятся в

наибольшем удалении друг от друга (транс-изомер).

У низкомолекулярных веществ, таких как

дихлорэтан, различия пространственной организации

изомеров незначительно сказываются на их биологической

активности. Как уже указывалось, такие молекулы, по

большей части, вызывают малоспецифичные эффекты:

например, нарушение проницаемости возбудимых

биологических мембран, образование ковалентных связей с

молекулами белков, нуклеиновых кислот и т.д.

Значительные различия наблюдаются при действии

крупных молекул токсикантов, взаимодействующих с

определённым образом пространственно организованными

специфическими рецепторами.

Основные закономерности, определяющие влияние

изомерии на токсичность веществ состоят в следующем:

1. Чем специфичнее взаимодействие вещества и

рецептора, тем отчетливее различия в действии

изомеров. Поскольку токсичность в значительной степени

определяется специфичностью взаимодействия токсиканта

со структурами-мишенями, имеющими большое значение в

поддержании гомеостаза в организме, можно утверждать,

что чем выше токсичность вещества, тем существеннее

различия биологической активности его изомеров.

2. Если асимметричный атом в молекуле

токсиканта занимает ключевую позицию, определяющую

во многом его эффект, то различия в действии изомеров,

как правило, существенны. И напротив, если

асимметричный атом находится в положении, не

определяющем биологический эффект, то стереоизомеры

обладают практически одинаковой токсичностью.

3. Чем жестче конформация рецептора, тем более

выражены различия активности, действующих на него

изомеров токсиканта. Например, структурная гибкость Н-

холинорецепторов ганглионарных и нейромышечных

синапсов выражена настолько, что стереоизомеры веществ,

взаимодействующих с ними, обладают практически

одинаковой активностью.

Различия в токсичности стереоизомеров могут быть

связаны не только с особенностями их токсикодинамики,

но и токсикокинетики (активный транспорт через

мембраны, метаболизм). Так, алкалоид L-скополамин

быстро разрушается эстеразой плазмы крови кролика на L-

троповую кислоту и тропин (скопин), утрачивая

биологическую активность. D-скополамин не разрушается

энзимом и поэтому действует значительно дольше.

Физико-химические свойства вещества

Физико-химические свойства веществ существенным

образом сказываются на их токсичности. Определяющими

являются: растворимость в воде, растворимость в липидах,

кислотно-основная природа токсиканта. Рассмотрим их

подробнее.