Патофизиология обмена веществ



04.01.2012 в 18:12 1.31 Мб doc 3 раз

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ СТУДЕНТОВ

ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ МЕДИЦИНСКИХ ЗАВЕДЕНИЕ

Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и

фармацевтическому образованию ВУЗов Российской Федерации в качестве

учебного пособия для студентов медицинских ВУЗов.

Проректор ММА им. И.М. Сеченова, зам. председателя УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов Российской Федерации

профессор                                                                 И.Н. Денисов

Посвящается 90-летию СамГМУ

САМАРА 2008

УДК 612.02

Типовые патологические процессы. Патофизиология обмена веществ. Учебное пособие для студентов высших учебных медицинских заведений, Самара, 2008, 100 с. Библ. 6,Табл. 5.

Пособие содержит учебно-методический материал по важнейшему разделу – патофизиологии обмена веществ учебной программы дисциплины «Патофизиология». В процессе обучения студенты сталкиваются с необходимостью интегрирования знаний, полученных при изучении метаболизма в учебных дисциплинах по биохимии, физиологии, патологической анатомии, патофизиологии и развития навыков прикладного клинического мышления. Задача настоящего учебного пособия – научить студента клинико-патофизиологическому осмыслению знаний, полученных при изучении данного раздела патологии для последующего использования их в клинических дисциплинах. В процессе самостоятельной работы студенты получают возможность познакомиться с обобщенным материалом учебников, углубленной информацией из дополнительных источников. Для облегчения освоения этих знаний приводятся алгоритмы причин, механизмов и проявлений нарушений метаболизма в форме таблиц и схем. На примере тестовых заданий можно анализировать и закреплять полученную информацию. Ситуационные задачи позволяют развивать клинико-патофизиологическое мышление и навыки дифференциальной диагностики. Пособие предназначено для студентов медицинских вузов, может оказаться полезным для врачей-интернов, клинических ординаторов, аспирантов и практикующих врачей.

@ Самарский государственный медицинский университет .

СОДЕРЖАНИЕ

Патофизиология белкового обмена……………………………………………………   3

Синдромы, отражающие типовые нарушения белкового обмена…………………….16

Нарушение композиции белков плазмы, или диспротеинемии....................................17

Голодание…………………………………………………………....…............................22

Патофизиология нуклеинового метаболизма…………………………………………..28

Патология обмена пуринов. Подагра................................................................................34

Недостаточность питания..................................................................................................35

Патофизиология липидного обмена                                                        ……..39

Основные этапы нарушения липидного обмена                                        ……..42

Нарушения накопления жира в жировой ткани. Ожирение                        ……..51

Атеросклероз                                                                                ……..54

Патофизиология углеводного обмена                                                ……..61

Типовые формы нарушения содержания глюкозы в крови                        ……..65

Инсулинзависимый сахарный диабет                                                ……..66

Инсулиннезависимый сахарный диабет                                                ……..73

Осложнения сахарного диабета                                                        ……..76

Гликогенозы (болезни накопления гликогена)                                        ……..77

Тестовые задания...............................................................................................................79

Эталоны ответов на тестовые задания.............................................................................98

Ситуационные задачи......................................................................................................100

Литература                                                                                ……116

Глоссарий                                                                                ……116

Список принятых в тексте сокращений                                                ……117

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА

В пересчете на сухой вес белки составляют 44 % биомассы тела. На соматический отсек организма приходится 63 % протеинов, на висцеральный – 37 %. Известно, что белки строго специфичны и, будучи носителями чужеродной антигенной информации, должны расщепляться до аминокислот. Неполное переваривание и последующее их всасывание приведет к сенсибилизации и пищевой аллергии либо к аутоаллергическим эксцессам (например, при спру или провокации молочным альбумином сахарного диабета у предрасположенных индивидов). Протеины в организме участвуют в пластическом и энергетическом обмене, выполняют рецепторно-сигнальную и энзиматическую функции. Белковый обмен отличается от метаболизма других веществ стабильностью, непрерывностью, специфическими путями превращения каждой аминокислоты, полноценностью белка, определяемой по наличию в составе молекулы протеина незаменимых аминокислот, наличием в молекуле белка азота, что предопределяет такое понятие, как азотистое равновесие.

Азотистое равновесие – это соотношение азота, поступающего с пищей, и азота, выводимого из организма в виде мочевины, креатинина, аммиака и других промежуточных продуктов метаболизма. Так, взрослый мужчина ежесуточно теряет 4,5 г азота, что эквивалентно 400 мг белка на килограмм массы тела.

Кроме азотистого равновесия, существуют такие понятия, как положительный азотистый баланс, когда поступление азота превышает его выведение, и отрицательный азотистый баланс, когда выделение азота превалирует над его поступлением (например, при голодании). Наконец, следует учитывать не только качественную сторону белка, но и количественную: так называемый белковый минимум (1-1,5 г белка/сутки на кг массы тела), белковый оптимум (около 2 г/кг белка/сутки) и белковый максимум. Усредненные нормы питания, принятые в нашей стране, рекомендуют употреблять белок мужчинам 75-111, женщинам 62-96 г/сутки, т.е. 1,5-1,75 г/кг массы тела.

Гормональная регуляция белкового обмена. Приступая к изложению материала по белковому метаболизму, уместно напомнить его гормональную регуляцию. Основными гормонами, регулирующими белковый обмен, являются СТГ, половые стероиды, тиреоидные (Т3, Т4), пептидные гормоны островков Лангерганса – глюкагон и инсулин, а также глюкокортикоиды и нейропептид лептин.

Соматотропин (СТГ) способствует синтезу белка в висцеральном (внутренние органы) и соматическом отсеках (скелетные мышцы, кости, хрящи), а также в лимфоидных органах. Механизм действия СТГ состоит в ускорении утилизации аминокислот клетками. Соответственно, при акромегалии и гипофизарном гигантизме наблюдается положительный азотистый баланс, при гипофизэктомии и гипофизарном нанизме – отрицательный.

СТГ относится к контринсулярным гормонам. Под его влиянием повышается продукция инсулиновых рецепторов и высвобождается инсулин и глюкагон из островков Лангерганса. В то же время, на белковый обмен СТГ действуют как синергист инсулина, обеспечивая анаболический эффект. СТГ использует для этой цели энергию катаболизма жиров, а инсулин – за счет окисления экзогенной глюкозы. Дефицит инсулина тормозит анаболический эффект СТГ. СТГ способствует анаболическому действию андрогенов. В свою очередь, тиреоидные гормоны, инсулин, андрогены пермиссивно способствуют эффектам СТГ на метаболизм протеинов.

Инсулин. Механизмы его анаболического действия следующие:

стимулирует сборку рибосом и трансляцию;

усиливает активный транспорт аминокислот в клетки;

тормозит глюконеогенез из аминокислот;

тормозит освобождение аминокислот из мышечных клеток;

усиливает синтез ДНК, РНК и митотическую активность инсулинозависимых тканей.

При инсулинозависимом сахарном диабете (ИЗСД) угнетается синтез белка, усиливается его катаболизм, особенно в скелетных мышцах, формируются гипераминоацидемия, отрицательный азотистый баланс, повышается выделение мочевины с мочой. Эти факторы способствуют возникновению вторичного иммунодефицита, симптомов мышечной слабости. Выработка инсулина активируется тиреоидными гормонами, тормозится глюкокортикоидами, хотя и те, и другие являются антагонистами его эффектов. Секреция инсулина стимулируется белковой пищей, аргинином и лейцином.

Глюкагон. Он тормозит поглощение аминокислот, синтез белка, усиливает протеолиз и освобождение аминокислот мышцами. В печени он стимулирует глюконеогенез из аминокислот и кетогенез. Глюкагон является антагонистом анаболических эффектов инсулина и СТГ. Продукция его в островках Лангерганса стимулируется аргинином и аланином, тиреоидными гормонами, глюкокортикоидами, СТГ. Гиперглюкагонемия наблюдается при ИЗСД, опухолевом росте – глюкагономе, голодании.

Соматостатин. Он тормозит синтез белка без усиления его распада, является антагонистом инсулина, глюкагона, СТГ. Его высвобождение стимулирует выработку СТГ, тироксин и глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды. Тормозят синтез белка и увеличивают путем глюконеогенеза его распад в лимфоидной ткани и соматическом отсеке, но не в печени, где биосинтез многих глобулинов и трансаминаз, наоборот, усиливается. В этом качестве они участвуют в переброске аминокислот из соматического отсека в висцеральный во время стресса, голодания, ответа острой фазы (ООФ), или синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), травматических повреждений. Однако синтез печеночных белков не уравновешивает их распад в соматическом отсеке, поэтому при гиперкортицизме (болезнь и синдром Иценко-Кушинга) имеются отрицательный азотистый баланс, гипераминоацидемия, аминоацидурия. Этот механизм обусловливает клинический симптомокомплекс – атрофию мышц, истончение кожи, гипоплазию тимико-лимфатического аппарата, остеопороз. При раннем дебюте заболевания тормозится рост больных. Действие глюкокортикоидов антагонистическое по отношению к СТГ и инсулину, синергичное – к глюкагону.

Андрогены. Проявляют СТГ-зависимый анаболизирующий эффект в мышцах, скелете, мужских половых органах, коже и её производных. Андрогенные стероиды не приводят к адекватному увеличению белка в печени, вызывают холестаз и могут в фармакологических дозах способствовать развитию гепатопатий.

Эстрогены. Стимулируют синтез белка в костях, но больше всего – в женских половых органах и молочных железах.

Тиреоидные гормоны (Т3, Т4). Ускоряют обновление протеинов крови, органов и соматического отсека тела. Это достигается путем использования свободных аминокислот и активации катаболизма протеинов. Направленность действия тиреоидных гормонов на этот  обмен зависит от их количества, пермиссивного действия других гормонов, достаточности субстратов окисления. Анаболический эффект преобладает в условиях активации синтеза протеинов, ограничении поступления белка, в молодых растущих тканях. Катаболизм протеинов активируется при белковом питании, гипертиреозе, ООФ. По современным данным, тиреоидные гормоны обладают ядерными, митохондриальными и цитозольными рецепторами. Поэтому эти гормоны способны усиливать транскрипцию многих генов и активировать синтез множества функциональных белков, обеспечивая рост и дифференцировку тканей. В то же время, трийодтиронин способствует активации калий-натриевой АТФ-азы и расходу энергии. В связи с этим калорические потребности растут и активируется использование энергетических субстратов, включая аминокислоты. Но усиления глюконеогенеза не отмечается. В печени активируются ферменты цикла мочевины и увеличивается ее продукция.

Тиреоидные гормоны стимулируют выброс инсулина и глюкагона, тормозят продукцию глюкокортикоидов и являются синергистами СТГ и половых стероидов. В силу двойственного действия тиреоидных гормонов на белковый обмен при гипотиреозе развивается положительный азотистый баланс [в крови – гипопротиенемия (особенно за счет фракции глобулинов), замедляется использование аминокислот (в крови гипераминоацидемия)]. В интерстиции накапливается альбумин, в сердце, коже, серозных оболочках – слизистые протеогликаны. Изменяется гидрофильность кожи и развивается слизистый отек – микседема. При врожденном гипотиреозе (синдром Фагге, кретинизм) наблюдаются задержка роста (одна из форм нанизма), психического и физического развития. Снижение интеллекта при гипотиреозе объясняется замедлением кругооборота и обновления быстро метаболизируемых белков мозга.

Гипертиреоз (болезнь Базедова-Грейвса) сопровождается ускорением самообновления белков. В этом случае аминокислоты используются в пластических и энергетических целях. Формируется отрицательный азотистый баланс, ускоряется катаболизм мышечных протеинов. Продукция трансаминаз печени снижается.

Катехоламины. Способствуют выходу аминокислот из соматического отсека и использованию их печенью.

Паратгормон. В больших дозах усиливает катаболизм белка в костях, в малых – стимулирует продукцию белковой матрицы. В то же время, кальцитонин ограничивает рассасывание костной ткани.

Патология метаболизма белков может быть представлена следующими видами расстройств:

Нарушения, связанные с количеством поступающего протеина (белковый перекорм и белковая недостаточность);

Нарушения качественного состава поступающих белков (дефицит и избыток отдельных аминокислот);

Нарушения переваривания белков в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ);

Нарушения трансмембранного транспорта аминокислот;

Нарушения межуточного обмена аминокислот;

Нарушения синтеза белков;

Нарушения композиции белков плазмы (гипо- и диспротеинемии);

Нарушения конечных этапов обмена белка (синтеза и экскреции конечных азотсодержащих небелковых продуктов цикла мочевины, креатина, креатинина, мочевой кислоты).

Нарушения количественного поступления белка в организм. Интегральным показателем состояния белкового метаболизма и, в частности, отражающим нарушение поступления белка в организм, является азотистый баланс. Как указывали выше, азотистый баланс – это соотношение суточного количества поступающего с пищей и выделенного в виде промежуточных продуктов азота в составе мочи, кала, пота. В норме у здорового человека азотистый баланс нулевой.

Положительный азотистый баланс, т.е. превышение потребление азота над его поступлением, наблюдается как при физиологических состояниях (рост, лактация, беременность, регенерация тканей, избыточное потребление белка), так и в патологии (полицитемия, крупные доброкачественные опухоли, некоторые злокачественные опухоли, гиперсекреция СТГ).

Отрицательный азотистый баланс развивается в связи с активацией глюконеогенеза [голодание, белково-энергетическая (калорическая) недостаточность, или иначе форма частичного голодания], эндокринопатиях (ИЗСД, гиперкортицизм, гипотиреоз, стресс), дефиците незаменимых аминокислот, а также под действием некоторых цитокинов (кахексина – ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1). Эти цитокины появляются в ходе системного синдрома воспалительного ответа (ССВО), или ООФ, при повреждениях, системных воспалениях, инфекциях, злокачественных опухолях. Механизм их действия связан с торможением синтеза белков, контринсулярным эффектом, перераспределением аминокислот из соматического отдела (скелетные мышцы) в висцеральный, подавлением аппетита.

Нарушения качественного состава белков, поступаемых с пищей. Из более чем 80 природных аминокислот только 22 встречаются в пищевых белках. Из них 12 могут синтезироваться в организме, 10 являются незаменимыми – аргинин, валин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин. Дефицит любой из них замедляет рост, вызывает отрицательный азотистый баланс, связанный с усиленным распадом тканевых белков для извлечения дефицитной аминокислоты. В то же время, отсутствие в пище определенных незаменимых аминокислот имеет свои специфические клинические симптомы. Например, дефицит метионина ведет к ожирению печени, ускорению развития атеросклероза, надпочечниковой недостаточности, облысению; ограничение поступления тирозина и/или фенилаланина сопровождается нарушением тиреоидной и надпочечниковой функций. Избыток указанных аминокислот также патогенен. Их накопление подавляет аппетит, вызывает конкурентное подавление метаболизма друг друга. Избыток метионина и тирозина стимулирует функции надпочечников, триптофана – образование эндогенного канцерогена (3-оксиантраниловая кислота).

Нарушения переваривания белков в желудочно-кишечном тракте. Нарушения переваривания белков может происходить на этапе желудочного, кишечного, пристеночного пищеварения.

В желудке пептид-гидролазы осуществляют расщепление пептидных связей между ароматическими и дикарбоновыми аминокислотами. Переваривание белка резко замедляется при гипоацидных состояниях, тем более – при ахилии и тотальной резекции желудка (если рН не достигает хотя бы 5,0 ед.). Без соляной кислоты нарушается набухание содержащих протеин веществ, активация пепсиногена и пепсина. При ослаблении активности пепсина как наиболее мощной коллагеназы системы пищеварения недопереваренные коллагеновые прослойки мяса экранируют мышечные волокна от дальнейшего расщепления. Недостаточность желудочного пищеварения снижает скорость освобождения и всасывания триптофана и тирозина, что приводит к замедлению поглощения аминокислот и синтеза белка гепатоцитами. Развивается аминоацидемия и аминоацидурия.

В тонкой кишке действует панкреатический сок, содержащий проферменты трипсиноген, химотрипсиноген, проэластазу, прокарбоксипептидазы А и В. Кишечная энтерокиназа переводит трипсиноген  в активный трипсин, который запускает каскадную реакцию активации остальных проэнзимов. На этапе кишечного переваривания происходит гидролиз пептидных связей основных аминокислот. Так, трипсин разрушает связи с участием аргинина и лизина, химотрипсин – тирозина, триптофана, фенилаланина, а эластаза – нейтральных аминокислот. Даже при полном отсутствии желудочного пищеварения кишечный этап переваривания белка не прекращается, если нет панкреатической недостаточности. Значительное торможение кишечного этапа переваривания белка не компенсируется и дает симптомы креатореи (присутствие в кале непереваренных цилиндрических мышечных волокон).

Следует отметить, что креаторея также может возникать в условиях ускоренной желудочной эвакуации химуса, например, при резекции желудка, усиленной кишечной перистальтике, панкреатической недостаточности. Существуют дифференциальные признаки происхождения креатореи. Панкреатическая креаторея сопровождается преобладанием непереваренных волокон (цилиндрические с прямыми углами и сохраненной исчерченностью), желудочной – полупереваренных волокон (цилиндрические с закругленными краями с частично сохраненной исчерченностью). При кишечной креаторее значительного торможения полостного кишечного этапа переваривания белка не наблюдается, и в кале обнаруживаются переваренные мышечные волокна, которые имеют вид желтоватых глыбок. Выраженная недостаточность желудочного и панкреатического переваривания характеризуется появлением симптомов лиентореи – присутствие в кале крупных комков непереваренных компонентов химуса.

На последующем этапе пристеночного пищеварения дипептидазы щеточной каймы расщепляют до аминокислот короткие пептиды. Эти ферменты адсорбируются из сока поджелудочной железы (например, карбопептидазы А и В), из кишечного сока (аминопептидазы М и N) и секретируются энтероцитами в режиме внутриклеточного пищеварения. Нарушения пристеночного пищеварения в зависимости от причин могут быть первичного, в том числе наследственные, и вторичного характера.

К причинам вторичного нарушения кишечного этапа пристеночного пищеварения относят:

первичную или вторичную панкреатическую недостаточность (панкреатиты, муковисцидоз, закупорка вирсунгова протока при холелитиазе);

быструю эвакуацию кислого желудочного химуса и инактивацию им панкреатических ферментов, действующих в условиях щелочной среды кишечного содержимого (синдром Золлингера-Эллисона);

безбелковую диету;

соевую и бобовую диету (эти продукты содержат ингибиторы пептид-гидролаз);

ускоренную моторику кишечника;

ускоренную моторику желудка.

В патологии часто наблюдаются сочетанные нарушения пристеночного пищеварения и всасывания белков и аминокислот.

Среди причин первичного нарушения пристеночного этапа пищеварения и всасывания белков и аминокислот называют:

иммунопатологические энтериты (нетропическая спру или целиакия – глютеновая энтеропатия);

язвенный колит;

болезнь Крона;

стресс;

лихорадка;

наследственные дефекты энтерокиназ и специфических трансмембранных транспортеров аминокислот в клетки – пермеазные системы (к настоящему времени описано пять основных пермеаз).

Несколько подробнее изложим причины первичного нарушения пристеночного пищеварения (мальдигестии) и всасывания (мальабсорбции) белков и аминокислот.

Нетропическая спру, или целиакия (глютеновая энтеропатия), встречается с частотой 1/2000-1/3000 у европеоидов и негроидов. В патогенезе болезни лежит аутоиммунный энтерит с лимфоидной инфильтрацией слизистой, отложением глиадина, нерастворимого в воде композита из глютена и авенина, белков пшеницы, ржи, овса, ячменя; атрофией ворсин и нарушением пристеночного пищеварения и мальабсорбции с непереносимостью злаков.

Среди патогенетических факторов, влияющих на развитие аутоиммунной целиакии, признаются:

особенности конституции – до 90 % больных имеют ген главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) DR3, DR7 или В8, DQW2;

первичный дефект ферментов пептидаз энтероцитов – не переваренные пептиды способны вызвать перекрестную сенсибилизацию; лектиноподобные свойства злаковых белков действуют как поликлональные иммуностимуляторы, в том числе аутореактивных клонов лимфоцитов;

аденовирусная инфекция 12-го серотипа, несущая пептид Elb, перекрестно реагирующий с пептидом глиадина.

В патогенезе тропической формы спру провоцирующим фактором является инфекционный агент.

Стресс угнетает пристеночное мембранное переваривание пептидов и всасывание аминокислот.

Лихорадка сопровождается угнетением пирогенными цитокинами пептид-гидролаз.

При первичном наследственном дефекте энтерокиназ нарушается активация пепсина и других протеаз кишечного сока на этапе полостного пищеварения. Развивается картина эндогенного белкового голодания с онкотическими отеками.

Наследственные дефекты специфических трансмембранных транспортеров аминокислот (пермеазных систем) рассматриваются в разделе «Нарушения трансмембранного транспорта аминокислот и аминоацидопатии».

Как первичные, так и вторичные нарушения пристеночного этапа пищеварения и всасывания белков формируют клинический синдром мальдигестии и мальабсорбции белков. По проявлениям он может быть избирательным и комплексным, сочетаясь с другими мальабсорбционными синдромами (по углеводам, жирам, железу и др.). Как и все формы мальабсорбции, синдром включает осмотическую диарею, дисбактериоз (по типу гнилостной диспепсии) и аутоинтоксикацию продуктами бактериального разрушения аминокислот (синдром кишечной аутоинтоксикации).  

Кишечная (каловая) аутоинтоксикация. Это понятие (синдром) применяется для обозначения нарушений самочувствия и функций внутренних органов у пациентов с запорами и гнилостной диспепсией. Причины, формирующие синдром, следующие:

упорные запоры,

низкая кишечная непроходимость,

дисбактериозы,

синдром мальдигестии и мальабсорбции.

По сути, синдром возникает при нарушении кишечного и пристеночного этапов переваривания белков и аминокислот первичного или вторичного характера. Патогенез связан с образованием и всасыванием аминов, аммиака, индола, фенола под влиянием собственной жизнедеятельности микробов кишечника из непереваренных и не всосавшихся белковых продуктов. Кишечными бактериями вырабатываются амины кадаверин, гистамин, пиперидин, серотонин, путресцин, октопамин, тирамин. Из триптофана образуются циклические иминосоединения – индол и его производные: скатол, скатоксил, индоксил. Деградация тирамина и тирозина кишечной микрофлорой дает крезол и фенол. Эти соединения обладают фекальным запахом, токсичны и, по некоторым данным, обладают канцерогенной активностью. В ходе всех этих процессов выделяются ядовитые сероводород, метилмеркаптан и аммиак. Аммиак обезвреживается в печени с образованием карбамида, а производные фенола и индола нейтрализуются путем образования парных соединений и экскретируются с мочой. Показателем интенсивности образования вышеперечисленных продуктов в кишечнике служит содержание в крови пиперидина (амины) и индикана (индолпроизводные).

Клинические проявления кишечной аутоинтоксикации. Помимо того, что организм полностью или частично лишается необходимых нутриентов и калорий, в кишечнике создается поток патологических сигналов в виде биологически активных веществ, конкурирующий с физиологическими сигналами (например, аминостатическое действие продуктов переваривания белков на аппетит). Развивается антигенная и суперантигенная стимуляция иммунной системы.

При исчерпании дезинтоксикационных возможностей энтероцитов и печени возникают патологические последствия: колебания системного артериального давления, пульсирующая головная боль, снижение болевой чувствительности, анемия, миокардиодистрофия, снижение аппетита, торможение желудочной секреции, а в тяжелых случаях развиваются угнетение дыхания, сердечная недостаточность и кома.

Установлена связь тирамина с патогенезом гипертензии, серотонина – с патогенезом мигрени. Гистамин снижает порог резистентности к анафилаксии. Аминокислотный продукт октопамин является ложным нейротрансмиттером и патогенетически связан с синдромом энцефалопатии.

Нарушения трансмембранного транспорта аминокислот. При эффективном внутриполостном переваривании у взрослых людей всасываются только аминокислоты (выше 98 %) с помощью трансмембранных транспортных переносчиков аминокислот (пермеазных систем). У новорожденных и детей 2-3 месяцев жизни, особенно недоношенных, при искусственном вскармливании возможно всасывание коротких пептидов, в том числе антигенных, с формированием энтеральной перекрестной сенсибилизации. Таким же путем попадают в кровь новорожденных иммуноглобулины материнского молока, поддерживая пассивный иммунитет. В молозиве содержится ингибитор пепсина, предохраняющий антитела от быстрого гидролиза.

Дефекты трансмембранных транспортных переносчиков аминокислот в клетки – пермеазных систем (энтероциты, гепатоциты, нефроциты) формируют клинически значимую группу заболеваний, основой развития которых является нарушение трансмембранного транспорта аминокислот. По причинам многие из них являются наследственными, другие – приобретенными. В гастроэнтерологии они формируют синдром избирательной и групповой мальабсорбции, в нефрологии – тубулопатии с нарушением реабсорбции и появлением аминоацидурии.

Наследственные патология транспорта аминокислот часто сочетается с генетически опосредуемыми аномалиями нарушения внутриклеточного переноса и гидролиза коротких пептидов и аминокислот (межуточный обмен) и поэтому совокупно еще называются аминоацидопатиями. Суммарная частота аминоацидопатий доходит до 0,5 % популяции. Примером наследственной аминоацидопатии по отдельным аминокислотам являются фенилкетонурия, алкаптонурия, лейциноз, гомоцистинурия, альбинизм, тирозиноз (подробнее см. ниже в разделе «Нарушения межуточного обмена аминокислот»).

Описано около 10 наследственных транспортных аминоацидопатий, в основе которых лежит генетический дефект пермеаз, по сути, представляющих собой разновидность распознающих белков. Доказано, что аминокислоты могут конкурировать за общую транспортную систему. Пять из описанных транспортных аминоацидопатий вызваны аномалиями группоспецифичных пермеаз и нарушают транспорт нескольких близких по строению аминокислот – цистинурия, болезнь Хартнупа, дибазикааминоацидурия, первичный синдром Фанкони. Большинство среди них имеют клинические проявления, а иминоглицинурия – бессимптомна. Другие пять аминоацидопатий (гиперцистинурия, гистидинурия, лизинурия, мальабсорбция триптофана и метионина) являются субстрат-специфичными.

Цистинурия (частота 1/15000) имеет три генокопии и, соответственно, три клинических типа в зависимости от выраженности нарушения кишечного и почечного транспорта. Цистин малорастворим и при концентрации выше 400 мг/л выпадает в осадок. Это формирует образование камней в почках, мочевом пузыре, уретре. Цистинурию следует отличать от цистиноза (первичного тезаурисмоза), при котором нарушено всасывание 16 аминокислот из-за дефекта всех четырех транспортных систем. Главное звено патогенеза – расстройства обмена цистина в лизосомах и нарушение реабсорбции сразу 16 аминокислот. Возможно, от их присутствия в моче не происходит цистинового камнеобразования. В то же время, страдает синтез белка и формируются глубокое физическое отставание, отложение кристаллов цистина в тканях, селезенке, печени. Существует изолированно или в структуре синдрома Фанкони.

Болезнь Хартнупа (частота 1/24000) имеет три генокопии со слабой и сильно выраженной клиникой. Нарушены всасывание и ускоренная экскреция крупномолекулярных аминокислот, в кишечнике увеличено образование производных индола, которые сказываются на функциях кроветворения и нервной системы. Вторично развиваются дефицит триптофана, синтез НАД и картина пеллагры (дерматит, фотосенсибилизация, деменция, мозжечковая атаксия).

При дибазикааминоацидурии (1/60000, распространена среди финнов, франко-канадцев) не реабсорбируются аргинин, орнитин и лизин, но не цистин. Камнеобразование не наблюдается. Развиваются деменция, задержка роста, гипераммониемия.

Мальабсорбция триптофана, как и болезнь Хартнупа, сопровождается образованием в кишечнике производных индола, которые нарушают кроветворение и вызывают поражение нервной системы. Характерна индиканурия и индолфекалия.

Мальабсорбция метиониновая проявляется деменцией, задержкой роста, приступами одышки, судорогами, онкотическими отеками вследствие дефицита этой незаменимой аминокислоты и угнетения синтеза белков. Снижено образование меланина, поэтому пациенты – светлоглазые блондины.

Лизинурия сопровождается судорогами, задержкой психомоторного развития. При гистидинурии нарушаются функции ЦНС, образование гемоглобина. Синдром Фанкони характеризуется усиленным выведение с мочой практически всех аминокислот, а полиурия сочетаются с почечным канальцевым ацидозом, гиперфосфатурией, псевдорахитическим синдромом, глюкозурией.

Возможен конкурентный механизм нарушения транспорта отдельных аминокислот в нефроцитах из-за перегрузки транспортных систем другими аминокислотами и веществами, например, вследствие гипераминоацидемии при аминоацидопатиях. Так, при пролинемии нарушена реабсорбция глицина и оксипролина. Вторичный синдром Фанкони воспроизводится при цистинозе, тирозинемии, галактоземии, фруктозурии, болезни Коновалова-Вильсона.

До трехмесячного возраста трансмембранный перенос аминокислот недостаточен, что вызывает преходящую аминоацидурию новорожденных. У всех грудных детей до трех месяцев существует иминоурия, до шести месяцев – глицинурия.

Нарушения межуточного обмена белков. Патология этого этапа белкового метаболизма проявляется нарушением межуточного (интермедиарного) обмена аминокислот. В норме концентрация свободных аминокислот в плазме 4-8 мг/л. Прием аминокислот с пищей или их внутривенное введение мало влияют на этот показатель. Главными органами, утилизирующими аминокислоты, являются печень и почки. Мозг поглощает аминокислоты избирательно, предпочитая гистидин, глицин, глутаминовую кислоту, тирозин, аргинин, метионин.

Показателем снижения утилизации аминокислот, прежде всего, печенью является гипераминоацидемия. Печень является главным органом белкового метаболизма и выполняет в связи с этим важные функции: переаминирование, дезаминирование, декарбоксилирование аминокислот.

Переаминирование аминокислот – это обратимый перенос их аминогрупп на α-кетокислоты без освобождения аммиака. Смысл переаминтрования состоит в образовании структурно новых заменимых аминокислот. Ключевую роль играет кофермент трансаминаз – витамин В6, посредниками служат глутаминовая и α-кетоглутаровая кислоты, которые используются для переноса аминогруппы между различными кетокислотами. Переаминирование доводит поступающую в печень смесь экзогенных аминокислот до оптимально нужной для организма. Эта адекватная смесь переносится кровью во все органы и ткани. Переаминирование – ключевое звено взаимосвязи белкового метаболизма с жировым и углеводным. Кетокислоты могут возникать из небелковых предшественников, а аминокислоты могут терять аминный азот и превращаться в кетокислоты, после чего через глюконеогенез – в глюкозу. А перед этим углеродные фрагменты аминокислот могут оказаться в составе пирувата, оксалата, α-кетоглутарата (гликогенные аминокислоты) или в составе ацето-ацетата и ацетил-коэнзима А (кетогенная аминокислота лейцин). Как уже упоминалось, полученные продукты дезаминирования используются в глюконеогенезе, образовании кетоновых тел, липидов, включая стероиды. Как правило, В6-зависимое переаминирование (образование глутаминовой кислоты) тесно связано с окислительным дезаминированием, которое осуществляется  аминооксидазами печени до аммиака, воды и кетокислот. Равновесно сопряженным с этим процессом происходит восстановительное аминирование с нейтрализацией аммиака и превращением кетокислоты в аминокислоту с присоединением водорода, донором которого выступают витамин В2-зависимые флавиновые ферменты.

Направленность процессов переаминирования и аминирования-дезаминирования зависит от концентраций аминокислот и α-кетокислот, т.е. от нуждаемости организма в энергетической или пластической утилизации.

По причинам нарушения обмена аминокислот могут быть наследственными (аминоацидопатии) и приобретенными. Среди наследственных форм заболеваний выделяют наиболее клинически значимые: фенилпировиноградная олигофрения (аминоацидопатия фенилаланина), или фенилкетонурия, алкаптонурия (нарушен обмен гомогентизиновой кислоты), гомоцистинурия (гомоцистеин и серин), альбинизм (тирозин).

Причины приобретенных нарушений обмена аминокислот. Дефицит витамина В6 нарушает транс- и дезаминирование в печени. Редко бывает его дефицит в пище. Чаще встречаются нарушения, связанные с появлением антагонистов трансаминаз – фтивазида, циклосерина при лечении туберкулеза. Хронический алкоголизм, беременность часто сопровождаются дефицитом витамина В6; транс- и дезаминирование замедляются при недостатке апоферментов трансаминаз во время голодания и нарушении белковосинтетической функции печени (цирроз, стеатоз, гепатиты). Нарушения аминирования и дезаминирования наблюдаются при дефиците  витаминов В1, В2, РР, глубокой гипоксии тканей и любом торможении окислительно-восстановительных ферментов цикла Кребса (при этом возникает дефицит α-кетокислот). Приведенные нарушения обмена кислот сопровождаются синдромами гипераминоацидемии, преренальной аминоацидурией и увеличенной потерей немочевинного азота с мочой.

Особое диагностическое значение имеет повышение содержания в плазме крови ферментов аминотрансфераз, что свидетельствует об усиленных процессах цитолиза. Повышение уровня АСАТ (аспартатаминотрансфераза) считается характерным для инфаркта миокарда, АЛАТ (аланинаминотрансфераза) – для острого гепатита. Катаболизм триптофана тормозится при гиповитаминозах В1, В2, В6 и гиперкортицизме, а тирозина – при гипертиреозе, цинге, дефиците меди.

Процессы декарбоксилирования некоторых аминокислот (гистидин, тирозин, триптофан, глутаминовая кислота) приводят к образованию биогенных аминов (гистамина, тирамина, дофамина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты) в основном в печени, мозге, хромаффинных клетках надпочечников. При патологии они синтезируются местно – в очагах воспаления, при повреждениях клеток. В этих условиях организм пытается ограничивать системное действие этих аминов (которые становятся медиаторами воспаления). Например, окислительное дезаминирование гистамина катализирует пиридоксаль-зависимый фермент гистаминаза. Дефицит витамина В6 формирует ослабление гистаминазной активности. Ранний токсикоз у беременных связывают именно с этим механизмом.

Избыток синтеза серотонина из триптофана наблюдается при злокачественных опухолях апудоцитарного происхождения кишечника, бронхов, поджелудочной железы. При нарушении инактивации серотонина в печени развивается карциноидный синдром. Он включает в себя вазомоторные реакции, колебания артериального давления, головные боли, астмоподобный бронхит, усиленную моторику ЖКТ, фибриноз клапанов сердца, эндокарда, аорты, плевральные шварты. Патогенез фибриноза связывают с серотонином, способствующим образованию хининовых производных фибрина, которые не подвергаются фибринолизу.

Наследственные нарушения обмена аминокислот (аминоацидопатии). Актуальность рассмотрения нарушения межуточного обмена аминокислот определяется тем, что эта патология отражается, в первую очередь, на функции нервной системы и является одной из основных причин слабоумия. Знание этой патологии необходимо в практике неонатологов и генетических лабораторий для профилактики и ранней коррекции олигофрении.

Фенилпировиноградная олигофрения (синоним – фенилкетонурия) имеет несколько генокопий в 12 хромосоме (аутосомно-рецессивный тип наследования, заболеваемость 1/10000 населения), признается одной из важнейших причин слабоумия. Наиболее частый механизм заболевания – дефект печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Вследствие этого фенилаланин не превращается в тирозин, накапливается, тормозит активность тирозиназы и вызывает дефицит тирозиновых и триптофановых производных. Нарушения обмена тирозина и триптофана приводят к дефициту меланина, катехоламинов, серотонина, которые являются нейромедиаторами. У больных развивается слабоумие, гипотензия, тремор, судороги. Кроме того, у них обесцвечиваются кожа, глаза, волосы. В крови и моче повышается содержание продуктов альтернативного пути обмена фенилаланина – фенилпировиноградная, фенилмолочная кислоты, фенилацетилглутамин. Образуются отсутствующие в норме метаболиты фенилэтиламин, ортофенилуксусная кислота, или фенилацетат. Эти соединения рассматриваются как нейротоксины, нарушающие липидный обмен мозга и углубляющие в сочетании с дефицитом нейромедиаторов слабоумие.

Для скрининг-тестов гиперфенилаланинемии в практике неонатологов используют реакцию Феллинга. В моче больного выявляется фенилпируват при окрашивании в зеленый цвет полуторахлористым железом. Содержащийся в моче и поте фенилацетат обусловливает своеобразный мышиный запах. Применяется также микробиологический тест Гатри, при котором выращиваются колонии фенилаланин-зависимого штамма бактерий в крови больного с гиперфенилаланином. При классической форме болезни уровень фенилаланина превышает 16 мг/дл.

Исключение фенилаланина из диеты с первых недель жизни больного и ограничение его до полового созревания – основной метод профилактики прогрессирующего слабоумия. Взрослые могут следовать менее строгой диете. В то же время, беременные женщины, страдающие феникетонурией, должны исключать продукты, содержащие фенилаланин. Признано, что фенилаланин и его метаболиты обладают еще и тератогенным действием.

Другие генные мутации ферментов метаболизма фенилаланина (дигидроптеридинредуктазы, до 10 % случаев болезни) вызывают более злокачественное течение, поскольку не корригируются диетой. Они представлены иными мутантными аллелями фермента фенилгидроксилазы, вызывая его пониженную активность и доброкачественное течение гиперфенилаланинемии без выраженного слабоумия.

Алкаптонурия – аутосомно-рециссивный тип наследования, заболеваемость 1/100000 населения, проявляется поздно (после 30 лет). Патогенез заболевания связывают с дефектом оксидазы (п-оксифенилпируватдезоксигеназы) промежуточных продуктов метаболизма фенилаланина и тирозина – гомогентизиновой кислоты, которая в норме окисляется в почках до малеилацетоуксусной кислоты. Вследствие торможения этого процесса в организме накапливается гомогентизиновая кислота. Под влиянием фермента полифенолоксидазы она превращается в хиноновые полифенолы, составляющие основу «охронозного пигмента» – алкаптона, который окрашивает мочу на воздухе в темный цвет. Проба с хлорным железом окрашивает мочу в голубой цвет. Моча как фотопроявитель окрашивает фотобумагу в черный цвет за счет хиноновых полифенолов. Часть пигмента алкаптона откладывается в хрящевой и соединительной ткани, вызывает кальцификацию, дегенеративный артрит, остеохондропатию. Хрящи скелета, гортани, трахеи, ушей, склеры становятся черными. Радикально болезнь не лечится.

Лейциноз – аутосомно-рецессивный тип наследования. Болезнь описана еще у древнегреческой мумии 3500 лет назад. Патогенез заболевания обусловлен нарушением окислительного декарбоксилирования разветвленных кислот, появляющихся после дезаминирования лейцина, изолейцина и валина. В результате в крови накапливаются кетокислоты и их источники – указанные аминокислоты, особенно лейцин. Лейцин – единственная кетогенная аминокислота, окисляемая в норме до конечных кетоновых тел – ацетоацетат и ацетилкоэнзим-А. Поскольку нормальное использование кетокислот в энергообеспечении мозга  крайне затруднено, развивается слабоумие и неврологическая симптоматика, вплоть до летаргия. Нарушение окисления лейцинпроизводных сопровождается кетоацидозом, гипогликемией, гипотонией, расстройством липидного обмена и синтеза миелина. Сходный патогенез и симптоматику имеет другая аминоацидопатия – гипервалинемия, вызванная дефектом валинтрансаминазы. Основным методом лечения является диета с резким ограничением в пище разветвленных аминокислот – лейцина, валина. У некоторых больных с лейцинозом эффективно активируется дефектный фермент под действием больших доз витамина В1.

Гомоцистинурия – скорее синдром, имеющий разную этиологию нарушения обмена серосодержащих аминокислот. В большинстве случаев патогенез заболевания связан с дефектом фермента сериндегидратазы (или цистатион-β-синтетазы). Вследствие этого возникает блок образования цистатиона из гомоцистеина и серина. Заболеваемость 1/200000. В крови накапливаются гомоцистеин, гомоцистин, серин, метион. Поскольку в норме часть метионина переходит в гомоцистеин, с мочой выделяется гомоцистин и другие серосодержащие аминокислоты. Этот генотип гомоцистинурии поддается лечению пиридоксином (витамином В6), который активирует метаболизм гомоцистеина. В качестве синдрома гомоцистинурия наблюдается при любых нарушениях обмена метилкобаламина, который является коферментом другой ферментативной реакции обмена гомоцистина (метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансфераза). Диагностическим тестом у таких больных является метилмалонилацидурия, как это имеет место при гиповитаминозах по фолиевой кислоте.

Клинические проявления синдрома гомоцистинурии включают в себя слабоумие, эктопию хрусталика, остеоартрозопатии, особенно позвоночника и трубчатых костей, тромбоэмболический синдром. Гомоцистинурия способствует ускоренному развитию атеросклероза (вследствие чрезмерной продукции тромбоцитарных факторов роста гладкомышечными клетками сосудов и повышения чувствительности апо-В-рецепторов сосудов к атерогенным липопротеидам). Обсуждаются вопросы о более значительной роли клинически латентных форм гомоцистинурии и нарушений метаболизма метилированной формы витамина В12 в патогенезе атеросклероза и гипертензий.

Тирозинозы – болезни нарушения обмена тирозина имеют несколько генокопий и носят аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования, сцепленные с полом. Заболеваемость 1/20000 населения. Наиболее распространенной формой заболевания признается альбинизм, описанный еще античными врачами. Наиболее частый механизм заболевания – дефект медьсодержащего фермента меланобластов тирозиназы, блокирующего превращение тирозина в диоксифенилаланин, из которого образуется эпинефрин и меланин. У альбиносов белые кожа и волосы, розово-красные глаза, фотодерматит. Больные страдают фотобоязнью и плохо видят днем вследствие депигментации сетчатки. Нарушение тирозинового обмена приводит к повреждению печени и раннему развитию цирроза.

Поскольку тирозинозы имеют много генокопий и в патогенезе прослеживаются дефекты разных ферментов метаболизма тирозина, то и клинически выделяют и другие формы. Среди них наиболее известны тирозиноз Медеса, гипертирозинемия I и II типов, хоукинсурия. При них тирозинемия с тирозинурией часто сочетаются с печеночной и почечной недостаточностью. Хоукинсурия имеет аутосомно-доминантный тип наследования и характеризуется выраженным слабоумием. Ферментативные дефекты метаболизма тирозина могут сопровождаться нарушением продукции тиреоидных гормонов на основе аминокислоты тирозина. Например, дефект йодтирозиндейодиназы – один из механизмов наследственного гипотиреоза с кретинизмом.

Преходящая тирозинемия с тирозинурией возникает у недоношенных детей вследствие незрелости печеночного фермента гидроксифенилпируватдезоксигеназы. При этом развиваются и нарушения обмена глутатиона, что грозит задержкой психомоторного развития. Терапия аскорбиновой кислотой активирует этот фермент и корригирует патологическое состояние. Кроме представленных аминоацидопатий описаны и другие: гиперпролинемия, гистидинемия, глицинурия, гипераланинемия, гиперлизинемия, триптофанемия. Многие из них сопровождаются нефропатией и задержкой психомоторного развития.

Нарушение синтеза белков. Оно проявляется клинико-патологическими состояниями синтеза аномальных протеинов и количественными нарушениями синтеза белков. По причинам могут быть приобретенными и наследственными. Проявления этого типа патологии представлены синдромами (патологическими состояниями) гипопротеинемии, диспротеинемии, парапротеинемии, описанными в разделе нарушения композиции белков плазмы, или диспротеинемии.

Нарушения конечных этапов обмена белка. Конечные этапы белкового обмена – это вся совокупность превращений, приводящих к формированию экскретируемых из организма терминальных азотсодержащих продуктов – аммиака, мочевины, мочевой кислоты, креатинина, а также сам процесс их экскреции.

Равновесным показателем выведения и образования всех этих продуктов служит уровень остаточного (небелкового) азота сыворотки крови 15-40 мг/дл или 14,3-28,5 ммоль/л, в единицах СИ.

Главная составная часть остаточного азота – мочевина. В норме содержание мочевины в плазме составляет 6-8,5 ммоль/л, аммиака близко к 10-43 мкмоль/л. Высокая скорость его образования и превращения так велики, что делает аммиак важнейшим метаболитом белка. Он высоко токсичен и легко проникает через липидные мембраны. По количеству формируемого аммиака органы можно рассматривать в порядке уменьшения его образования – мозг, печень, ЖКТ. Почки также активный продуцент аммиака – до 6 % от мочевого азота приходится именно на ион аммония.

На месте своего образования в тканях и органах аммиак подлежит немедленной нейтрализации. Это достигается путем аминирования a-кетокислот, прежде всего, a-кетоглутаровой, с образованием глутаминовой кислоты, которая под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин, служащий временным хранилищем нетоксичной формы аммиака. Глутамин образуется в самой печени и испытывает постоянный круговорот между ней и другими органами. Карбамоилфосфат-синтетаза I и II превращает глутаминовую кислоту и глутамин в карбамоилфосфат, который переносит аммиак в системы, синтезирующие аргинин или пиридоксин. Через синтез аргинина лежит путь аммиачного азота к мочевине – конечному выводимому продукту. Подавляющая часть мочевины синтезируется в печени, незначительное ее количество образуется и в мозге.

Весь процесс объединения аммиака с СО2, изложенный выше, обходится печени в значительное количество энергии. Эти расходы оправдываются тем, что в результате ядовитый аммиак становится частью практически нетоксичной мочевины, которая водорастворима и легко выводится почками. Кроме того, 1 % мочевины экскретируется через потовые железы, и 25 % ее диффундирует в кишечник, где она разлагается бактериями с образованием аммиака. У здорового взрослого человека на обычной диете выделяется 25-35 г (333-583 ммоль/л) мочевины в сутки. По последним данным, уремия не является исключительно мочевинным отравлением, а представляет результат совокупного действия на организм более 200 накапливаемых продуктов. Мочевина используется почками для осмотического диуреза, а лейкоцитами – как бактерицидный агент. Не случайно она реабсорбируется здоровыми почками примерно на 1/3 от всей ее фильтрации. Мочевина даже может служить источником пищевого азота.

Тем не менее, накопление карбамида приводит к снижению аммиак-нейтрализующих реакций. В итоге нарушения выведения продуктов азотистого метаболизма (ретенционная гиперазотемия) и процессов нейтрализации аммиака в мочевину (продукционная гиперазотемия) приводят к развитию патогенетической цепи – дефицит метаболитов цикла Кребса (в частности a-кетоглутаровой)–тканевая гипоксия–кома. Главная причина продукционной гиперазотемии – печеночно-клеточная недостаточность, клинически проявляется синдромом печеночной энцефалопатии – нарушения ритма сна и бодрствования, эмоциональная лабильность, изменения ЭЭГ, бред, гиперкинезы. Изменение остаточного азота при продукционной гиперазотемии характеризуется абсолютным и относительным возрастанием его немочевинных фракций. Фракция мочевины в остаточном азоте при этом убывает.

Другая причина продукционной гиперазотемии – усиление катаболизма белков (голодание или перекорм белками). В этом случае содержание азота аминокислот и аминов также повышается, но при нормальной функции почек не происходит его накопления в крови, а относительная доля мочевинного азота снижается. Следует отметить, что продукционная гиперазотемия сопровождается синдромами гипераминоацидемии и преренальной аминоацидурии. Ретенционная гиперазотемия характеризует, прежде всего, почечную недостаточность. При острой почечной недостаточности в анурическую фазу из-за резкого снижения фильтрации растет и содержание остаточного азота, и азота мочевины. При хронической почечной недостаточности прогрессирующий нефросклероз приводит к гибели нефронов и с годами их становится все меньше.

Оставшиеся нефроны оказываются в ситуации, когда скорость клубочковой фильтрации и оттока мочи в них увеличивается до максимума, что ограничивает возможность экскреции всех вырабатываемых азотистых продуктов, так как их концентрация в моче низка. И при хронической почечной недостаточности уремия является неизбежной. Содержание остаточного азота повышается в десятки, сотни раз (до 1-3 моль/л при норме его 14,3-28,6 ммоль/л). Вместе с азотом мочевины растет азот немочевинных азотистых компонентов, в частности аммония, креатинина, мочевой кислоты и пептидов.

Наиболее тяжелое и быстрое повышение остаточного азота свойственно комбинированным нарушениям, когда страдает и печеночная, и почечная функции. Особая форма комбинированного нарушения называется гепато-ренальный синдром, т.е. вторичная почечная недостаточность при первичных болезнях печени. Она осложняет течение острой и хронической печеночно-клеточной недостаточности, острой паренхиматозной желтухи и т.п.

Отдельного рассмотрения заслуживают наследственные нарушения цикла образования мочевины. Выделяют  наследственные болезни с дефектами ферментов цитруллинового цикла и блокады их активации. Практически все болезни проявляются от рождения и могут обусловить раннюю смерть больных. Подавляющая часть мочевого азота входит в состав мочевины (в норме 6-18 г азота в сутки) и аммония (0,4-1 г или 10-107 ммоль в сутки). У здоровых индивидов экскретируется также креатинин (0,3-0,8 г в сутки), мочевая кислота (0,08-0,2 г или 1,48-4,43 ммоль в сутки), пептиды (0,3-0,7 г в сутки), аминокислоты (0,08-0,15 г в сутки). При патологии могут нарушаться и процессы экскреции немочевинных компонентов мочевого азота – гуанидиновые соединения (креатин, креатинин, гуанидины, метил- и диметилгуанидин), ураты, алифатическме амины, производные ароматических аминокислот – триптофана, тирозина, фенилаланина.

Креатинин – форма креатина, производного аминокислот глицина и аргинина, который образуется в результате переаминирования через гуанидинуксусную кислоту. В норме уровень креатинина в сыворотке составляет 1-1,7 мг% или для мужчин 44-150 мкмоль/л и 44-97 мкмоль/л для женщин. Креатин образуется в печени, мышцах, миокарде, фильтруется и почти полностью реабсорбируется. Креатинин фильтруется и секретируется практически без реабсорбции. Креатинурия характерна для новорожденных и беременных. У взрослых креатина мало. Увеличение выведения креатина с мочой происходит при мышечной атрофии, миодистрофиях, миастении, миозитах. При сахарном диабете имеется креатинурия и креатининурия. При почечной недостаточности прогрессивно нарастающий креатинин наряду с другими немочевинными азотсодержащими продуктами является вероятным претендентом на роль эндотоксинов.

СИНДРОМЫ, ОТРАЖАЮЩИЕ ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА

Синдромы:

сдвиг азотистого баланса;

гипераминоацидемия;

аминоацидурия;

гиперазотемия;

диспротеинемия;

диспротеинозы.

Наиболее частые причины, вызывающие нарушения азотистого баланса, упоминались в описании нарушения этапа поступления белков в организм.

Гипераминоацидемия рассматривалась нами в разделе, посвященном расстройствам межуточного обмена. Ещё раз отметим, что гипераминоацидемия чаще всего является показателем сниженной утилизации аминокислот печенью и усиленного катаболизма белка.

Аминоацидурия. В норме аминокислоты реабсорбируются на 99 % в проксимальных извитых канальцах почек. Избыточное выведение с мочой аминокислот и продуктов их обмена называется гипераминоацидурией (аминоацидурией). В норме экскреция аминоазота с мочой у здоровых индивидов не выше 2 мг/кг. Причины этого состояния могут быть приобретенные (например, печеночная недостаточность) и наследственные (например, тирозинемия) нарушения межуточного обмена аминокислот, либо их почечного транспорта (тубулопатии), а также вследствие дефекта трансмембранных переносчиков – пермеаз.

Патогенетически оправдано выделение по основным механизмам следующих групп аминоацидурий:

1) преренальная аминоацидурия, которая формируется вследствие гипераминоацидемии. В таких случаях наблюдается повышение содержания аминокислот в крови выше порога почечной реабсорбции. Сюда относятся перегрузочные формы при перекорме белками (реже) и патологические состояния, приводящие к нарушению процессов дезаминирования и переаминирования в печени, например, печеночная недостаточность (основная причина), фенилкетонурия, гиповитаминозы В1, В2, В5, В6, белковый дефицит и голодание, ИЗСД.

2) почечная (ренальная) аминоацидурия. Формируется вследствие дефекта транспорта субстратов или сопряженного с ним энергетического процесса в почечных канальцах. Еще раз напомним, что группа заболеваний этого типа называется тубулопатии. В таких случаях аминоацидурия не сопровождается гипераминоацидемией. К этой группе относится синдром Фанкони (наследственный и приобретенный). Приобретенный полный и неполный синдром Фанкони воспроизводится при следующих патологических состояниях: отравление тяжелыми металлами (медь, ртуть, свинец, уран, кадмий), эндогенное отравление медью при болезни Коновалова-Вильсона, токсическая нефропатия, вызванная органическими ядами (щавелевая кислота, лизон, фосфорные соединения). Глюкоза и другие гексозы в высокой концентрации тормозят реабсорбцию аминокислот из мочи, что наблюдается при сахарном диабете, наследственной галактоземии и фруктозурии. Потеря кальция с мочой при выраженном рахите и при наследственных нарушениях обмена витамина D сопровождается ренальной аминоацидурией вследствие ингибирующего действия паратгормона на канальцевую ребсорбцию. Следует отметить, что у детей до трехмесячного возраста система трансмембранного переноса аминокислот еще недостаточная, что вызывает физиологическую преходящую аминоацидурию новорожденных. Практически у всех грудных детей до 6 месяцев существует преходящая аминоацидурия, глицинурия, а у некоторых – лизин-, аргинин-, орнитин-, цистинурия. Кроме указанного механизма нарушения тубулярной реабсорбции, возможен дефект апикальной мембраны почечного эпителия и утечка аминокислот из эпителиоцитов.

3) смешанная аминоацидурия. Встречается реже и возникает при конкурентном торможении какой-то одной аминокислотой реабсорбции и метаболизма других. Например, при ферментопатии обмена аргинина возникает цистинемия и выведение с мочой не только цитруллина, но и еще 5 аминокислот, имеющих нормальные концентрации в крови.

НАРУШЕНИЕ КОМПОЗИЦИИ БЕЛКОВ ПЛАЗМЫ, ИЛИ ДИСПРОТЕИНЕМИИ

Известно, что около 7 % белков плазмы крови составляют протеины, которые находятся в состоянии динамического равновесия между процессами продукции их в одних клетках и органах и утилизации в других.

В норме в протеинограмме выделяют 5 основных фракций – альбуминовую (54-58%, 35-45 г/л), а также 4 фракции глобулинов – 1- (6-7 %, 3-6 г/л), 2- (8-9 %, 4-9 г/л), 1- (13-14 %, 6-11 г/л), - (11-12 %, 7-15 г/л). Каждая фракция представлена многими совершенно разными по функции белками, объединенными лишь по принципу миграции в электрическом поле.

Плазменные белки синтезируются гепатоцитами и макрофагами, а -глобулины – плазматическими клетками. Некоторые липопротеины плазмы воспроизводятся энтероцитами. Отдельные протеины, например, фактор Виллебранда синтезируются в эндотелии, а используются печенью, почками, макрофагами, энтероцитами, клетками сосудистой стенки. Приводим краткую характеристику некоторых главных плазменных белков.

Альбумин секретируется гепатоцитами, переходит в тканевую жидкость и через лимфу возвращается в кровь. Этот кругооборот составляет 20 дней. Утилизация альбумина происходит в энтероцитах, гепатоцитах, нефроцитах, альвеолоцитах и некоторых других клетках. Альбумин – единственный белок плазмы, не являющийся гликопротеидом. Его основными функциями являются формирование онкотического давления, транспорта билирубина, анионных лекарств, жирных кислот, альдостерона, гема, кальция, триптофана. Альбумин считается основным источником аминокислот.

В 1-фракции глобулинов выделяют кислый гликопротеид и антитрипсин. Оба белка являются ингибиторами протеаз, регуляторами воспаления.

Во фракции 1-липопротеиды входят ЛПВП и ЛПОВП. Они служат транспортными системами для холестерина, его эфиров и фосфолипидов, выполняя дренажную функцию в отношении холестерина тканей. Их содержание снижается при курении, гиподинамиии, холестазе, наследственной причине; повышенный уровень наблюдается у долгожителей, при умеренном употреблении этанола.

1-фетоглобулин (альфафетопротеин). Содержание этого эмбрионального белка повышается при гепатомах, тератомах и некоторых других опухолях, беременности, гепатите и циррозе. Является стимулятором тромбоцитарного фагоцитоза.

Церуллоплазмин является транспортером меди и цинка, антиоксидантом, положительным глобулином ССВР. Сюда относят также ретинолсвязывающий и тироксинсвязывающий белки-транспортеры.

2-фракция глобулинов включает в себя гаптоглобины, серомукоид (2-макроглобулин). Гаптоглобины связывают гемоглобин, способствуют его реутилизации, избегая потерь с мочой, являются антиоксидантами. Их содержание снижаются при внутрисосудистом гемолизе. Серомукоид-антиоксидант, будучи ингибитором эндопептида фибринолиза, относится к положительным белкам ООФ. Поэтому его содержание растет при формировании ответа острой фазы, у детей – при нефротическом синдроме.

-фракция глобулинов. Содержит трансферин (сидерофилин) – транспортер железа в макрофаги, легкодоступное депо железа, прооксидант, «отрицательный» белок ССВР. Понижается при атрансферинемии, повышается при железодефиците и беременности. В этой фракции выделяют:

2-микроглобулин – компонент белков ГКГС-1 класса, является антиоксидантом;

С-реактивный белок – «положительный» белок ООФ, будучи антиоксидантом, выполняет функции опсонина и хемоаттрактанта. Ему присуща прямая бактерицидная активность;

Гемопексин (цитохромофилин) связывает гем, способствует его реутилизации, избегая потерь с мочой, «положительный» белок ООФ.

В этой же фракции -глобулинов находится большинство компонентов системы комплемента, фибриноген, плазминоген, -липопротеиды.

Время жизни гликопротеидов определяется отщеплением от них остатков сиаловой кислоты ферментами сиалидазами, после чего белки связываются с клеточными рецепторами и подвергаются эндоцитозу. Уровень сиаловых кислот плазмы зависит, прежде всего, от скорости обновления неальбуминовых белков плазмы.

Типовые нарушения композиции белков плазмы известны как синдром диспротеинемии, который включает количественные нарушения: увеличение и уменьшение содержания белков – гиперпротеинемии и гипопротеинемии, соответственно. Появление в плазме качественно измененных белков именуется как синдром парапротеинемии. Изменение только глобулиновых фракций обозначают термином дисглобулинемии.

Гиперпротеинемия может быть ложной и истинной. Ложная является следствием сгущения крови (гиперосмолярная дегидратация). Истинная наблюдается практически только за счет гиперглобулинемии и при парапротеинемиях и может достигать 150-160 г/л. Менее значительным признается повышение иммуноглобулинов при действии поликлональных иммуностимуляторов.

Гипопротеинемия также может быть ложной и истинной. Ложная сопровождает гемодилюцию. Истинные делят на первичную (в том числе наследственную) и вторичную (приобретенную).

Первичная гипоальбуминеми встречается у недоношенных детей с их незрелой печенью. Крайне редким заболеванием является наследственная гипоальбуминемия (содержание альбуминов в плазме менее 30 %). Наследственная гипо- и агаммаглобулинемия наблюдается при врожденных и комбинированных В-зависимых иммунодефицитах: швейцарский тип, синдром Брутона, селективные дефициты иммуноглобулинов.

Первичная гипопротеинемия (снижение всех фракций) рано проявляется при экссудативной энтеропатии у детей с неустановленным дефектом энтероцитов. При неинфекционной диарее пациенты теряют лимфу и тканевую жидкость, богатых белком.

Вторичные гипопротеинемии. Они встречаются в основном на фоне гиперглобулинемий. Наиболее важными причинами и механизмы их формирования являются:

1. Полное и неполное голодание. Снижение содержания альбумина в плазме объясняют в большей степени ограничением его ресинтеза в печени из аминокислот, нежели прямым усилением катаболизма этого белка. Например, при квашиоркоре (белковом дефиците) гипопротеинемия особенно выражена.

2. Кишечные потери белка, затруднение всасывания аминокислот при хронических энтеритах, наследственных синдромах мальабсорбции и мальдигестии, а также при панкреатической недостаточности, латентной форме муковисцидоза.

3. Печеночная недостаточность с нарушением белково-синтетической функции, которая проявляется расстройством трансаминирования и восстановительного аминирования аминокислот. При этом возникает гипераминоацидемия, гипераминоацидурия и дефицит синтеза белков печеночного происхождения, например, при инфекционном иммунологическом поражении печени (чувствительным показателем нарушения белково-синтетической функции печени служит падение концентрации плазменных альбуминов и ряда глобулинов). Снижается содержание альбуминов (особенно в сочетании с нарушением всасывания аминокислот при вирусном гепатите А, при асците) и некоторых глобулинов – трансферрина, протромбина, фибриногена, V, VII, XI-XIII факторов свертывания, ретинолсвязывающего белка и трансферритина. Закономерно повышены фракции 1 и -глобулинов, отражающие действие механизмов иммунного ответа.

4. Усиленные внеклеточные потери белка, прежде всего, почками (протеинурия). В норме почечная потеря белка очень мала (до 100 мг/сут). У здорового человека первичная моча содержит небольшое количество мелкодисперсных белков с молекулярной массы менее 69000 D и пептидов, которые смогли пройти через поры базальной мембраны, однако, практически все эти белки захватываются путем пиноцитоза, гидролизуются до аминокислот и реабсорбируются. Напомним механизмы почечного фильтра, препятствующие потере белка. Это слой крупномолекулярных белков на поверхности фенестр капиллярного эндотелия, которые затрудняют фильтрацию мелких протеиновых молекул. Это значительно меньший диаметр пор базальной мембраны, чем гидратированный диаметр молекулы альбумина. К тому же, фильтрации препятствует электростатическое отталкивание между одноименным отрицательным зарядом  нормальных плазменных белков и структур фильтра. По причинам протеинурия бывает преренальная, ренальная и постренальная. Чаще всего встречаются ренальные причины. Напоминаем основные почечные механизмы протеинурии:

1) повышение проницаемости почечного фильтра и возросшую фильтрацию почечных белков различного диаметра, превышающую возможности их реабсорбции (например, при остром гломерулонефрите – клубочковая протеинурия);

2) снижение реабсорбции белка в проксимальных канальцах при неизменной фильтрации (например, при классическом первичном нефротическом синдроме – канальциевая протеинурия);

3) увеличение выделения белка эпителием канальцев (например, при синдроме Фанкони);

4) комбинация всех вышеперечисленных механизмов (например, при хронических иммунопатологических состояниях). Важной характеристикой симптома протеинурии служит степень её селективности. Чем серьёзнее нарушение фильтрации, тем меньше селективности, и в моче определяется больше глобулинов. При изолированном нарушении реабсорбции степень селективности высока, и в моче определяются белки с молекулярной массой до 100 кD, из них не менее 60 % составляет альбуминовая фракция. Для дифференцировки причин протеинурии используют индекс селективности – соотношение альбумина и глобулина в моче. При значительных нарушениях фильтрации селективность низкая, альбумин в моче составляет до 50 %, -глобулины не менее 10 %, представлены все основные фракции глобулинов. Преренальной причиной протеинурии являются парапротеинемии, которые характеризуются появлением в моче белков Бенс-Джонса.

Среди постренальных причин, в первую очередь, выделяют протеинурию, сочетанную с пиурией и гематурией при инфекциях урогенитального тракта (ранее называемая «ложная» протеинурия). Протеинурия может стать следствием гиперсекреции желез мочевыводящих путей.

Массивная протеинурия, превышающая 3,5 г/сут. (или хроническая макропротеинурия), а также высокоселективная приводят к развитию синдрома гипопротеинемии (гипоальбуминемии) и формированию нефротического синдрома.

5. К гипопротеинемии приводят чрезкожные потери белка вследствие плазморреи при ожоговой болезни, когда в значительной степени теряется Ig G.

6. Эксфолиативнй дерматит и синдром Лайела.

7. Заболевания с формированием значительных гнойных экссудатов (эмпиема, абсцесс легкого, метроэндометрит и др.).

Однако следует помнить, что при многих гнойных затяжных процессах гипопротеинемия (гипоальбуминемия с гиперглобулинемией) связана с системным действием цитокинов, вызывающих ООФ (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, кахексин и некоторые другие), которые подавляют синтез альбуминов и, в то же время, вызывают увеличение синтеза гепатоцитами и макрофагами глобулинов острой фазы. Многие из этих белков принадлежат к - и -глобулинам и являются антиоксидантами, медиаторами воспаления, обладают бактерицидной активностью. Биологический смысл реакции ССВР заключается в повышении антиокислительной резистентности, в ограничении объема альтерации, альбуминозависимом снижении железа и цинка в плазме для торможения размножения многих бактерий. Побочным эффектом этих изменений становятся неспецифические диагностические показатели ООФ, которые наблюдаются при некоторых заболеваниях – воспалениях, инфекциях, сепсисе, тяжелых травмах, злокачественных опухолях, аутоиммунных болезнях. К ним относятся гипоальбуминемия, гиперглобулинемия, снижение альбумин-глобулинового коэффициента, увеличение СОЭ, повышение содержания в сыворотке белков ООФ, ухудшение реологических свойств крови. У человека к белкам ООФ причисляют С-реактивный белок, сывороточный амилоид, фибриноген, гаптоглобин, церуллоплазмин, 1-антитрипсин, 1-антихимотрипсин и другие – всего около 30 белков.

Парапротеинемии. Этиология парапротеинемий связана, прежде всего, с неопластическими клональными пролиферациями мутантных линий плазматических клеток. Эти клоны синтезируют большое количество иммуноглобулинов или их отдельных цепей. Среди всех парапротеинемий 15 % приходится на миеломную болезнь (болезнь Рустицкого-Калера). Колонии миеломных клеток образуют множественные очаги в плоских костях. Плазматические клетки вырабатывают в убывающем порядке Ig G, Ig M, Ig D, Ig A, Ig E, или свободные легкие, либо тяжелые цепи иммуноглобулинов, что вызывает в протеинограмме плазмы необычный М-пик в -фракции. Патогенез болезни связан с экспрессией онкогена и его транслокацией в 14-ю хромосому, где он локализуется по соседству с генами иммуноглобулинов.

Другой разновидностью является плазмоцитарная лимфоцитарная лимфома, сопровождающаяся чрезмерным синтезом IgM. Из-за агглютинации тромбоцитов и эритроцитов с участием Ig M развиваются тромбоцитопения, анемия, кровоточивость, повышенная вязкость крови. Иммуноглобулины особенно легко агрегируют на холоде, что обусловливает холодовой феномен Рейно. Сама лимфома может быть небольшой и клинически не всегда распознается, поэтому данную патологию долго считали самостоятельной болезнью, именуя макроглобулинемией Вальденстрема.

Диагностическим симптомом парапротеинемий служит обнаружение в моче белков Бенс-Джонса, которыми являются легкие цепи иммуноглобулинов. При парапротеинемиях часто развивается амилоидоз.

Диспротеинозы. Диспротеинозы – это накопление в клетках и межклеточном веществе количественно и качественно измененных продуктов обмена белков. К диспротеинозам относят амилоидоз, гиалиноз и кератоз. Амилоидоз – патофизиологический процесс, связанный с определенными расстройствами в иммунном аппарате. При аутопсиях амилоидоз той или иной локализации обнаруживается с частотой от 0,1-2 %. Амилоид – патологический белковый комплекс, который на окрашенных гематоксилином и эозином препаратах выглядит как розовый прозрачный материал, депонированный между клетками в различных тканях и органах. Так как амилоидное перерождение подолгу протекает без клинических проявлений и иногда имеет загадочные причины, его распознавание зависит от морфологической идентификации этой особой субстанции в соответствующих биоптатах.

Известны два главных химических типа амилоида. Из-за этого локализация и характер отложений у разных больных весьма изменчивы. В прошлом термин «первичный амилоидоз» использовался, чтобы описать амилоидное перерождение у пациентов, не имевших какой-либо выявленной основной болезни, способствовавшей его развитию. Больные с хроническими воспалительными болезнями классифицировались как имеющие «вторичный амилоидоз». В последнее время амилоидоз не рассматривается как отдельная болезнь; скорее, это группа нарушений, объединяемых по принципу отложения сходно устроенных белковых комплексов. Традиционно, амилоидоз разделяют по распространенности процесса на системные и местные формы. Системный, или общий вариант, характеризуется множественной поражённостью органов. При местном варианте депозиты откладываются в единственном органе.

По причинам амилоидоз подразделяется на первичный, связанный с иммунодискразиями, и вторичный – осложнение основных хронических воспалительных или деструктивных процессов. Наследственный амилоидоз составляет отдельную, хотя и гетерогенную группу, с несколькими отличительными особенностями вовлечения органов. При первичном амилоидозе наиболее часто поражаются почки, надпочечные железы, сердце, печень, селезенка, лимфоузлы, суставы и лучезапястные связки, кожа, нервы, язык, ЖКТ. Вторичный подтип клинически проявляется также, т.е. подобно первичному амилоидозу. Приблизительно 90 % амилоидного материала состоит из фибриллярного компонента, остальные 10 % приходятся на Р-компонент, который является гликопротеидом.

Идентифицированы два химически отличных главных типа амилоидного фибриллярного компонента (AL и АА):

Первый, так называемый AL (amyloid light chain-related) формируется при участии плазматических клеток (В-иммуноцитов) и содержит в большинстве случаев полные легкие цепи иммуноглобулинов. Таким образом, AL связан с В-клеточными дискразиями. Например, клон при миеломной болезни может производить не только полные молекулы иммуноглобулинов, но также и изолированные легкие цепи, известные по фамилии первооткрывателя, как белки Бенс-Джонса. Неизвестно, однако, почему не у всех, а лишь у небольшой части индивидов с гиперпродукцией свободных легких цепей, формируется амилоидоз? Очевидно, дело здесь в особенностях групповой и индивидуальной иммунологической реактивности. Так или иначе, амилоидоз, вызванный амилоидом типа AL, произведенным В-клетками, называется первичным. Итак, первичный амилоидоз – иммунопатологическое расстройство, так как всегда зависит от нарушения функций и пролиферации иммуноглобулинсинтезирующих клеток.

Другой тип амилоидоза по главному фибриллярному компоненту обозначается АА. АА является уникальным белком неиммуноглобулиновой природы. АА белок характерен для вторичного амилоидоза. У большинства больных имеется очевидная клиническая связь с первичным хроническим воспалением инфекционного или иммунопатологического происхождения. В современных классификациях это называется также реактивным амилоидозом.

Реактивный системный амилоидоз может также возникать в связи с неиммуноцитарными неопластическими процессами. Два наиболее типичных примера – рак почки и лимфогранулематоз. Среди всех известных причин вторичного амилоидоза наиболее эпидемиологически значимым во многих странах является ревматоидный артрит. При всех выше названных болезнях продукция АА сильно увеличена.

SAA – сывороточный амилоид относится к белкам ООФ. В пределах 24 часов после начала острого воспаления происходит увеличение его содержания в сыворотке в 1000 раз. При хронической деструкции ткани и затяжном воспалении содержание SAA длительно остается высокими вследствие продлённой активации макрофагов.

Амилоидоз не является обязательным последствием любого хронического воспаления. В любом случае, вторичный амилоидоз осложняет продлённый или избыточный ответ ООФ. Иными словами, и эта форма амилоидоза тесно связана с функциями иммунной системы. АА-компонент амилоида депонируется при наследственном варианте вторичного амилоидоза, сопровождая семейную средиземноморскую лихорадку. Наследственным является и исландский сосудистый амилоидоз, описанный у пациентов с этого приполярного острова. По распространенности наследственный амилоидоз может быть местным, когда депозиты ограничены единственным органом (легкое, гортань, кожа, мочевой пузырь, язык и периорбитальные области).

Типы амилоидного перерождения могут варьировать. Иногда это – узел, окруженный плазматическими клетками, и амилоид содержит тип AL, подобно первичному системному амилоидозу. Следует отметить, что амилоидоз может протекать субклинически. Основные клинические проявления зависят от локализации и размера депозитов, но, как правило, включают увеличение того или иного органа (гепатомегалия, спленомегалия, кардиомегалия, макроглоссия). Типичным проявлением амилоидоза почек служит протеинурия, а исходом является хроническая почечная недостаточность. Амилоидоз сердца ведёт к суправентрикулярным аритмиям, блокадам, застойной сердечной недостаточности. Амилоидное перерождение органов ЖКТ может вызывать гастроинтестинальные кровотечения. Амилоидное перерождение надпочечников – основа хронической надпочечниковой недостаточности.

Таким образом, амилоидоз – это диспротеиноз, характеризующийся накоплением в тканях кристаллоидного белкового комплекса, устойчивого к протеолизу. Он развивается в тесной связи с нарушением иммунного и преиммунного ответа.

Гиалинозом в патологии условно именуется накопление в соединительной ткани любого неамилоидного белкового полупрозрачного гомогенного плотного эозинофильного материала. В отличие от амилоидоза, гиалиноз лишен физико-химической специфичности. Основные механизмы его образования – плазматическое пропитывание, а также местная денатурация и коагуляция белков при воспалении и иммунопатологических процессах с неорганоспецифическими аутоантителами.

В первом случае гиалин содержит белки плазмы крови и иммунные комплексы. Во втором не исключено их наличие, но основными составляющими служат фибрин, видоизмененные волокнистые соединительно-тканные белки и гликопротеины аморфного вещества. Наибольшее клиническое значение имеет гиалиноз мелких артерий и артериол, участвующих в развитии диабетических ангиопатий, нефропатий и поздних стадий гипертонической болезни. Гиалиновый артериосклероз сосудов клубочков почек является характерной находкой при синдроме Киммельстила-Уилсона при сахарном диабете. Внеклеточный гиалин легко может подвергаться кальцификации.

Тельца Мэллори – гиалиновые включения в гепатоцитах при алкогольной гепатопатии и некоторых других токсических поражениях печени. Механизм их образования связан с агрегацией белка прекератина, входящего в состав промежуточных филаментов клеточного скелета. При интенсивном синтезе иммуноглобулинов в плазматических клетках обнаруживаются гиалиновые тельца Русселя.

Роговая дистрофия заключается в избыточном образовании кератина при ускорении клеточного цикла и апоптотической гибели кератиноцитов эпидермиса. Это может приводить к гиперкератозу и дискератозу и наблюдается, в частности, при наследственном ихтиозе. Роговой дистрофии способствует гиповитаминоз А.

Гены кератина имеются во всех клетках. В связи с этим возможна метаплазия неороговевающего эпителия в ороговевающий и появление рогового вещества там, где оно в норме не встречается. Примерами могут служить лейкоплакия слизистых оболочек и образование «раковых жемчужин» в карциномах. При кератинизации слизистых типичен паракератоз (гиперплазия кератиноцитов с сохранением в них ядер).

ГОЛОДАНИЕ

Голодание – патологический процесс, обусловленный адаптацией к дефициту калорий, пищевых субстратов и незаменимых компонентов пищи. Голодание (субстратно-энергетическая недостаточность) может быть результатом неадекватного питания, либо тех психических, онкологических, гастроэнтерологических, эндокринных нарушений, которые делают прием и усвоение пищи невозможным.

Наиболее частыми причинами субстратно-энергетической недостаточности являются следующие заболевания и патологические состояния:

Нарушения переваривания и/или всасывания пищевых субстратов (синдромы мальабсорбции и мальдигестии);

Катаболическая направленность обмена веществ, вызванная действием цитокинов при хронических процессах, включая инфекции, лихорадку, онкологические заболевания, некоторые аутоиммунные болезни. Иначе, патологические процессы, стимулирующие ООФ;

Потеря белка и других нутриентов при ряде патологических процессов (нефротический синдром, хронические обструктивные болезни легких, кишечные свищи, плазморрея при ожоговой болезни, обширные раневые поверхности, десквамативные дерматиты и др.);

Эндокринные болезни с повышенным катаболизмом (тиреотоксикоз, сахарный диабет);

Состояния, требующие повышенной потребности в нутриентах (беременность, лактация, детский и подростковый возраст, период восстановления от травм и инфекционных болезней, послеоперационный период);

Психоэндокринные расстройства с извращением пищевого поведения (нейрогенная анорексия, психозы);

Алкоголизм;

Отравления лекарствами и антагонистами витаминов;

Длительное парентеральное несбалансированное питание.

В громадном большинстве случаев голодание имеет экзогенные причины: социально-экономические, экстремальные ситуации как форма протеста. Так, по данным статистики, в России за период с 1987-1998 г. снизилось потребление рыбы на 2/3, мяса, птицы, сахара на 50%, при этом душевое потребление мяса в России в 1997 г. не превысило и половины от соответствующих показателей, характерных для питания населения США, Германии и Франции.

Традиционно деление голодания производится по виду на полное, неполное, частичное (качественное) и по форме – с водой и абсолютное (без воды). При полном голодании поставка энергии и нутриентов идет из внутренних источников, поэтому его называют «эндогенным питанием». Оно возникает при экстремальных ситуациях, социальных бедствиях, «простых» голодовках, при ряде заболеваний, делающих прием пищи невозможным. При неполном голодании (недоедании) наблюдается калорическая и пластическая недостаточность (ограничение поступления пищи в организм). Пластическая недостаточность реально проявляется белково-витаминным дефицитом. Неполное голодание – самая распространенная медико-социальная проблема.

Для белково-калорической недостаточности (недоедании) характерна длительная фаза компенсации, когда в качестве энергетических субстратов мобилизуются жиры и белки соматического сектора (кожа, жировая ткань, скелетные мышцы). Это проявляется в виде безотечной, или марантической, форме голодания (алиментарный маразм). При быстром развитии дефицита белка в пище калорический баланс частично компенсируется углеводами, и клиническая картина приближается к отечной форме голодания. При отечной форме голодания декомпенсация наступает раньше и выживаемость намного меньше. Вынужденные случаи неполного голодания занимают промежуточное положение – первоначально напоминая марантическую форму, а в дальнейшем при декомпенсации преформируется в квашиоркорную. Течение голодания также зависит от нейроэндокринных факторов индивидов с различной реактивностью.

Полное и неполное голодание рассматриваются как количественное голодание. Качественное или частичное голодание рассматривается как несбалансированное питание с дефицитом какого-либо ингредиента, в целом, без калорического дефицита. Формально сюда относятся авитаминозы и гиповитаминозы, а также дефицит микроэлементов и воды. Выделяют также голодание физиологическое, патологическое, лечебное, ускоренное. Физиологическое встречается при зимней спячке у животных, при нересте у рыб и т.п.; патологическое связано с болезнями или экзогенными причинами; лечебное применяется с терапевтическими целями. Ускоренное голодание наступает при повышенном потреблении энергии с недостаточным поступлением калорий, например, при тяжелой физической нагрузке, стрессах.

Продолжительность жизни при полном голодании зависит от наличия сопутствующей патологии, упитанности индивида, возраста. Смерть наступает при дефиците массы тела не менее 40-50 % от нормальной. Предельный срок голодания у здорового человека средней упитанности не превышает 80 дней при среднесуточной потере в весе 0,5 %, по другим данным – 50 дней. В то же время описано полное лечебное голодание у пациента с тяжелым ожирением, продолжавшееся более 200 дней. В блокадном Ленинграде установлено, что самая высокая летальность от голода наблюдалась среди детей и молодежи до 20 лет.

Голодание без воды приводит к смерти от гиперосмолярной дегидратации за 4-7 дней. При этом суточная потеря воды парадоксально велика. Создается порочный круг: для мобилизации эндогенной воды усиливается катаболизм жиров, а продукты катаболизма липидов требуют для своего выделения дополнительного объема воды.

В последние дни смертельного голодания наблюдается резкое усиление выделения с мочой азота и даже протеинов, именуемое «предсмертным распадом белка». Это состояние отражает распад нуклеиновых кислот клеточных ядер по мере развития некроза и апоптоза и сопровождается продукцией мочевой кислоты и свободных кислородных радикалов. Перераспределение ресурсов при голодании происходит за счет инсулинозависимых тканей соматического отсека (скелетные мышцы и жировая ткань). На фоне сниженной продукции инсулина преобладает действие контринсулярных гормонов, которое выражается в усилении глюконеогенеза и кетонообразования с целью экономии белка висцеральных органов и обеспечения энергетических потребностей мозга.

По весовым потерям преобладают органы, которые представляют депо углеводов и жира. Сальник и брыжейка превращаются в соединительнотканные пленки, скелетные мышцы уменьшаются в массе на 70 %, печень – на 50-60 %, селезенка, лимфоузлы – на 72 %, слюнные железы, пищеварительные органы – на 70 %, почки – на 25 %, легкие – на 18-20 %, кровь, кожа – в соответствии с общей потерей массы тела. Мало выражена атрофия инсулиннезависимых органов – мозг, надпочечники. Нет единого мнения о выраженности весовых потерь сердца и гонад. Голод не оказывает необратимого стерилизующего эффекта. У беременных женщин при голодании весовые потери матери намного более значительны, чем у плода, но дети у таких матерей рождаются с внутриутробной гипотрофией.

Периоды голодания. В зависимости от особенностей обмена веществ и механизмов эндокринно-метаболической адаптации выделяют несколько периодов голодания, которые перекликаются с тремя степенями тяжести по клинической классификации. Классическое учение в патофизиологии определят три периода: начальный, стабилизации, терминальный.

Клиническая классификация голодания подразумевает наличие легкой, средней и тяжелой стадий голодания:

- легкая, амбулаторная стадия, соответствующая эндогенному питанию за счет жира и углеводов. Дефицит массы достигает 20 %, выраженных симптомов гиповитаминоза нет. Сохраняется чувство голода.

- среднетяжелая, или стационарная стадия. Организм начинает использовать белки крови и мышц. Дефицит массы достигает 20-40 %, характерны онкотические отеки по квашиоркорному типу. Эпизодически могут наблюдаться поносы, голодные запоры, симптомы гиповитаминозов, адинамия, апатия, чувство голода притуплено. При откармливании усвояемость пищи понижена.

- тяжелая, необратимая стадия. Для нее характерны дефицит массы более 40 %, угрожающие жизни авитаминозы, вторичный иммунодефицит, анасарка, диарея, дегенеративно-дистрофические изменения внутренних органов, полная неусвояемость пищи при попытке откармливания.

При патофизиологическом анализе с позиций эндокринно-метаболической адаптации периоды голодания характеризуются следующей этапностью: полный период экстренной адаптации, период стабильной долговременной адаптации, терминальный период декомпенсации.

Экстренная адаптация – первый (начальный) период голодания. Вследствие наступившей алиментарной гипогликемии возникает гипоинсулинизм с преобладанием продукции глюкагона. При ускоренном голодании и выраженном при нем стрессе секреция инсулина может оставаться высокой, однако действия контринсулярных гормонов становится преобладающим. Глюкагон стимулирует фосфорилазу в печени и активирует гликогенолиз. Запасы гликогена заканчиваются в основном через 12-24 часа. Дальнейшее энергообеспечение организма осуществляется вследствие глюконеогенеза, который стимулируется за счет «голодного» стресса.

Патогенез «голодного» стресса. Длительное возбуждение центра голода формирует пищевую доминанту, которая становится источником отрицательных эмоций и ведет к активации амигдало-лимбических образований, запускающих стресс. Мучительное чувство голода поддерживается различными механизмами. Гипогликемия и, в меньшей степени, гипоаминоацидемия приводят к возбуждению центра аппетита в вентролатеральном отделе гипоталамуса. Тормозится центр насыщения за счет отсутствия нервной импульсации от незаполненных органов ЖКТ, а также вследствие пониженной секреции инсулина и холецистокинина, в норме стимулирующих его. Кроме того, при голодании энтериновая система усиливает выработку нейропептида Y, галанина, мотилина, стимулирующих центр голода. Мотилин активирует перистальтику и может провоцировать поносы. В дальнейшем низкую активность центра насыщения поддерживает низкая продукция липоцитами голодающего организма гормона анорексина, или кахексина, и стимулятора чувства насыщения – лептина. С течением времени в компенсированном периоде голодания мучительная интенсивность чувства голода притупляется вследствие утомления нервного центра.

Итак, глюконеогенез при голодании активируется гормонами стресса – АКТГ, катехоламинами, глюкокортикоидами, вазопрессином. Помимо того, остается преобладающее выделение глюкагона над инсулином. Результатом эффекта контринсулярных гормонов во 2-7 день голодания (первый период) доминирует стимуляция липолиза и глюконеогенеза. Контринсулярные гормоны – глюкагон, АКТГ, СТГ, а так же вазопрессин активируют липазу и стимулируют липолиз, глюкокортикоиды стимулируют превращение глюкогенных аминокислот в глюкозу, вместе с глюкагоном тормозят синтез белка. Вазопрессин тормозит образование кетоновых тел и предупреждает развитие ацидоза в первые дни голодания. В последующий период его продукция падает (о чем можно судить по нарастающему ацидозу), следствием чего является отсроченный кетоацидоз.

В первый период голодания мозг для удовлетворения энергетических нужд по прежнему использует глюкозу или глюкогенные аминокислоты, а органы, способные использовать жирные кислоты и кетоновые тела (сердце, скелетные мышцы, кора почек), переключаются на продукты липолиза. Остальные ткани переключаются на гликолиз, продукты которого (пируват и лактат) за счет энергии утилизации жиров превращаются в реакциях цикла Кребса в глюкозу, питающую мозг.

Таким образом, начальный период при голодании состоит в активации гликогенолиза, стимуляции глюконеогенеза в соматическом отсеке (жировая, соединительная ткань, скелетные мышцы) и транспорта аминокислот из крови в пользу висцерального отсека. В этот период временно повышается основной обмен, снижается синтез мочевины, растет доля немочевинного азота в моче, снижается продукция мочевой кислоты в тканях, однако кетоз еще не формируется. Ежесуточные весовые потери в первый период максимальны.

Стабильная долговременная адаптация – второй период голодания. Он начинается со второй недели и определяет всю возможную продолжительность голодания. Он знаменуется уменьшением использования аминокислот в глюконеогенезе и снижением выделения азота с мочой. Стабильная долговременная адаптация характеризуется усилением кетогенеза с использованием мозгом в качестве источника энергии кетоновых тел (покрывается около 70 % потребностей в энергии) на фоне интенсивного липолиза. Гормональные изменения данного периода включают снижение продукции стероидных гормонов при сохранении глюкагонового преобладания над инсулином. Важным при голодании является замедление образования из тироксина его высокоактивной формы трийодтиронина или синтез метаболически неактивного реверсивного трийодтиронина. Образование трийодтиронина из тироксина тормозится гормонами стресса и лимитируется дефицитом НАДФН, которого не образуется в ходе пентозофосфатного пути превращения глюкозы.

Снижение образования активного трийодтиронина ограничивают работу калий-натриевой АТФ-азы всех клеток организма и напоминает изменения при гипотиреозе, но на фоне исхудания. Данное нарушение обусловливает снижение проводимости в миокарде и тенденцию к брадикардии, тормозит перистальтику ЖКТ и формирует голодные запоры. В почках снижается натриевый градиент и падает концентрационная способность, что ведет к полиурии и гипостенурии. Общее поведение голодающего характеризуется экономией ресурсов – наблюдается сонливость, зябкость, гипотермия, брадипноэ.

Во втором периоде формируется выраженный кетоацидоз. Его механизм связан с образованием кетоновых тел из-за избыточной продукции ацетил-коэнзима А вследствие глюконеогенеза и распада жирных кислот, поскольку утилизация ацетил-коэнзима А в цикле Кребса резко ограничивается в условиях гипоинсулинизма и глюконеогенеза. В конечном счете, мозг и сердце приспосабливаются к использованию в качестве основного источника энергии кетоновых тел. Часть ацетил-коэнзима А у голодающих переключается на образование и накопление холестерина. Гиперхолестеринемия считается важным патогенетическим фактором голодной гипертензии во втором периоде до развития глубокой алиментарной дистрофии. Гиперхолестеринемия может зависеть также от повышенной экскреции печенью в кровь ЛПОНП, которая именно таким способом избавляет печень от развития стеатоза из-за усиленного липолиза.

Одновременно с низким синтезом мочевины увеличивается выделение аммиака для нейтрализации продуктов кетоацидоза, и щелочные резервы организма истощаются. Атрофия органов приводит к внутриклеточной потере калия, кальция, фосфора и нарастанию их количества в моче. Содержание хлоридов в моче падает. По сравнению с первым периодом, нарастает выведение и продукция с мочой мочевой кислоты,

Итак, глубокая эндокринно-метаболическая перестройка, связанная с режимом экономии, меняет работу всех органов и систем, обусловливая клинический симптомокомплекс второго периода голодания.

Терминальный период декомпенсации при голодании развивается при потере 40-50 % массы тела с утратой 100 % запасного жира и почти 97 % жира внутренних органов. Характеризуется распадом белка висцеральных органов. Увеличивается выделение с мочой азота за счет мочевинных и немочевинных фракций. С мочой теряются аминокислоты, пептиды, калий, фосфор, при активном распаде нуклеопротеидов выводятся соли мочевой кислоты. Немного повышается основной обмен и дыхательный коэффициент. Нарушается координирующая деятельность нервной системы, развиваются парезы и параличи.

Изменения функций отдельных органов и систем при голодании. Сердечно-сосудистая система. Снижается сократительная способность миокарда, наблюдается тенденция к брадикардии и гипотензии. Растет риск возникновения синкопальных и коллаптоидных состояний и внезапной смерти вследствие аритмий. В период, предшествующий глубокой дистрофии, у части голодающих формируется «голодная» гипертензия.

Система дыхания. Падают статические и динамические дыхательные объемы, угнетается работа мукоциллиарного аппарата. Формируется рестриктивный вариант дыхательной недостаточности.

Желудочно-кишечный тракт. В первый и в начале второго периода голодания, как уже отмечалось, активируется энтериновая система и секреция гастроинтестинальных пептидов. Под действием мотилина усиливается моторика ЖКТ, возможны поносы, которые сменяются во втором периоде голодными запорами. Кроме того, активируется секреция пищеварительных и слизистых желез ЖКТ. Белки пищеварительных соков при этом перевариваются. Кроме того, возможно внутриполостное выделение липидов и углеводов с последующим использованием их для «самокормления» жизненно-важных органов. Однако этот процесс ускоряет атрофию органов ЖКТ, характерную для второго периода голодания. Отмечается атрофия слизистой желудка, ворсин тонкого кишечника, и переваривающая способность пищеварительных соков снижается. Страдает мембранное пищеварение и всасывание. При далеко зашедшей алиментарной дистрофии развиваются дистрофическая диарея, дисбактериоз, создающие большие сложности при откармливании голодающих.

Печень. При белковой форме голодания тормозится синтез альбуминов, апопротеинов и других печеночных белков. В то же время, усиленный липолиз приводит к повышенному поступлению в печень жирных кислот. Выделение из нее липидов в кровь в форме ЛПОНП ингибируется из-за дефицита метильных донаторов, а экскреция липидов с желчью ограничивается вследствие сниженной продукции желчи. Все это приводит к формированию стеатоза печени как «мягкой» подострой формы некробиоза гепатоцитов.

Почки. Снижение активности калий-натриевой АТФ-азы и продукции вазопрессина приводят к полиурии, поллакиурии и никтурии. Голодающие зачастую пьют много воды, что также может способствовать полиурии. В конце второго периода диурез значительно уменьшается.

Опорно-двигательная система. Мобилизация энергетических ресурсов из соматического отсека в пользу пищеварительного сопровождается мучительными мышечными и костно-суставными болями. Развивается дистрофическая остеопатия с остеопорозом и субпериостальными переломами.

Система крови. Наблюдается полидефицитная анемия, как правило, гипорегенераторного характера, чаще гипохромная. Возможно даже появление гиперхромной анемии без значительного количества мегалоцитов при истощении депо витамина В12. Формируется лейкопения.

Иммунная система. Развивается вторичный иммунодефицит, особенно по мере расходования белков висцерального отсека при квашиоркорной форме голодания. Количество лимфоцитов ниже 1200 в мкл считается характерным для голодания и используется как показатель степени истощения висцерального пула белка. При марантической форме голодания в конце второго периода также страдает функция иммунитета. Нарушаются клеточные и гуморальные звенья иммунного ответа. Наблюдаются гипо- и анергии при кожных пробах гиперчувствительности замедленного типа, снижаются продукция антител, большинства компонентов комплемента, лизоцима, интерферонов. У голодающих детей атрофируется вилочковая железа. Голодание сопровождается нейтропенией, снижением подвижности фагоцитов, однако фагоцитоз сохраняется. Гиперергические ответы иммунной системы становятся невозможными. Полиинфекционный синдром при голодании включает бактериальные и вирусные бронхиты, пневмонии, энтероколиты без типичной температурной реакции. Активируется латентная туберкулезная инфекция. В то же время, в блокадном Ленинграде практически не наблюдалось обострения бронхиальной астмы и резко уменьшились проявления атопических заболеваний.

Квашиоркор и алиментарный маразм. Белковый дефицит существует в двух крайних формах – квашиоркор и алиментарный маразм. Квашиоркор является несбалансированной формой алиментарной дистрофии, когда питание лишается полноценного белка, становится преимущественно углеводистым и почти достаточным в калорическом отношении. Алиментарный маразм является сбалансированной формой белково-калорического дефицита.

Оба вида алиментарной дистрофии не являются «чистыми» формами белкового и энергетического дефицита, в реальности их симптоматика может смешиваться на разных стадиях голодания. Гормональные изменения обладают особенностями в указанных видах. Высокий уровень глюкокортикоидов и глюкагона отмечается при маразме; гиперальдостеронизм, избыток кахектирующих цитокинов – при квашиоркоре. Квашиоркор в чистом виде встречается в тропической Африке, переводится как «болезнь первенца при рождении младшего». После отнятия от груди первенец лишается полноценного белка, и его питание становится углеводистым.

Клиническое различие обеих форм диктуется нарушением водно-электролитного обмена. Квашиоркор – это отечная форма алиментарной дистрофии, сопровождаемая отеками, асцитом, гипернатриемией и гипокалиемией. При этой форме рано теряются белки висцеральных органов. Алиментарный маразм иначе называется сухой формой алиментарной дистрофии, отличается устойчивым компенсаторным периодом с длительным сохранением нутриентов висцеральных органов.

В заключении приведем некоторые клинико-лабораторные критерии для оценки степени белково-энергетической недостаточности. Дефицит жира определяется толщиной жировой складки над трехглавой мышцей плеча. У мужчин – менее 5 мм, у женщин – менее 11 мм. Дефицит белка в соматическом отсеке проявляется снижением площади поперечного сечения мышц середины плеча в мм2. Дефицит белка висцерального пула оценивается по степени диспротеинемии.

Лечебное голодание. Его история начинается еще в античных странах – Греции и Индии. В XIX веке лечебный механизм голодания объясняли как переход на более экономичный режим обмена и стимулятор «активной и пассивной защиты». Существуют мнения, что эффективность этого метода связана с обновлением тканей, с индукцией метаболического ацидоза и адаптацией к нему. Саногенный результат лечебного голодания может быть достигнут при первичном ожирении, аллергических атопических болезнях, шизофрении, астеноневротическом синдроме, гиперинсулинемическом сахарном диабете, эссенциальной гипертензии, подагре, ревматоидном полиартрите, некоторых болезнях пищеварения. Лечебное голодание не должно превращаться в стрессорное голодание, поэтому его ограничивают 15 днями, исключают гиповитаминоз и режим самолечения.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НУКЛЕИНОВОГО МЕТАБОЛИЗМА

Нуклеиновые кислоты – информационные биополимеры, кодирующие индивидуальный набор генетических программ. Со структурно-энергетических позиций, нуклеиновые кислоты рассматриваются как химические вещества, то есть участники метаболизма. С формальной точки зрения, практически любые болезни, вызванные мутациями, надо считать нарушениями обмена нуклеиновых кислот. Но традиционно под нарушениями нуклеинового метаболизма понимают расстройства синтеза и распада пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

Среди пуриновых нарушений самыми распространенными и практически значимыми являются гиперурикемии, поражающая 2-18 % населения в разных популяциях, а также результат крайне выраженного гиперурикемического синдрома – подагра, имеющая частоту в разных регионах мира 0,13-10 %. Подагра поражает каждого двадцатого пациента с болезнями суставов и лежит в основе 5-8 % всех случаев мочекаменной болезни.

Некоторые нарушения обмена пиримидиновых нуклеотидов не менее распространены, например, р-аминоизобутиратурия наблюдается у 10 % европеоидов и практически у каждого представителя монголоидной расы. К счастью, эта мутация по своим последствиям нейтральна.

Пути обмена пуринов. Нуклеиновые кислоты организма наполовину состоят из пуриновых нуклеотидов, каждый из которых, помимо пентозы и фосфорной кислоты, содержит пуриновое азотистое основание. Пуриновые основания – производные пурина. Пурин – ароматическое гетероциклическое соединение, образуемое из двух колец – имидазола и пиримидина. Последний также представляет собой ароматический гетероцикл в виде шестичленного азот-углеродного кольца с тремя двойными связями. Имидазол, в свою очередь, пятичленное азот-углеродное кольцо. В составе нуклеотидов встречается два главных пуриновых основания – аденин и гуанин. Изредка в нуклеиновых кислотах обнаруживаются метилированные пурины – 2-метиладенин и 1-метилгуанин. По некоторым данным, усиленное метилирование генов препятствует их активной экспрессии.

При распаде ДНК и РНК образуются мононуклеотиды, которые могут реутилизироваться для их нового синтеза. Дальнейший ферментативный гидролиз мононуклеотидов даёт свободные азотистые основания. Разные животные доводят распад пуринов до различных конечных стадий. У беспозвоночных – это аммиак, у пластинчатожаберных моллюсков и рыб – мочевина и, реже, аллантоиновая кислота, у человека, приматов, птиц, ящериц и змей конечным продуктом пуринового обмена служит мочевая кислота.

Человек выводит около 1,5 г мочевой кислоты в день, причем не менее 60 % происходит из эндогенных пуринов, остальное – из пуринов пищи. У 95 % мужского населения концентрация мочевой кислоты в плазме лежит между 2,2 и 7,5 мг/дл (179-478 мкмоль/л, СИ), у женщин до менопаузы эстрогены обеспечивают более эффективную экскрецию уратов, поэтому статистическая норма содержания мочевой кислоты у них ниже и находится между 2,1 и 6,6 мг/дл. У детей обоего пола уровень мочевой кислоты существенно ниже (около 3-4 мг/дл), кроме первой недели жизни, когда младенец подвержен действию транзиторной физиологической гиперурикемии новорожденных. У подростков среднее содержание уратов растет (до 5,1 у юношей и 4,1 мг/дл – у девушек, соответственно).

Нормальная судьба мочевой кислоты в организме характеризуется следующими данными. Хотя пурины синтезируются и деградируют в каждой клетке, мочевая кислота может быть образована только под действием фермента ксантиноксидазы. У человека этот энзим имеется лишь в печени и энтероцитах, где и идет переработка ксантина в мочевую кислоту. Мочевая кислота – слабокислый продукт, поэтому она, секретируясь в кровь, образует соли – ураты со щелочными катионами (на 98 % – с натрием), которые связываются α1- и α2-глобулинами плазмы только на 5 %, и выводятся на 2/3 почками, а на 1/3 – через тонкий кишечник. В кишечнике бактерии разрушают кислоту последовательно с помощью ферментов уриказы, аллантоиназы, аллантоиказы и, наконец, уреазы – до аммиака и глиоксалевой кислоты. При гиперурикемии и нарушениях почечной экскреции уратов этот путь выведения конечных продуктов пуринового и азотистого метаболизма усиливается. Считается, что усиленное кишечное выведение и бактериальное превращение мочевой кислоты и мочевины имеют отношение к возникновению язвенных поражений ЖКТ при уремии. Верхняя граница нормального содержания уратов в плазме у мужчин находится примерно на уровне насыщения. Однако ураты в крови не кристаллизуются даже при превышении этого порога в 8-10 раз, оставаясь в состоянии супернасыщенного раствора благодаря действию пока не идентифицированных солюбилизаторов. Подобные растворы при действии каких-то факторов, меняющих их свойства, могут легко давать кристаллизацию. Вместе с тем, в тканях и моче ураты кристаллизуются и при меньших концентрациях. Большое значение имеет изомерная форма урата натрия, так как его лактимы растворяются труднее лактамов. По всеобщему признанию, наибольшее сродство к уратам испытывает интерстиций почек и хрящевая ткань.

В экскреции уратов почками участвуют все три основные парциальные функции. После фильтрации 98 % уратов реабсорбируется, половина этого количества пoвторно секретируется в первичную мочу и 40-44 % секретированных уратов реабсорбируется вновь. Таким образом, 8-12 % первоначально отфильтрованного количества уратов выводится с дефинитивной мочой. В моче кристаллизации уратов способствует кислый рН. При рН 5,0 ед. в моче может раствориться 6-15 мг/дл уратов без кристаллизации, подщелачивание мочи с кристаллами уратов вызывает их исчезновение, что используется как экспресс-тест, но уже при рН 7,0 ед. насыщение мочи требует более чем 158 мг/дл уратов. Именно поэтому все виды ацидоза, в том числе кетоацидоз и лактоацидоз (например, наступающий при алкоголизации, декомпенсации сахарного диабета, а также сопровождающий физическое утомление), способствуют обострениям подагры. Ураты легче выпадают в осадок при температурах ниже 37° С. При 32° С (температура коленного сустава) растворимость уратов уменьшается на треть, при 29° С (температура голеностопа) – наполовину. Наиболее «холодным» суставом организма является первый предплюснофаланговый сустав стопы. Не случайно, именно он поражается у 80 % больных подагрой, обострениям которой способствует, в частности, и переохлаждение. Описаны также подагрические шишки в хрящах других подверженных переохлаждению органов, например, ушных раковин.

Патология обмена пуринов. Подагра. Главный клинический синдром, вызванный расстройством пуринового обмена – это подагра. Под подагрой понимают гетерогенную группу нарушений пуринового метаболизма, проявляющихся выраженной гиперурикемией, приступами артрита (как правило, моносуставного характера), отложением кристаллов моногидрата мочекислого натрия в тканях (подагрические шишки – tophi urici), уратурической нефропатией и мочекаменной болезнью. Подагра (среднемировая частота 1,3-3,7 %) – результат крайне выраженного синдрома гиперурикемии (среднемировая частота 2-18 %), то есть повышенного накопления в крови мочевой кислоты. Гиперурикемическим считается уровень выше 420 мкмоль/л или 7 мг/дл мочевой кислоты в крови.

Подагра известна с античных времен. Само ее название восходит к сочетанию греческих слов «нога» и «жестокий». Исследования по моделированию подагры установили, что подагрический синовиит развивается у подопытных животных при условии взаимодействия лейкоцитов и любых кристаллов, подобных уратам натрия по физико-химическим свойствам (обладающих полианионной поверхностью). Впоследствии было описано заболевание человека, вызванное отложением пирофосфата кальция и артритом – псевдоподагра, или хондрокальциноз. При хондрокальцинозе, как правило, не поражается излюбленный подагрой первый предплюсно-фаланговый сустав, а артрит носит полисуставной, самоограничивающийся характер. Однако само взаимодействие лейкоцитов и медиаторов сторожевой полисистемы с кристаллами служит причиной воспаления в обоих случаях.

Подагра – полигенное заболевание с пороговым эффектом, определяемым факторами, влияющими на суточный кругооборот пуринов – диетой, приемом алкоголя, физической активностью, локальными геохимическими особенностями. По крайней мере, два из нескольких аллелей, предрасполагающих к гиперурикемии, находятся в Х-хромосоме (гены гипоксантинфосфорибозилтрансферазы, ГФРТ – номер 8, а также фосфорибозилпирофосфат-синтетазы, ФРПФ – номер I. Кроме того, эстрогены оказывают антиурикемическое действие. Поэтому 95 % больных подагрой – мужчины. Подагра – заболевание лиц среднего и пожилого возраста, хотя при наличии моногенных дефектов пуринового обмена она может формироваться ускоренно и поражать молодых. В Европе частота подагры исторически понижалась в периоды войн и бедствий, возрастая в благополучные эпохи повышения жизненного уровня. В Японии частота подагры неуклонно нарастает в послевоенные годы по мере приближения населения к европейской диете.

Продукция мочевой кислоты в организме повышается при активации молибденозависимого фермента ФРПФ-синтетазы. Интересно, что регионы с молибденовыми аномалиями имеют сравнительно высокую частоту гиперурикемии. В СНГ наивысшая частота подагры отмечалась в Армении как раз в тех регионах, где повышено геохимическое содержание молибдена. В США этим же отличаются некоторые районы Дальнего Запада. Заболеваемость подагрой выше у лиц с нервно-артритическим диатезом, проявления которого сами основаны на действии гиперурикемии. Подагра и гиперурикемия чаще встречаются у лиц с высоким социальным и образовательным статусом и в течение нескольких столетий считались «недугом аристократов». Разумеется, дело здесь не только в различиях диеты, которая у обеспеченных слоев населения содержит больше пуринов. Большое значение имеет влияние самой мочевой кислоты на уровень умственной активности и интеллектуальную работоспособность индивидов. Так как мочевая кислота (тригидроксиксантин) и кофеин (триметилксантин) являются близкими структурными аналогами, то гиперурикемия оказывает определённый допинг-эффект на умственную деятельность. На обширном статистическом эпидемиологическом материале и в прямых исследованиях по измерению коэффициента интеллекта и уровня мочевой кислоты показано, что между гиперурикемией и повышенной умственной активностью имеется явная связь.

В 80 % случаев подагра развивается как первичное заболевание, связанное либо с аддитивно-полигенными нарушениями, либо реже – с моногенными ферментативными дефектами. У остальных пациентов подагрический синдром вторичен по отношению к различным заболеваниям, повышающим продукцию и понижающим экскрецию уратов. С некоторыми расстройствами первичная и вторичная подагра анамнестически ассоциируется наиболее часто. Связи между ней и сахарным диабетом, гипертензией, атеросклерозом, ГЛП, ожирением, стеатозом печени эпидемиологически столь сильны, а патогенетически – столь многофакторны, что некоторые авторы считают все эти нарушения проявлениями единого конституционально обусловленного синдрома – так азываемого метаболического Х-синдрома, или, по современным данным, системного дефекта натрий-водородных трансмембранных противопереносчиков.

Этиология. Причины подагры фактически совпадают с этиологией гиперурикемии. Последняя полиэтиологична и в основном вызывается тремя группами причин:

повышенным образованием мочевой кислоты,

пониженным выведением мочевой кислоты и уратов,

комбинацией первого и второго механизмов.

Разграничение между разными вариантами гиперурикемии не всегда возможно. Если пациент с гиперурикемией отвечает на беспуриновую диету выраженным (до 3,6 мг/дл и менее) снижением уровня мочевой кислоты, то гиперурикемия, скорее всего, была вызвана гиперпродукцией этого метаболита, а если нет – более вероятен вариант с понижением экскреции уратов.

Повышенная продукция мочевой кислоты бывает результатом действия различных механизмов. Важной причиной моногенной наследственной формы первичной подагры служит дефицит фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы. Этот энзим в норме реутилизирует избыток фосфорибозилпирофосфата, вновь превращая его в нуклеозиды гуанозинмонофосфат (ГМФ) и инозинмонофосфат (ИМФ), и не дает гипоксантину и гуанину стать мочевой кислотой. При дефиците ГФРТ происходит резкое усиление продукции эндогенных пуринов.

Полная и частичная формы сцепленного с Х-хромосомой дефицита ГФРТ известны, соответственно, как синдромы Леша-Нихена и Келли-Зигмиллера. Поражаются практически исключительно мальчики. Повышенная активность ФРПФ-синтетазы, которая вызвана мутацией её аллостерического участка, делающей затруднительным регуляторное ингибирование энзима, ведет к ускоренному синтезу ФРПФ. Данный фермент также кодируется в Х-хромосоме. Избыток ФРПФ приводит к субстратной активации амидо-фосфорибозилтрансферазы (АФРТ). АФРТ – ключевой регулируемый фермент основного пути биосинтеза пуринов. Ее активация сопровождается резким усилением продукции эндогенных пуринов. Уже в юношеском возрасте у носителей данной аномалии развиваются подагра и уролитиаз.

Ускоренный или высокий в абсолютном отношении уровень распада пуриновых нуклеотидов также способен привести к гиперурикемии. Ускоренной гибелью клеток и распадом нуклеиновых кислот сопровождаются процессы массированного апоптоза и некробиоза, особенно в полиплоидных клетках. Это наблюдается при адаптации плода к внеутробной жизни (быстрое изменение количества клеток в крови ведет к транзиторной гиперурикемии и уратурии). К подобным результатам может привести лечение цитостатиками больных раком, в частности лейкозами, которые по данной причине нередко комбинируют с блокаторами образования мочевой кислоты. Ускоренная гибель клеток вызывает гиперурикемию при истинных полицитемиях, гемобластозах, псориазе, рабдомиолизе, болезни Педжета, гемолитических процессах. При образовании мочевой кислоты ксантиноксидаза формирует также супероксидные анионы. Поэтому распад нуклеиновых кислот во всех случаях приводит к нарастанию потенциала активных кислородных радикалов, обусловливающих дальнейшее повреждение клеток.

Ускоренный распад АТФ и других нуклеотидных макроэргов происходит при гликогенозах I, III, V и VII типов, судорогах, гипоксических состояниях (в том числе, вдыхании табачного дыма), интенсивных физических упражнениях, гипертиреозе. Например, дефицит глюкоза-6-фосфатазы или болезнь фон Гирке (гликогеноз I типа) приводит к нарушению освобождения глюкозы в эндоплазматическом ретикулуме печени из глюкоза-6-фосфата и дефициту АТФ. Все эти состояния обостряют подагру и усугубляют гиперурикемию. Продукция пуринов увеличена при ожирении. Уровни триглицеридов и мочевой кислоты в плазме проявляют сильную положительную корреляцию. Метаболическая связь между ними объясняется тем, что, как синтез жиров, так и продукция ФРПФ требуют НАДФН и зависят от интенсивности функционирования пентозного шунта. По новым данным, при ожирении предполагается дефект в работе водород-натриевых транспортных систем, снижающий их эффективность и приводящий к перерасходу макроэргов и продукции дополнительных пуринов. В последнее время выяснена защитная роль апопротеина В и содержащих его ЛПНП и ЛПОНП при подагре. Адсорбируясь на поверхности кристаллов уратов, апо-В препятствует активации этими кристаллами лейкоцитов и медиаторных систем воспаления. Не исключено, что именно таким образом ГЛП при гиперурикемии может иметь компенсаторное значение.

При подагре нарушена не только продукция, но и экскреция уратов. Сниженная экскреция уратов присутствует более чем в 98 % случаев гиперурикемии и бывает вызвана различными причинами. Как первичная, так и вторичная гиперурикемия нередко связана с понижением фильтрации мочевой  кислоты (почечная недостаточность, уремия). Гиперурикемия ответственна за ряд симптомов уремии, например, артрит. Довольно характерно сочетание подагры и поликистоза почек. Нефропатия беременных сочетается с гиперурикемией. В некоторых случаях, по-видимому, гиперурикемия первична по отношению к ХПН.

Сниженная секреция мочевой кислоты отмечается при всех видах ацидоза, включая салицилатный, кетоновый, лактатный и алкогольиндуцированный, поскольку органические кислоты конкурируют с мочевой за почечные переносчики. Секреция уратов и других веществ нарушена при отравлении свинцом и бериллием, циклоспориновой нефропатии, гипотиреозе и др.

Усиленная дистальная реабсорбция тоже может обусловить задержку уратов. Считается, что именно поэтому гиперурикемия сопровождает внеклеточную дегидратацию, несахарный диабет, терапию салуретиками. Существуют синергические взаимоотношения между реабсорбрией кальция и уратов. По крайней мере, и тот, и другой процессы существенно усилены при гиперпаратиреозе и саркоидозе, когда имеется эндогенный гипервитаминоз D.

При гиперурикемии могут параллельно действовать и повышение образования мочевой кислоты, и снижение её экскреции. Фактически комплексным гиперурикемическим действием на продукцию и выведение мочевой кислоты обладает и алкоголизация. Алкоголь, принимаемый с пищей, не только сам зачастую несет дополнительные пурины (особенно темное пиво и красное вино), но и ограничивает экскрецию уратов с мочой, а также подкисляет мочу, способствуя ретенции пищевых пуринов и кристаллизации мочевых и тканевых уратов. Характерным сочетанием пониженного выведения уратов и их повышенной продукции отличаются шок и шокоподобные состояния, особенно травматического происхождения. Одновременно действуют цитолиз, нуклеолиз, усиленный в условиях гипоксии распад АТФ, и ОПН.

Патогенез. Патогенез подагры включает механизмы накопления уратов в хрящевой ткани и почках, а также механизмы провоцируемого ими воспаления. Подагра в типичных случаях дебютирует после 40 лет и проходит 4 стадии.

I. Латентная гиперурикемическая стадия протекает без клинических симптомов и проявляется лишь выявляемой лабораторным анализом гиперурикемией. Многие гиперурикемики не успевают развить клинически выраженную подагру.

II. Дебютная стадия представляет собой острый моноартрит, который самоограниивается и проходит даже без лечения за 10-14 дней. Моноартрит начинается внезапно на фоне предшествующей гиперурикемии и повышенного содержания уратов в синовиальной жидкости. Поражается почти всегда один сустав (y женщин бывают формы с полисуставным началом). Наиболее характерно вовлечение предплюсно-фалангового сустава большого пальца стопы, который находится в относительно «холодной» периферической зоне и испытывает максимальную удельную нагрузку при ходьбе. Подагрический моноартрит характеризуется острейшими признаками воспаления – отеком, краснотой, ограничением функции, повышением местной температуры, а часто – и общей лихорадкой.

Приступы могут провоцироваться перееданием, алкоголем, лекарствами, стрессом, переохлаждением, физической нагрузкой, дегидратацией, травмами. Главным механизмом острого артрита служит реакция сторожевой полисистемы плазмы и полиморфонуклеарных лейкоцитов, в первую очередь, нейтрофильных, на полианионные кристаллы уратов. Ураты активируют классический и альтернативный пути активации комплемента, фактор Хагемана, а через них – и всю контактную систему полипептидных медиаторов, включая кинины, свёртывание, фибринолиз. Хемоаттрактанты С и Са привлекают полиморфонуклеары. Взаимодействие уратовых кристаллов, особенно покрытых иммуноглобулинами G и М, с полиморфонуклеарами и фагоцитами, вообще, приводит к освобождению и активации ряда воспалительных медиаторов, в первую очередь, нейтрофильного лейкотриена В4. Гибель нейтрофилов при фагоцитозе кристаллов ведет к освобождению активных кислородных радикалов, а также особого кристаллозависимого хемотаксического фактора (11,5 кD), дефензинов и огромного количества лизосомальных гидролаз. Кристаллозависимый хемоаттрактант лейкоцитов, возможно, один из главнейших участников этого «пожара», поскольку доказано, что успешно применяемый для лечения подагры блокатор цитоскелета – колхицин специфически устраняет именно высвобождение этого хемотаксического фактора. Макрофаги, фагоцитируя ураты и клеточный дебрис, активируются и выделяют цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, кахексин (ФНО-альфа), а также простагландины. Это усиливает воспаление и приводит к выделению синовиоцитами коллагеназ, поддерживающих альтерацию. Самоограничение симптомов артрита зависит от выработки противовоспалительных медиаторов, главным образом, макрофагального и синовиоцитарного происхождения. Большое значение может иметь обволакивание поверхности кристаллов уратов апопротеином В, который проникает в воспаленную синовию из плазмы в составе липопротеидов в результате повышения сосудистой проницаемости. Имеются наблюдения, свидетельствующие, что мембраны, обогащенные холестерином и андрогенами, менее устойчивы к повреждающему действию уратов, а эстрогены, наоборот, сообщают мембранам при контакте с этими кристаллами дополнительную резистентность. Это коррелирует с наблюдениями о связи подагры и ГЛП и о преимущественном поражении подагрой мужчин.

Межприступный период подагры характеризуется отсутствием симптомов острого артрита. Несмотря на это, сохраняется гиперурикемия, происходит отложение уратов в тканях, прогрессирует нефропатия, и бывают повторные атаки артрита, которые вовлекают тот же и новые суставы.

III. Стадия хронического продуктивного артрита. В этом периоде с течением времени (как правило, по прошествии 8-10 лет от первого приступа) в пораженных суставах и вокруг них образуются в результате гранулёматозного воспаления подагрические шишки – tophi urici, что деформирует суставы.

Интересно, что гранулематоз при подагре, по-видимому, может включать и аутоаллергические механизмы гиперчувствительности замедленного типа. Установлено, что хроническая гиперурикемия провоцирует аутоиммунный инсулит, а мочевая кислота служит иммунозависимым диабетогенным фактором.

IV. Исход воспаления. Он связан с формированием фиброза синовии, эрозией суставного хряща анкилозами.

При подагре накопление мочевой кислоты и уратов ведет вследствие кристаллизации к образованию камней в почках. Уратурия может отмечаться с первого периода болезни, но выраженный уронефролитиаз и уратная нефропатия свойственны лишь поздней тяжелой подагре. Уролитиазу способствуют кислая реакция мочи и инфекция. Более 20 % больных подагрой имеют камни в почках, при гиперурикемии выше 12 мг/дл этот показатель увеличен до 50 %. Характерно, что сами камни состоят, главным образом, из мочевой кислоты в чистом виде или в комплексе с оксалатом кальция (84 %). Урат натрия не участвует в камнеобразовании. Мочевая кислота вступает в перекристаллизацию совместно с оксалатами. Кроме того, последние формируются из глицина, который участвует и в пуринообразовании. Пуриновая нагрузка провоцирует оксалурию. По этим причинам подагрикам не рекомендуются продукты, вызывающие оксалурию (какао, шоколад, свёкла, ревень, петрушка и иная зелень). Клюквенный морс, содержащий бензоат натрия, способен изменить метаболизм глицина, уменьшить оксалурию и кристаллизацию оксалатов и мочевой кислоты, так как метаболизм глицина направляется бензоатом в сторону гиппуровой кислоты. Сами кристаллы мочевой кислоты и оксалатов могут закупоривать канальцы. Взаимодействие уратов с медиаторами воспаления и лейкоцитами в почке, как и в суставе, ведет к воспалению. Как и в суставах, в почке могут возникать гранулематозные поражения и даже подагрические шишки. Присоединение инфекционного компонента способствует развитию хронического пиелонефрита. Исходом является нефросклероз и хроническая почечная недостаточность, причем по мере ее формирования уровень гиперурикемии растет, и артрит отягощается. Без лечения 25-30 % больных подагрой умирают от уремии.

Другие нарушения пуринового обмена. Гипоурикемия поражает не менее 0,2 % людей. При этом уровень мочевой кислоты в сыворотке аномально низок – до 2 мг/дл. Данное метаболическое отклонение, само по себе, чаще течет бессимптомно. Не отмечено и каких-либо существенных особенностей интеллектуальной сферы у гипоурикемических индивидов, что находится в противоречии с представлениями о «допинговом» эффекте мочевой кислоты на умственную активность. Повышенная экскреция уратов с мочой может быть следствием первичного изолированного дефекта ее реабсорбции или проявляться в структуре более обширных нарушений (синдром Фанкони, цистиноз, отравление тяжелыми металлами). Гипоурикемия также бывает следствием несбалансированного парентерального питания с перегрузкой глицином.

Клинически важнейшим из нарушений пиримидинового обмена считают наследственную оротацидурию. При данном заболевании нарушен синтез уридина de novo, что превращает этот нормальный метаболит для таких пациентов в незаменимый компонент диеты. Это дефект оротатфосфорибозилтрансферазы (ОФРТ 1) и оротидин-5-фосфат-декарбоксилазы (О-5-ФДК 2). Оба фермента – части белкового комплекса, кодируемого в длинном плече хромосомы III, и имеют общий пептид. У детей с данным аутосомно-рецессивным расстройством замедляется рост и возникает тяжелая мегалобластическая анемия, резистентная к витаминотерапии. Имеется лейкопения со сдвигом ядерной формулы нейтрофилов вправо. Отмечается иммунодефицит с поражением в основном Т-клеточных функций. Избыток оротовой кислоты выводится мочой вследствие малой растворимости этого метаболита, формирует кристаллурию, причем конкременты могут закупорить даже мочеточники или уретру.

Лечение подагры аллопуринолом приводит к симптоматической тацидурии, так как его метаболиты ингибируют О-5-ФДК.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПИТАНИЯ

Недостаточность питания – состояние, возникающее в результате неполноценного питания вследствие дефицита в организме любого из незаменимых питательных веществ (нутриентов – белков, жиров, углеводов, витаминов, макро- и микроэлементов). В соответствии с современной концепцией недостаточность питания оказывает влияние на структуру и функции всех органов и систем организма, сама по себе способна вызывать тяжелые расстройства метаболизма, а также оказывать отрицательное влияние на основное заболевание.

Недостаточность питания может быть первичной, обусловленной неадекватным потреблением пищевых веществ, и вторичной, связанной с нарушением приема, ассимиляции или метаболизма нутриентов вследствие заболевания или травмы.

По данным института питания РАМН, большая часть пациентов, поступающих в стационары, имеют существенные нарушения пищевого статуса, проявляющиеся у 20% истощением и недоеданием, у 50% – нарушениями липидного обмена. Практически у 90% больных обнаруживаются признаки гипо- и авитаминозов, более, чем у половины - изменения иммунного статуса.

Исходные нарушения пищевого статуса в значительной мере снижают эффективность лечебных мероприятий, отрицательно сказываются на результатах лечения. При этом следует отметить, что у многих пациентов из-за неадекватности клинического питания в стационаре явления питательной недостаточности могут прогрессировать и оказывать негативное влияние на эффективность лечебных мероприятий и на течение заболевания.

В связи с этим очевидно, что у большинства терапевтических больных, и особенно, у больных хирургического профиля, одно из центральных мест в комплексе лечебных мероприятий должна занимать нутритивная поддержка (лечебное питание), реализуемая сочетанным применением диетотерапии и энтерального питания.

Так, частота развития недостаточности питания (нутритивная недостаточность) у различных категорий больных представлена следующими данными:

Критические состояния –                 70-80 %;

Хирургия –                                 27-48 %;

Терапия –                                 46-59 %;

Ортопедия и травматология –         39-45 %

Онкология –                                 46-88 %;

Инфекции –                                 59 %;

Пульмонология –                         33-64 %;

Гастроэнтерология –                 46-60 %;

Нефрология –                         31-50 %;

Накопленный опыт отечественных клиницистов свидетельствует о том, что устранение питательной недостаточности существенно улучшает исходы лечения различных категорий больных и пострадавших, снижает частоту послеоперационных осложнений и летальность, значительно сокращает сроки пребывания в стационаре и период реабилитации, повышает качество жизни больных с хроническими заболеваниями, уменьшает в 2 раза стоимость лечебно-диагностического процесса и на 15-30 % – расход дорогостоящих препаратов.

В то же время установлено, что решить проблему устранения питательной недостаточности только за счет диетотерапии достаточно сложно, так как из общей калорийности рассчитанного больничного рациона фактическое поступление больному не превышает 60 %.

Существенное значение в недостаточном усвоении больничного рациона, прогрессировании питательной недостаточности имеет и состояние больного-снижение аппетита, боль тошнота, диспепсические расстройства, что приводит к уменьшению фактического потребления пищи или полному отказу от ее приема. Кроме того, после оперативных вмешательств, травм, особенно при наличии повреждений или функциональной недостаточности желудочно-кишечного тракта, больной не только не может или не хочет, но и не должен принимать обычную пищу.

В период, когда естественный путь восполнения прогрессирующих дефицитов основных пищевых веществ исключен или предельно ограничен, особое значение в комплексе лечебных мероприятий приобретает назначение парентерального или энтерального питания. С этих позиций лечебное питание можно рассматривать как фармакотерапию метаболических нарушений и единственный путь обеспечения энерго-пластических потребностей организма больного, требующих использования специально подобранных композиций питательных смесей и способов их введения.

Нутритивной поддержкой называют процесс обеспечения полноценного питания с помощью ряда методов, отличных от обычного приема пищи. Этот процесс включает в себя дополнительное оральное питание, энтеральное питание через зонд, частичное или полное парентеральное питание.

В соответствии с приказом МЗ РФ №330 от 05.08. 2003 г. объем и состав назначаемой нутритивной поддержки должны предполагать адаптацию состава диеты к особенностям патогенетических механизмов заболевания с учетом:

особенностей клинического течения, фазы и стадии заболевания;

характера и тяжести метаболических расстройств;

нарушения процессов переваривания и всасывания пищевых веществ.

Выбор строится на обосновании показаний к применению вновь вводимой в соответствии с приказом МЗ РФ №330 номенклатуры диет.

В случаях необходимости диеты могут быть частично дополнены или полностью заменены смесями для энтерального питания.

Оценка состояния питания. При поступлении пациентов в стационар с целью определения объема и качества нутритивной поддержки в составе комплекса основных лечебных мероприятий необходимо, прежде всего, оценить исходный пищевой статус пациента по совокупности результатов клинического осмотра и специфических показателей.

При этом следует помнить, что поддерживающее питание необходимо назначать параллельно с началом обследования. Исходно пациентам могут быть предложены витаминно-минеральные напитки (200-600 мл), белковые коктейли (200-600 мл), специальные сбалансированные напитки (Нутридринк) – 200-600 мл.

Для оценки пищевого статуса применяется анкетно-опросный метод.

При поступлении больного определяется характер заболевания, наличие обострения, осложнений, методы лечения заболеваний (химио-, радиотерапия, иммуносупрессивная терапия, которые могут оказывать отрицательное влияние на состояние питания), наличие оперативных вмешательств на органах пищеварения в анамнезе, выраженность клинических симптомов, вредные привычки. По данным диетанамнеза выявляется характер питания, адекватность потребления пищевых веществ, оценивается динамика массы тела. Оцениваются клинические проявления заболевания: наличие анорексии, тошноты, рвоты, диареи, болевого синдрома, состояние жевательного аппарата. Антропометрические методы.

В последние годы согласно экспертам по питанию ВОЗ в качестве высокоинформативного и простого показателя, отражающего состояние питания используется так называемый индекс массы тела (ИМТ), или индекс Кеттле, определяемый как отношение массы тела (в кг) к росту (в м), возведенному в квадрат. Оценка состояния питательного статуса по показателю индекса массы тела представлена в Таблице 1.

Наиболее часто в оценке недостаточности питания используются следующие антропометрические измерения и расчетные формулы:

окружность плеча (ОП),

толщина кожно-жировой складки трицепса (КЖСТ) (измеряется с помощью калипера, адипометра, штангенциркуля; оценка производится на основании процента отклонения толщины КЖСТ от нормы (Таблица 2);

окружность мышц плеча (ОМП). Она рассчитывается по формуле:

ОМП (см) = ОП (см) – 0,314 × КЖСТ (мм)

Оценивается на основании процента отклонения от нормы (Таблица 3).

Лабораторные методы. Белковый статус организма определяется состоянием двух основных пулов протеинов – соматического (мышечного белка) и висцерального (белков крови и внутренних органов). Оценка соматического пула белка основана на антропометрических показателях. Лабораторные методы характеризуют, в первую очередь, висцеральный пул протеинов, который отражает белково-синтетическую функцию печени, состояние органов кроветворения и иммунитета.

Наиболее часто используются следующие показатели:

общий белок;

альбумин – является надежным прогностическим маркером;

трансферрин – снижение его концентрации в сыворотке позволяет выявить более ранние изменения белкового питания;

абсолютное число лимфоцитов – по их содержанию можно оценить состояние иммунной системы, супрессия которой коррелирует со степенью белковой недостаточности.

кожная проба с любым микробным антигеном также подтверждает иммуносупрессию.

оценка азотистого баланса (АБ).

Оценка недостаточности питания с использованием лабораторных показателей приведена в Таблице 4.

Лабораторные методы. Белковый статус организма определяется состоянием двух основных пулов протеинов – соматического (мышечного белка) и висцерального (белков крови и внутренних органов). Оценка соматического пула белка основана на антропометрических показателях. Лабораторные методы характеризуют, в первую очередь, висцеральный пул протеинов, который отражает белково-синтетическую функцию печени, состояние органов кроветворения и иммунитета.

Наиболее часто используются следующие показатели:

общий белок;

альбумин – является надежным прогностическим маркером;

трансферрин – снижение его концентрации в сыворотке позволяет выявить более ранние изменения белкового питания;

абсолютное число лимфоцитов – по их содержанию можно оценить состояние иммунной системы, супрессия которой коррелирует со степенью белковой недостаточности.

кожная проба с любым микробным антигеном также подтверждает иммуносупрессию.

оценка азотистого баланса (АБ).

Оценка недостаточности питания с использованием лабораторных показателей приведена в Таблице-4.

Таблица 1.

Характеристика пищевого статуса по показателям ИМТ с учетом возраста

Состояние питания

Возраст, лет

Мужчины

Женщины

18-19

20-29

30-39

40-49

>50

18-39

40-49

>50

Нормальное (100%)

13,4-20

15,3-18,7

16,2-14,6

15,6-14,0

13,8-12,4

11-10,8

12,6-11,3

11,7-11,5

Легкое нарушение (90-80%)

12,0-10,7

13,7-12,2

14,6-13,0

14,0-12,5

12,4-11,0

10,8-8,9

11,3-10,1

11,5-

9,4

Нарушение средней

тяжести (80-70%)

10,7-

9,4

12,2-10,6

13,0-11,3

12,5-10,9

11,0-9,7

8,9-

7,8

10,1-8,8

9,4-8,2

Тяжелое нарушение

(<70% от нормы)

<9.4

<10.6

<11.3

<10.9

<9.7

<7.8

<8.8

Состояние питания

ОМП (мужчины)

ОМП (женщины)

Нормальное (100%)

25,3-22,8

23,2-20,9

Легкое нарушение (90-80%)

22,8-20,2

20,9-18,6

Нарушение средней тяжести (80-70%)

20,2-17,7

11,6-16,2

Тяжелое нарушение (<70% от нормы)

<17,7

<16,3

Таблица 2.

Характеристика пищевого статуса по толщине КЖСТ (мм) с учетом возраста

Показатель

Стандарт

Степень недостаточности питания

Легкая

Средняя

Тяжелая

Альбумин, г/л

>35

35-30

30-25

<25

Трансферрин, г/л

>2,0

2,0-1,8

1,8-1,6

<1,6

Лимфоциты, 109

>1,8

1,8-1,5

1,5-0,9

<0,9

Кожная реакция, мм

<15

15-10

10-5

<5

Таблица 3.

Характеристика пищевого статуса по ОМП (см)

Таблица 4.

Клинико-лабораторные критерии диагностики недостаточности питания.

Характеристика

пищевого статуса

Значения ИМТ (кг/м2)

с учетом возраста

18-25 лет

26 лет и старше

Нормальный

19,5-22,9

20,0-25,9

Повышенное питание

23,0-27,4

26,0-27,9

Ожирение 1 степени

27,5-29,9

28,0-30,9

Ожирение 2 степени

30,0-34,9

31,0-35,9

Ожирение 3 степени

35,0-39,9

36,0-40,9

Ожирение 4 степени

40,0 и выше

41,0 и выше

Пониженное питание

18,5-19,4

19,0-19,9

Гипотрофия 1 степени

17,0-18,4

17,5-18,9

Гипотрофия 2 степени

15,0-16,9

15,5-17,4

Гипотрофия 3 степени

ниже 15,0

ниже 15,5







ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

С семидесятых годов ХХ века основное внимание в исследованиях обмена веществ занимает проблематика нарушений метаболизма липидов. Причиной тому – высокая частота наследственных и приобретенных расстройств жирового обмена у населения развитых стран По данным ВОЗ, не менее 10 % жителей планеты (а в Европе и Северной Америке – более 20 %) страдают дислипопротеинемиями. До 1-2 % европейцев поражено семейной наследственной гиперхолестеринемией, более 50 % женщин и мужчин, а также не менее 10 % детей страдают различными формами и степенью ожирения. Около 50 % общего уровня смертности обусловлено сердечно-сосудистыми заболеваниями, патогенетической основой которых служит атеросклероз. В России в 2002 г. смертность от сердечно-сосудистой патологии составила 56 %.

Ведущим механизмом этой патологии является нарушение жирового метаболизма. Использование современных научных достижений патофизиологии липидного обмена привело к впечатляющим успехам в истории медицины – к концу 80-х годов в Северной Америке смертность от ишемической болезни сердца снизилась на 60 %.

Понятие о липидах организма и пищи. Липиды – большая группа органических соединений с характерными признаками: нерастворимые в воде, растворимые в эфире, ацетоне, хлоруглеродных растворителях, содержат высшие алкильные радикалы, имеют строение сложных эфиров с участием жирных кислот и спиртов.

Простые липиды содержат в своем составе только углерод, водород и кислород и гидролизуются на жирные кислоты (ЖК) и спирты. К ним относятся ЖК, глицериды [в частности, триацилглицериды (ТГ), т.е. нейтральные жиры], липоспирты [холестерин (ХН), ретинол, кальциферол, эфиры ХН], воска (ланолин, спермацет).

Сложные липиды в дополнение к составу уже указанных химических элементов содержат азот, а часто – фосфор и серу. Примерами сложных липидов являются фосфолипиды (ФЛ), включая глицерофосфолипиды, сфинголипиды и гликолипиды (в том числе ганглиозиды, сульфатиды и цереброзиды). Наличие сложных группировок у липидов обеспечивает их гидрофильность, а углеводородных групп – гидрофобность. Степень выраженности этих свойств оценивается уровнем амфифильности липидов. Нейтральные жиры слабо амфифильны, поэтому депонируются в безводной среде. Глицерофосфолипиды сильно амфифильны, поэтому в водной среде могут образовывать бислой, обращенный гидрофильными остатками в водную фазу, а гидрофобными – внутрь.

Особенности строения различных липидов определяют их основные функции:

резервно-энергетическая, в основном обеспечивается ТГ;

мембранообразующая, связанная с метаболизмом глицерофосфолипидов;

рецепторно-посредниковая, обеспечивается гликолипидами, особенно их представителями – гликосфинголипидами;

регуляторно-сигнальная, опосредованная липоспиртами (химическая основа стероидов).

Общеизвестно, что основным энергоресурсом в организме является жир. Его запасы составляют 16–23 % всей массы тела. Из общего количества липидов в организме (10-16 кг) около 2 кг включено в клетки нежировой ткани (конституциональный жир), остальная масса находится в адипоцитах (липоцитах), причем одна половина объема – в подкожно-жировой клетчатке, другая – в сальнике и жировой ткани висцерального отсека тела. Количество адипоцитов детерминировано генетически, а их размер определяется полом, возрастом, воздействием регуляторных и метаболических факторов. Число жировых клеток относительно постоянно и с возрастом не меняется. У женщин их больше, чем у мужчин. В организме молодых людей их количество приближается к 3×1010, содержание жира в каждом адипоците близко к 0,6 мкг, а у лиц с ограниченной физической активностью – 4,6 ×1010. Теплотворная способность жиров намного выше углеводов. Так, при распаде одной молекулы пальмитата выделяется 130 молей АТФ, а при окислении одного моля глюкозы – 38 молей АТФ. Для энергетических нужд некоторые органы (например, миокард) используют в основном ЖК и дериваты липидов, например кетоновые тела, и глюкозу (мозг). Скелетные мышцы метаболизируют ЖК при обычной нагрузке, а при интенсивной мышечной деятельности – глюкозу. Избыточное накопление жиров в жировой ткани называется ожирением, а накопление их вне адипоцитов (чаще в клетках печени, сердца, почках) – жировой трансформацией.

Фосфолипиды. Они представляют собой эфиры многоатомных спиртов глицерина или сфингозина с высшими жировыми кислотами и фосфорной кислотой. Кроме того, ФЛ в своей структуре содержат азотосодержащие соединения – аминокислоту серин, аминоспирты этаноламин, холин. Для синтеза ФЛ необходимы спирты – холин и инозит. Оба вещества условно называют витаминоподобными. В организме холин синтезируется лишь при наличии метионина, фолацина, кобаламина и пиридоксина. Инозит в изобилии имеется во всех животных и растительных продуктах (фитины), а также синтезируется кишечной микрофлорой человека. ФЛ являются важнейшим компонентом биомембран. Они высоко амфифильны, поэтому в водном растворе клеток легко образуют бислой цитоплазматических мембран, а на поверхности частиц липопротеидов (ЛП) представлены монослоем. В мембранах клеток обязательно находится ХН, кооперирующий гидрофобными и ионными связями с ФЛ мембранных белков. Согласно одной из моделей, белки как островки плавают в фосфолипидном озере мембран.

Химический состав ФЛ мембран разных клеток неоднороден, и даже наружный монослой отличается от внутреннего большим содержанием фосфатидилхолина. Единственным ФЛ, обладающим антигенными свойствами, признается кардиолипин митохондриальных мембран (дифосфатидилглицерид). Иммунологический тест на его определение служит для диагностики системной красной волчанки. ФЛ могут переходить из одного слоя мембраны в другой, обмениваться в пределах своего слоя, а также между мембранами при контакте с клетками или с липопротеидами (ЛП) крови. ЛП – это сфероподобные комплексы, состоящие из молекул экзогенных и эндогенных липидов и транспортных белков – апопротеинов. ЛП приобретают растворимость за счет гидрофильного наружного слоя, состоящего из ФЛ, ХН и апопротеинов. Внутри ЛП находится гидрофобное ядро, содержащее основной и разный по составу груз этой частицы и представленное ХН, неполярными эфирами ХН, ТГ, ЖК. ФЛ мембран постоянно обновляются с помощью компонентов, приносимых в составе ЛП. По химическим свойствам и метаболической роли выделяют 5 классов ЛП.

Хиломикроны (ХМ) – это форма кругооборота экзогенных липидов, основной переносчик ТГ пищи из кишечника в ткани и печень. Диаметр частиц 100-1100 нм, они содержат некоторое количество белка (1-2 %), в основном апопротеин В48, С1-3 и ФЛ (3-8 %). При электрофорезе на ацетилцеллюлозе остаются на старте. Формируют  и V типы гиперлипопротеинемий (ГЛП). Они минимально атерогенны, но увеличивают риск тромбоза, эмболий и панкреонекрозов.

ЛПОНП – это форма кругооборота эндогенных ТГ, образуемых в печени. Диаметр 28-100 нм, содержит 7-10 % белка в виде апопротеина В100, 12-18 % ФЛ. При электрофорезе формируют пре--липопротеидную фракцию. Содержат мало ХН и его эфиров и обладают небольшим атерогенным потенциалом. Формируют V и V типы ГЛП.

ЛППП – липопротеиды промежуточной плотности, при электрофорезе формируют медленную β-фракцию размером 25-30 нм. ЛППП переносят эфиры ХН и ТГ в ткани. Высоко атерогенны, формируют ΙΙΙ и ΙΙб типы ГЛП.

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности формируют β-фракцию при электрофорезе размером 20-25 нм. Оба класса являются продуктом метаболизма ЛПОНП. ЛПНП поставляют в ткани ХН, эфиры ХН, обладают очень высоким атерогенным потенциалом (содержат до 75 % от общего уровня всех форм плазменного ХН), формируют ΙΙа и ΙΙб типы ГЛП. ЛП β-фракций содержат много апопротеина В.

ЛПНП через апо-В/Е-зависимые рецепторы путем эндоцитоза поставляют готовый ХН многим клеткам [адренокортикоцитам, гепатоцитам, нефроцитам, клеткам гонад, лимфоцитам, гладкомышечным клеткам (ГМК) и фибробласта сосудистой стенки], несмотря на способность этих клеток самостоятельно синтезировать эндогенный ХН из ацетил-КоА. Оставшаяся (менее 80 %) часть апо-В-зависимых ЛП захватывается макрофагами путем фагоцитоза и деградирует в этих «клетках-мусорщиках». У человека ЛПНП является также основной транспортной формой эссенциальных полиеновых (полиненасыщенных) жирных кислот (поли-ЖК) в форме эфиров ХН, точнее этерифицированных холестерином (эХН) эссенциальных поли-ЖК.

Существует мнение о наличии рездельного переноса ЛП и раздельного поглощения клетками насыщенных (нЖК) и поли-ЖК через разные рецепторы. В последнее десятилетие в теории атеросклероза обсуждается эндогенная патология, пусковым звеном которой является блокада рецепторного поглощения клетками ЛПНП. Результатом утилизации клетками ЛПНП через апо-В-100 рецепторы возникает, во-первых, дефицит в клетках эссенциальных (жизненно необходимых) поли-ЖК и, во-вторых, затруднение удаления из крови ЛПНП (основной переносчик эссенциальных поли-ЖК), уровень которых повышается, и они, по сути, становятся «инородными телами». Нарушение физиологического баланса этих веществ местно и на уровне целостного организма запускает развитие атеросклероза как системной реакции на повреждение с общими механизмами патогенеза воспаления.

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности (частицы размером 7-10 нм). Эта группа богата ФЛ, переносит в печень ХН, эфиры ХН, ФЛ, осуществляет дренаж тканей. ЛПВП обладают антиатерогенными свойствами. Они образуют α-фракцию при электрофорезе, формируют гипер-α-липопротеинемию, содержат апопротеины А, С (1-3) и Е. ЛПВП выполняют роль челноков, поставляя ХМ апопротеиды А и С; последние являются активаторами липопротеинлипазы (ЛПЛ). С помощью этого механизма ЛПВП регулируют скорость катаболизма ХМ и ЛПОНП. Частицы ЛПВП собираются в печени и кишечнике на основе апопротеинов А из насцентных дисков малого размера (остатков оболочки ХМ, богатых ФЛ), насыщенных апопротеинами С и Е. Во время перехода дисков через сосудистую стенку апопротеин Е связывает избыток ХН. Апопротеины дисков обладают высоким сродством к ФЛ и, обогащаясь ими, превращаются в ЛПВВ. На поверхности частиц ЛПВП ХН этерифицируется с помощью фермента лецитин-холестерин-ацил-трансферазы (ЛХАТ). Катализатором этой реакции является апопротеин А. Образовавший эХН уходит внутрь частиц ЛПВП в состав ядра. В печени ЛПВП катаболизируются. К изложенному добавим, что апопротеины синтезируются в печени и энтероцитах.

При наследственном отсутствии ЛПНП и ЛПОНП (патологическое состояние – абеталипопротеинемия) нарушается стабильность мембран. Примером может служить нестабильность мембран у пациентов с гемолитической анемией, сопровождающаяся акантоцитозом. При любой альтерации мембрана становится источниками БАВ – эйкозаноидов, синтезируемых на основе метаболизма ЖК и ФЛ, модулирующих местные типовые патологические процессы при повреждении.

Кроме того, производные ФЛ (в том числе простагландины) играют важную роль в передаче сигналов клетке, в связи с чем их называют липидными посредниками. Эти липидные продукты (например, инозитолтрифосфат и диацилглицерин) образуются при активации «фосфолипазы С» мембраны под влиянием G-белков. Вместе с ними они служат посредниками стимуляции комплекса протеинкиназы С, которая, в свою очередь, фосфорилирует многие клеточные белки, модулируя активность генетических программ роста и размножения. Одновременно происходит образование избыточного количества простагландинов. На уровне клетки они опосредуют действие многих факторов роста и гормональных стимулов. Например, механизм действия кротонового масла, являющегося коканцерогеном (но не канцерогеном), заключается в стимуляции образования липидных посредников и включении программы патологии клеточного роста. Действие многих цитокинов, например, интерлейкинов по ходу развития синдрома ООФ, реализуется через липидные посредники – простагландины.

Гликолипиды. Эти липиды являются рецепторными посредниками, участвуют в распознавании химических сигналов и доведении их до внутриклеточных эффектов. Ведущее место в этой группе липидов принадлежит гликолипидам – цереброзидам и ганглиозидам. В их входят спирт сфингозид, высшие жирные кислоты (вЖК) и остатки гексоз – галактозы или глюкозы. Ганглиозиды содержат также нейраминовую кислоту и гетероолигосахариды. Любой клеточный рецептор имеет в своем составе, кроме белковой, ганглиозидную часть, с помощью которой фиксируется на мембране. Гликолипиды обладают антигенными свойствами. Поэтому в патологии возможно формирование аутоантител к ганглиозидной части клеточного рецептора, что приводит к информационным сдвигам в клетке. Примером может служить появление аутоантител против гликозидной части рецепторов тиреотропного гормона (ТТГ), которые стимулируют рецепторы фолликулярных клеток щитовидной железы, что ведет к развитию гипертиреоза при Базедовой болезни. В патогенезе формирования аутоантител имеет место механизм перекрестной аллергии, провоцируемый инфекцией, поскольку некоторые бактерии обладают антигенами, имеющими сходства с белками рецепторов человека. Существует класс наследственных болезней накопления гликосфинголипидов из-за дефекта лизосомальных ферментов, который проявляется различными видами рецепторных нарушений. Общими клиническими проявлениями этой патологии служат нарушения функции центральных анализаторов (амавроз – слепота), двигательные расстройства, нарушения почечной реабсорбции.

Липоспирты. В эту группу входят многие липиды, являющиеся производными ХН – стероиды, которым присуща регуляторно-сигнальная роль. К ним относят кальциферол (витамин D), ретинол, минералкортикоиды, глюкокортикоиды, половые гормоны и некоторые другие вещества мезенхимального и лимфоидного происхождения. Таким образом, ХН в физиологической мере – необходим для организма и является безвредным продуктом. В организме человека общее содержание ХН более 300 г, причем свободного в 3 раза больше, чем эХН. В сутки его синтезируется более 1000 мг при ежедневной потребности 0,2-0,5 г. В то же время, такое количество ХН преобразуется в желчные кислоты, выводится с калом (копростерин) и с кожным салом. В составе клеточных мембран ХН придает им прочность, барьерные свойства, защищает от электрического пробоя, влияет на активность ферментов. Избыток ХН тормозит работу кальциевых насосов, способствуя накоплению внутриклеточного кальция и его токсическому эффекту. При перегрузке плазматических мембран ХН и невозможности избавления от него клетки размножаются для уменьшения его удельного содержания в мембранах. Такой механизм пролиферации фиброцитов и ГКМ прослеживается при атеросклерозе и ксантоматозе.

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Различают следующие расстройства жирового обмена:

нарушение поступления жиров с пищей, их внутриполостного переваривания, всасывания и выделения;

нарушение транспорта жиров;

накопление жира в тканях, не относящихся к жировой;

нарушения межуточного обмена липидов;

нарушения жирового обмена в жировой ткани в форме избыточного или недостаточного его накопления.

Описанные нарушения будут касаться в основном простых липидов – ЖК, ТГ и ХН.

Нарушения поступления, переваривания, всасывания и выделения жиров могут вызываться несбалансированным питанием, заболеваниями пищеварительных желез (печени, поджелудочной железы), кишечника. Длительная диета с сильным ограничением липидов вызывает развитие патологического состояния – алиментарной липидной недостаточности. Основные его проявления связаны с дефицитом в организме поли-ЖК, которые не синтезируются в организме. Их называют «витамин F» [fat (англ.) – жир]. К ним относят линолевую, ланолиновую, арахидоновую, тимиодоновую кислоты. Проявления дефицита «витамина F» включают задержку роста, алопецию, дерматит, гиперкератоз, гиперхолестеринемию и ускорение развития атеросклероза. Полиеновые кислоты необходимы для синтеза ЛПВП, которые при указанном дефиците не выполняют дренажной функции в отношении ХН тканей и легко накапливаются сами в сосудистой стенке.

Особенное значение имеет линолевая кислота, которая этерифицирует более половины всех эфиров ХН. Кроме того, из нее могут образовываться остальные полиеновые кислоты. Естественными источниками линолевой кислоты являются подсолнечное, кукурузное, хлопковое масла, источниками арахидоновой кислоты – свиной жир, мясо, печень, рыба. Тимиодоновая кислота содержится в животных морепродуктах, рыбьем, особенно скумбриевом жире. Возможность метаболического преобразования ее в простациклин без последующего превращения в тромбоксан оказывает антитромбогенное и дезагрегационное действие и поэтому предупреждает развитие тромбоза и прогрессирование атеросклероза. Линолевая кислота при наличии витамина В6 может превращаться в арахидоновую.

При длительной алиментарной липидной недостаточности развивается также дефицит жирорастворимых витаминов A, D, E, K. Указанные патологические последствия у человека развиваются после полугодового пребывания на безжировой диете, т.к. жирорастворимые витамины и нЖК некоторое время поставляются из депо. Иные липиды синтезируются из нелипидных предшественников – углеводов и аминокислот в основном в печени. Так, при наличии инсулина в ходе межуточного обмена углеводов происходит синтез липидов из глицерина, образующегося в результате гликолиза, и продукта трикарбоновых кислот ацетил Ко-А при наличии НАДФН (продукта реакций пентозного шунта как фактора энергетического обеспечения).

Расстройства переваривания и всасывания липидов возникают вследствие нарушения эмульгирования, расщепления и необразования соединений с желчными кислотами (холеинатов) в тонкой кишке. Основные липолитические ферменты ЖКТ вырабатываются поджелудочной железой. Среди них известны липаза (ее оптимальная активность при рН 8-9 ед.), которая расщепляет ТГ до ЖК и бета-моноглицерида, фосфолипаза А2 (переваривает ФЛ), холестеринэстераза (разлагает эфиры ХН). Липаза действует только на поверхности эмульсионных капель жира. Эмульгирование липидов происходит при участии желчных кислот (гликохолевая, таурохолевая, гликохенодезоксихолевая и таурохенодезоксихолевая), первых молекул ЖК и моноглицеридных остатков, образовавшихся при действии липазы. На поверхности эмульгированных капелек жира образуется слой солей желчных кислот, который не позволяет им сливаться, и действие липазы облегчается.

Всасывание в энтероциты эмульсионных капелек жира размером до 500 нм проходит путем диффузии (или пиноцитоза) без предварительного гидролиза. Более крупные капли всасываются в виде мицелл после предварительного гидролиза с участием, с одной стороны, компонентов желчи – желчных кислот, ФЛ, ХН, а, с другой, ЖК, моноглицеридов, жирорастворимых витаминов и ХН пищи. За счет поверхностного гидрофильного слоя, образованного в основном ХН, мицеллы хорошо всасываются путем диффузии. После всасывания желчные кислоты покидают мицеллы и участвуют в энтерогепатической рециркуляции, играя важную роль не только для всасывания липидов, но и для метаболизма ХН, нормального функционирования гепатоцитов и перистальтики кишечника. Общее количество желчных кислот 15-18 г за сутки «обслуживает» до 100 г жира, совершая до 5-8 кругооборотов. Разрыхлению компонентов химуса и облегчению его эмульгирования способствует и углекислый газ, образуемый при нейтрализации желудочной соляной кислоты кишечным бикарбонатом. ЖК с короткой углеродной цепочкой (до 10 атомов углерода) всасываются вне мицелл, что особенно важно при вскармливании грудных детей молоком, их содержащим. Быстрее других всасываются нЖК.

В энтероцитах происходит ресинтез нейтральных жиров и ФЛ характерного для человека строения путем обмена ацилами ЖК из всосавшихся моноглицеридов и ЖК. Способность трансформировать липиды энтероцитами ограничена. Экспериментально доказано, что при перекорме после голодания экзогенными липидами часть жиров, в т.ч. и растительного происхождения, откладывается в адипоцитах в неизмененном виде. В то же время, состав жиров других клеток, кроме липоцитов, от экзогенного жира не зависит. Всосавшийся ХН частично этерифицируется. В энтероцитах происходит важнейший процесс формирования стабильных липопротеидных комплексов крупного размера – ХМ. Они состоят из молекул ТГ, ФЛ и ХН, покрытых гидрофильной белковой оболочкой. Этот особый белок называется апопротеин В48, синтезируется энтероцитами и печенью. Готовые ХМ диффундируют через мембрану энтероцитов в лимфатическую систему и по грудному протоку входят через правое сердце в легкие, а затем поступают в кровь большого круга. Следовательно, вышеописанные процессы страдают, прежде всего, при недостатке липазы панкреатического сока, желчи, поражениях эпителия кишечника. Эти механизмы нарушаются под действием следующих причин:

отсутствие желчи в кишечнике – синдром ахолии, вызванный заболеваниями печени и желчевыводящих путей;

нарушение поступления панкреатического сока в кишечник. К этому приводят заболевания поджелудочной железы (панкреатит, склероз поджелудочной железы);

ингибирующее действие на функции энтероцитов антибиотиков (неомицин, хлортетрациклин) и блокаторов фосфорилирования (монойдоацетат, флоридзин);

ускоренная перистальтика кишечника (понос);

избыток двухвалентных щелочноземельных катионов (кальция, магния) в пище и воде, что ведет к образованию труднорастворимых (кальциево-магнивые) солей желчных кислот (мыла). Задержка всасывания и выведение через кишечник липидов и, в частности ХН, достигается с помощью ионообменных смол, связывающих желчные кислоты (холестирамин, квестрол, холестирол);

гипокортицизм (недостаточность коркового слоя надпочечников) в связи с потерей натрия и осмотическими сдвигами, а также нарушениями фосфорилирования в энтероцитах;

токсико-инфекционные поражения эпителия тонкого кишечника;

авитаминозы А и В, дефицит холина создают трудности для образования в достатке ферментов, необходимых для ресинтеза ТГ иФЛ;

первичная мальабсорбция липидов (целиакия, тропическая спру, лимфопролиферативные заболевания кишечника, хронические энтериты, гиповитаминоз фолиевой кислоты);

прием значительных объемов тугоплавких животных жиров (например, бараньего), особенно детьми.

Во всех перечисленных нарушениях переваривания и всасывания резко увеличивается содержание жира в кале – стеаторея. Стул становится частым, липким, глинистым. Вторично при хронической стеаторее развиваются гиповитаминоз жирорастворимых витаминов А, D, E, K и гипокоагуляция.

Нарушение транспорта липидов. В плазме липиды циркулируют в комплексе с белками, приобретая растворимость. 5 % всосавшихся неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) переносятся в соединениях с альбумином, остальные жиры транспортируются в виде частиц – ЛП. В зависимости от химического состава выделяют не менее 5-6 классов ЛП. Одни богаты ТГ, другие – ХН, третьи – ФЛ. Их информационное отличие определяется апопротеидами.

Первый класс ЛП – это ХМ, самые богатые экзогенными липидами (особенно ТГ) вещества, связанные в основном с апопротеидами В48, меньше с апо-С 1-3. После всасывания ХМ некоторое их количество задерживается в легких, которые регулируют поступление липидов в артериальную кровь. Часть ХМ в крови расщепляется ЛПЛ, которая находится в эндотелии сосудов и активируется гепарином. Наибольшую липолитическую активность проявляют капилляры жировой ткани, легких и сердца. ЛПЛ выделяется также печенью, селезенкой, почками. Под действием ЛПЛ хиломикроны теряют большую часть ТГ. Активный распад ХМ в легких обеспечивает высокую активность альвеолярных макрофагов и синтез ФЛ сурфактанта. В связи с этим при легочных инфекциях и заболеваниях благотворно действует жировая диета. Например, использование барсучьего и медвежьего жира при туберкулезе и пневмониях. Диета, богатая жирами у народов Севера, предупреждает бронхолегочную патологию.

ТГ, поставляемые при липопротеиновом липолизе ХМ, активно используются для получения ЖК в энергетике миокарда, диафрагмы. Фермент ЛПЛ за 12-14 часов после приема жирной пищи полностью освобождает плазму от ХМ. Активность ЛПЛ стимулируется инсулином и СТГ, катализатором которой  служат апопротеины С и А. Гепарин запускает секрецию ЛПЛ, освобождая этот энзим из эндотелиальной стенки. «Похудевшие» от ТГ ХМ превращаются в остаточные частицы, способные к разрывам, с избыточной оболочкой из ФЛ и богатые апопротеинами не только В, но и С, Е и А классов, которые служат основой для образования ЛПВП. Альбумин подхватывает и удаляет при метаболизме ХМ НЭЖК и ускоряет просветление плазмы. У человека 80 % липогенеза в жировой ткани идет на основе готовых ЖК, а 20 % синтезируется из углеводов и самих ЖК.

Как известно, инсулин и СТГ активируют ЛПЛ; гепарин освобождает этот энзим из эндотелия. Отсюда, многие патологические состояния с нарушением жирового обмена инициируют нарушения гемостаза и развитие гиперкоагуляции в виде порочных кругов. Поэтому в связи с высокой потребностью в гепарине и альбумине для катаболизма ХМ липемия при ожирении очень часто сопровождается тромбофилическим синдромом. Более того, гипоальбуминемия вследствие голодания или нефротического синдрома протекает с задержкой катаболизма ХМ и других ЛП в плазме и способствует ГЛП. Ожирение провоцирует гиперинсулинизм и формирование ИНСД. Хиломикронемия ведет к развитию панкреатитов, панкреонекрозов и тромбоэмболии.

ЛПЛ участвует также в катаболизме ЛПОНП. ЛПВП поставляют ХМ, богатым ТГ, активаторы ЛПЛ – белки апопротеины С. В то же время, снабжая апопротеинами Е, потом забирают от остаточных частиц ХМ апопротеины С и А (т.е выполняют роль челнока). Таким образом, ЛПВП регулируют скорость катаболизма ХМ и ЛПОНП с помощью обмена апопротеинами. В итоге, остатки ХМ получают от ЛПВП апопротеин Е, который способствует через особые апо-В/Е чувствительные рецепторы гепатоцитов их захвату и эндоцитозу в печени, где они и расщепляются. Оставшийся при этом распаде ХН используется для продукции желчных кислот, другие липиды выделяются с желчью, НЭЖК ресинтезируются в ТГ и используются для собственных пластических и энергетических нужд, для продукции ЛПОНП. Эндогенный путь кругооборота ЛП связан с продукцией в печени ЛПОНП.

Второй класс – ЛПОНП неоднородно нагружены ТГ, НЭЖК, ХН, ФЛ, связанные апопротеидами В48, 100, С и Е. Они синтезируются печенью, в меньшей степени – энтероцитами. В ходе катаболизма ЛПОНП превращаются в третий и четвертый классы – ЛППП и ЛПНП, насыщенные ХН и эХН, апопротеидом В100. Многие клетки, в том числе сосудистой стенки, богаты рецепторами апо-В100, поэтому ЛПНП для них – мощный поставщик ХН. В ходе катаболизма более 80 % ЛПНП утилизируется печенью, остальная часть захватывается макрофагами-«мусорщиками» и деградирует в них путем окисления.

Подобный путь выведения ЛП и ХН условно назван макрофагально-моноцитарный путь (ММП) регуляции липидного обмена. Он является альтернативным путем метаболизма избытка ЛПНП. Макрофагально-моноцитарный эндоцитоз усиливается при избытке ЛПНП, ХН и снижении печенью возможностей очищения плазмы от них. В этом случае избыток ЛПНП и ХН преобразуются в модифицированные частицы ЛПНП. Макрофаги, моноциты, эндотелиоциты несут на своей поверхности не только ЛПНП-рецепторы, но и «скавенжер»-рецепторы для захвата таких модифицированных ЛПНП. Они же регулируют образование ЛПЛ. При перегрузке плазмы ЛПНП и ХН клетки ММП активируются, пролиферируют и превращаются в пенистые клетки.

В литературе последних лет признается еще один альтернативный путь выведения ЛП и ХН из кровотока с участием апо-Е-белка. Он реализуется на 90 % печенью, а остальная часть – клетками ММП. Апо-Е-протеин входит в структуру главным образом ЛПОНП. Этот транспортер «перевозит» ХМ в гепатоциты в обход ЛПНП-рецепторам гепатоцитов. Апо-Е-белок реагирует с перлеканом – молекулами базальной мембраны, расположенной между гепатоцитами и эндотелиоцитами. Поэтому дизрегуляция клеток ММП, апо-Е-дефицитные состояния становятся важными механизмами формирования дислипопротеинемий и, значит, атеросклероза. Стало быть, дизрегуляция клеток ММП, зависящая от дисфункции иммунорегуляторной системы, вообще, существенно влияет на развитие атерогенеза и представляет основу теории патогенеза атеросклероза как хронической системной воспалительной реакции.

ЛП пятого класса представлены ЛПВП, собранными в гепатоцитах и энтероцитах на основе апопротеина А и остатков оболочек ХМ (насцентные диски). Они содержат фермент ЛХАТ, который переводит ХН в эХН; последний поступает внутрь ядра частицы ЛПВП. С кровотоком ЛПВП уносятся в печень, где катаболизируются. Таким образом, ЛПВП работают как челноки в дренажной системе для клеток, перенасыщенных ХН, и являются антиатерогенными. Нарушение нормального транспорта ЛП в здоровом организме формирует патологическое состояние в форме дислипопротеинемииили  гиперлипопротеинемии (ГЛП). Термин дислипопротеинемия – более широкое понятие и отражает количественные и качественные сдвиги в системе ЛП плазмы.

Гиперлипопротеинемия – патологическое состояние, при котором нарушены образование, собственно транспорт и утилизация ЛП, сопровождаемое повышением плазменного уровня ЛП (ХН и/или ТГ). ГПЛ становится клинико-патофизиологическим синдромом, проявляющимся нарушением количества и состава ЛП в плазме. Суммарное содержание всех ЛП в плазме 4-8 г/л. Термины «гиперхолестеринемия» и «гипертриглицеридемия» являются уточняющими, т.к. при различных ГЛП возможно накопление ЛП, содержащих преимущественно ХН либо ТГ, либо то и другое. Термин дислипидемия и липемия не очень корректны, но применяются, поскольку свободных липидов в плазме нет. В зависимости от преобладания в плазме классов ЛП выделяют 5 типов ГЛП. По ведущему механизму образования ГЛП можно классифицировать на следующие 3 вида:

- алиментарные;

- ретенционные;

- транспортные.

Следует отметить, что эти механизмы формирования ГЛП действуют сочетано. Например, причинами алиментарной ГЛП являются:

перегрузка пищей, богатой ХН и ТГ, обедненной ненасыщенными жирными кислотами;

состояния, вызывающие чрезмерную продукцию и видоизменение ЛП (продукционный механизм): СД, гиперкортицизм, хронический стресс, гипотиреоз, курение, алкоголизм, нефротический синдром, порфирия, длительное голодание оральная контрацепция.

Ретенционные ГЛП. Накоплению (ретенция) ЛП способствует блокада макрофагов. В норме высокая концентрация ЛП, к тому же видоизмененных, приводит к повышенному захвату их макрофагами посредством фагоцитоза. Большую роль в этом процессе играют рецепторы клеток-«мусорщиков» – макрофаги, чувствительные к производным ЛП – перекисным дериватам, а также гликированным и ацетилированным ЛП, в изобилии возникающих при различных нарушениях. В патологии эти тонкие физиологические механизмы становятся недостаточными, и возникает перегрузка клеток ЛП. Важным клиническим внешним признаком ГЛП являются ксантомы – скопление макрофагальных клеток, перегруженных ЛП и ХН в виде желтых, бурых, бугорчатых образований (папул) и пятен. Они располагаются на коже век, локтей, коленей, роговице, ахилловом сухожилии, в местах травматизации. Именно хорошее знание глазных и кожных проявлений ксантоматоза позволяет народным целителям предсказывать болезнь и безвременную кончину от осложнений атеросклероза. Тем более, об этих ранних внешних признаках ГЛП должен быть хорошо информирован врач любой узкой специальности (окулист, дерматолог, оториноларинголог), а не только терапевт и педиатр.

Причинами ретенционной ГЛП являются также факторы, которые вызывают одновременно и нарушение транспорта:

дефицит или блок апопротеинов и других рецепторов ЛП, которые являются важными кофакторами для активности ЛПЛ и осуществления эндоцитоза макрофагами. Синтез рецепторов ЛПНП угнетается глюкокортикоидами, поэтому гиперкортицизм и хронический стресс способствуют накоплению ЛПНП;

дефицит или низкая активность ЛПЛ. ЛПЛ активируется под влиянием апопротеина С, гепарина, инсулина, СТГ;

относительный дефицит гепарина, который наблюдается при атеросклерозе и СД;

ограниченная экскреция ХН и его производных с желчью при холестазе и обтурационной желтухе;

дефицит ФЛ, на образование которых влияет недостаток липокаиновой субстанции, холина, метионина, бетаина, кобаламина

нарушения синтеза и метаболизма ЛПВП.

Транспортная гиперлипопротеидемия возникает при обеднении печени гликогеном и усиленном липолизе. Наиболее известными причинами ее являются голодание, СД, избыток адреналина, АКТГ, СТГ, тироксина.

Характеристика типов гиперлипопротеинемий. Общепризнанными показателями максимального содержания ХН, ТГ и ЛП, выше которых можно говорить о ГЛП, являются:

уровень общего ХН плазмы менее 5,2 ммоль/л (200 мг/дл) (у детей до 180 мг %); 5,2-6,0 ммоль/л является пограничным и свидетельствует о средней степени риска атеросклероза;

уровень ЛПНП 130-430 мг/дл (1,3-4,3 г/л);

ХН (ЛПНП) менее 3,4 ммоль/л (130 мг/дл), более 4,2 ммоль/л (160 мг/дл) свидетельствует о высоком риске атеросклероза. Всероссийское научное общество кардиологов (2004 г.) рекомендуeт целевой уровень ХН (ЛПНП) менее 2,5 ммоль/л;

ТГ менее 1,6 ммоль/л (140 мг/дл);

наличие аномальных форм ЛП, например липопротеидов ХН, ЛП (а), обусловленных носительством аномальных форм апопротеина (а), апопротеина Е, повышает риск атеросклероза в десятки раз.

По классификации ВОЗ, выделяют 5 основных типов ГЛП. Отметим, что ГЛП не являются отдельными болезнями, а представляют собой симптомокомплексы, отражающие виды повышения уровня ЛП различных классов. Причиныами ГЛП могут быть действиеэкзогенных и эндогенных фактров.

I тип характеризуется избытком ХМ, возникших вследствие затруднения их катаболизма из-за дефицита или дефекта (в том числе наследственного) ЛПЛ. В плазме повышен уровень ТГ, но ХН в норме. Этот тип неатерогенен, способствует и сопутствует панкреатитам и панкреонекрозам. Стигмы – желто-розовые папулы (ксантомы) на плечах, спине, а также роговичная липидная дуга. Механизм их образования – результат фагоцитоза ХМ гистиоцитами. Макрофаги превращаются в пенистые клетки.

IIа тип существует как первичная ГЛП в патогенезе опасного наследственного заболевания – семейной гиперхолестеринемии, так и приобретенная. Характеризуется избытком ЛПНП, ХН, индекс ХН/ТГ более 3,5. ТГ остаются в норме. Главная причина – дефект рецептора В/Е апопротеинов. Стигмы у больных до 45 лет – желто-розовые папулы (ксантомы) на плечах, спине, коленях, локтях, сухожилиях – ахиллово и четырехглавой мышцы бедра, роговичная липидная дуга. Механизм их образования – результат фагоцитоза ХМ гистиоцитами. Макрофаги превращаются в пенистые клетки.

б тип – повышено содержание ЛПНП, ЛПОНП, ХН, ТГ, индекс ХН/ТГ не более 1-2; повышена продукция апо-В протеина. Ксантоматоз нетипичен; характерны ранние формы тяжелого атеросклероза, часто сочетающегося с СД, ожирением, стеатозом печени.

 тип – повышено содержание ЛППП, остаточные ХМ, ХН индекс ХН/ТГ не более 0,45, аномальный апо-Е. Стигмы – патогномоничные ладонные и туберозные ксантомы, следы от колец. Ускоренное развитие атеросклероза, СД, стеатоза печени.

V тип – повышено содержание ЛПОНП, ХН; индекс ХН/ТГ менее 1,0; усилена продукция ТГ, ЛПОНП печенью. Сочетается с ожирением, стеатозом печени, СД, гиперурикемией, ускоренным развитием атеросклероза. Стигмы – ксантоматоза нет, типичное лицо Луи-Филиппа, липемия сетчатки.

V тип является комбинацией I и IV типа.

По частоте встречаемости и степени риска развития атеросклероза представим некоторые ГЛП подробнее.

Первичная ГЛП IIа типа, развивается при наследственной болезни – семейной гиперхолестеринемии (содержание ХН в 2-3 раза выше нормы). Она поражает не менее 0,2 % населения. ИБС развивается в 30-40 лет, каждый 20-й инфаркт миокарда происходит у носителя гена ГЛП IIа. У гомозиготов ХН повышается в 6-8 раз и даже у гетерозиготов – в 2-3 раза. Описан инфаркт на почве коронарного атеросклероза у 18 мес. ребенка в Германии. Ключевое патогенетическое звено – дефект рецептора апо-В/Е. Поэтому у больных нарушается захват и катаболизм гепатоцитами ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП. Образующийся избыток ЛПНП инфильтрирует сосудистую стенку, ведет к нерегулируемому накоплению ХН в клетках, их пенистой трансформации, способствуя развитию раннего прогрессирующего атеросклероза и ИБС. Ожирение и заболеваемость СД для пациентов не характерны. Наиболее типичные для этого типа стигмы – ксантомы ахиллова сухожилия и сухожилия четырехглавой мышцы бедра (у 75 % больных), век, роговицы, кожи локтей и коленей.

Вторичная, или приобретенная, ГЛП IIа типа наблюдается при гипотиреозе, гиперкортицизме, пищевой перегрузке ХН и ТГ, СД, нейрогенной анорексии, голодании. У пациентов с перечисленными состояниями ингибируются рецепторы ЛПНП гепатоцитов, что ведет к накопление их в крови. Известен синдром Вернера, в патогенезе которого наблюдается сочетание ГЛП c инсулинорезистентностью и развитием ИНСД.

Первичная ГЛП IIб типа развивается при наследственной семейной смешанной гиперлипидемии, поражает 2 % населения. У больных повышены содержание ХН, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, наблюдаются ранние осложнения ИБС, ишемической болезни мозга, менее характерно наличие стигм. Причины болезни – мутантные аллели рецепторов ЛПНП. Причины приобретенной формы такие же, как и у IIа типа. Ключевое звено патогенеза IIб типа – дефект апопротеина В с увеличением его синтеза, а, следовательно, и продукции гепатоцитами ЛПОНП при одновременно сниженной аффинности их к рецепторам ЛПОНП. Отмечается пониженная продукция апопротеина А, входящего в состав ЛПВП. В отличие от IIа типа, в крови больных IIб типа повышено содержание ХН, и ТГ, но менее драматично. Индекс ХН/ТГ около 1-2. У 10 % пациентов с ранним развитием ИБС и инфарктом миокарда в анамнезе отмечается такая форма дислипидемии. Ксантоматоз нетипичен.

ГЛП III типа известна как первичная болезнь широкой β-полосы, или дизбеталипопротеинемия, встречается в 0,1 % населения. Характерен прирост ЛППП, ХН. Ускоряется развитие атеросклероза сосудов сердца, мозга, аорты. Сопровождается развитием ожирения и ИНСД. Приобретенные формы развиваются при холестазе, гипокортицизме, гипотиреозе. Стигмы – патогномоничными считаются ладонные и подошвенные ксантомы, в области давления колец, межпальцевых складок, туберомы на локтях и коленях.

ГЛП IV типа – самая распространенная форма (встречается более чем в 2,5 %). Первичная форма называется семейной триглицеридемией. У пациентов высокий уровень ТГ, ХН повышен или в норме. Характерен метаболический синдром, включающий ожирение андроидного типа, ИНСД, гиперурикемию, гипертензию, стеатоз печени. Иногда этот симптомокомплекс именуют метаболическим Х-синдромом, связанным с дефектами водород-натриевого противопереносчика клеточных мембран. Этот синдром упоминается при изложении патогенеза ИНСД. До 6 % больных инфарктом миокарда имеют данное нарушение ЛП. Ключевое звено патогенеза как первичной, так и вторичной формы до конца не установлено. Предполагается первичная чрезмерная продукция апопротеина В и ЛПОНП в печени. Стигмы – ксантоматоз не типичен, но патогномичным является карикатурное отложение жира на лице и шее, как уЛуи-Филиппа.

Приобретенные формы ГЛП IV типа часто развиваются на фоне фенокопий ГЛП IV типа при алкоголизме, хроническом стрессе, остром гепатите, уремии, гликогенозе I типа (болезнь Гирке), СД, гемодиализе, моноклональной γ-патии, применении эстрогеновых контрацептивов, β-адреноблокаторов. Встречается у 6 % больных, перенесших инфаркт миокарда. Часто комбинируется с метаболическим Х-синдромом.

Таким образом, ГЛП II, III, IV классов характеризуются повышением фракции β-липопротеидов (β-фракцию при электрофорезе создают ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП), ХН, ТГ и являются высокоатерогенными. Профилактическими мероприятиями и лечением являются диета с ограничением ХН и насыщенных жиров, обогащенная нЖК, и применение статинов и фибратов.

К тяжелым формам дислипопротеинемии относят наличие патологического липопротеина-α [(ЛП (α)], содержащего мутантный белок – апопротеин (α). По структуре этот белок имеет сходные участки с профибринолизином, поэтому может рассматриваться как ингибитор плазминогена. Кроме того, ЛП (α) является активатором тромбоцитов, коагуляции и пролиферации ГМК. Поэтому ГЛП (α) повышает риск атеросклероза и тромбоза даже при низком уровне ХН независимо от диеты. Кодируется этот белок 6 аллелями, что создает 1000 кратную вариацию генокопий. Носительство генов ЛП (α) встречается у 90 % лиц с нетипичными формами ИБС, у 25 % всех лиц с ИБС моложе 60 лет. Существует мнение, что сохранение подобной мутации в поколениях оправдано биологически – у носителей ЛП (α) активнее действует система гемостаза и быстрее заживают раны.

Гиперальфалипопротеинемия – ГЛП, сопровождаемая повышением -липопротеинов (-фракцию при электрофорезе создают ЛПВП), обладает антиатерогенным действием. Первичная форма связана с усиленным синтезом апопротеина А-1, вероятно, повышенной активностью ЛПЛ с ускоренной деградацией апо--зависимых ЛП. У носителей этой формы ГЛП (не менее 4-8 % населения) продолжительность жизни выше на 5-7 лет.

Проблема приобретенной формы гипер-α-липопротеинемии органично связана с вопросами профилактики атеросклероза. Доказано, что ЛПВП стабилизируют содержание в плазме эйкозопентаеновых кислот, находящихся в изобилии в морепродуктах, и физические нагрузки. Повышенный уровень ЛПВП отмечается у спортсменов, у людей, употребляющих малые дозы алкоголя (менее 50 г этанола в сутки), у сексуально активных лиц.

Накопление жира в печени. Накопление жира в печени (стеатоз, ожирение печени) является одной из форм нарушения липидного обмена и результатом нарушения межуточного обмена липидов и углеводов. Печень – орган, получающий и секретирующий липидный материал, поэтому физиологическим процессом в гепатоцитах является поддержание баланса между поступлением липидов и их утилизацией и секрецией. Факторами, ограничивающими этот баланс, являются доступность и использование энергоресурсов и метильных донаторов. Наиболее частыми причинами, вызывающими стеатоз печени, считаются СД, ожирение, ГЛП, алкоголизм, отравления, голодание, гиповитаминозы, беременность. При многообразии причин выделяют следующие патогенетические пути формирования стеатоза печени:

инфильтрационный механизм, связанный с избыточным поступлением липидов в гепатоциты;

ретенционный механизм, связанный со снижением темпов сборки и синтеза ЛПОНП.

Избыточное поступление липидов (инфильтрационный механизм) возникает при ГЛП І, ІV типов. Этот механизм наблюдается при общем или углеводном голодании, ожирении, СД, а также при экстренной мобилизации сЖК из депо в результате действия АДГ, окситоцина, АКТГ, СТГ, кортикостероидов, адреналина, тиреоидных гормонов, гонад. По этим причинам гиперлипемия развивается во время стресса, адаптации к холоду, физической нагрузки, полового акта, злоупотребления алкоголем, беременности при активном росте плода в последнем триместре.

Ретенционный механизм. К нему сводятся следующие наиболее общие причины:

снижение активности ферментов гепатоцитарного гидролиза и окисления жиров;

непосредственное снижение секреции ЛПОНП (выхода из печени).

Ретенционный механизм является ведущим для формирования стеатоза печени при отравлениях гепатотропными ядами. Яды и их метаболиты связывают карнитин и ацетил-КоА и приостанавливают окисление ЖК, приводя к кетозу и способствуя появлению активных кислородных радикалов с перекисным окислением липидов, что нарушает сборку ЛПОНП. Так действуют хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, мышьяк, желтый фосфор. Угнетение синтеза белка в печени также приводит к дефициту апопротеинов и нарушению сборки ЛПОНП. Таким действием обладают фаллоидин – токсин бледной поганки, высокие дозы тетрациклина, цитостатики, витамин РР, вальпроевая кислота. Глюкокортикоиды в больших дозах усиливают синтез ТГ в печени. Алкоголь вызывает через вышеописанные механизмы ретенцию ЛПОНП. Задержка окисления сЖК и секреции ЛПОНП наблюдается при дефиците метильных групп. Метильными донаторами являются липотропные вещества – холин, метионин, витамин В12, В6, инозит. Дефицит этих веществ приостанавливает синтез в адекватных количествах ФЛ, необходимых для элиминации ЛПОНП из печени. Важное катализаторное значение для этой реакции имеет липотропный пептид клеток выводных протоков поджелудочной железы – липокаин. Эндогенная интоксикация при ХПН приводит к стеатозу печени вследствие накопления деривата гуанидина, являющегося акцептором метионина.

Нарушения межуточного обмена липидов. В это понятие входит нарушение интеграции липидного и углеводного метаболизма, проявляющееся в виде синдрома кетоза. Центральную интегративную роль различных видов обмена играет универсальный катаболит – ацетил-КоА. В печени он появляется в результате окисления ЖК, глюкозы, дериватов аминокислот. Судьба ацетил-КоА следующая: часть метаболизируется в цикле трикарбоновых кислот Кребса, часть переходит в ЖК и стероиды при наличии глицерина (из реакций гликолиза), НАДФН2 (из пентозного пути) и витаминов-коферментов. Значительная доля ацетил-КоА превращается в ацетоацетат, который в печени деацилируется и поступает в кровь. Существенная часть ацетоацетата восстанавливается в β-оксимасляную кислоту и декарбоксилируется в летучий ацетон. Ацетоацетат и его метаболиты (кетоновые тела) быстро используются для энергетических нужд нервной тканью, мышцами, легкими и почками, особенно при голодании. Кетоновые тела как нормальные метаболиты содержатся в плазме в количестве 3-10 мг/дл. Накопление кетоновых тел в крови (кетонемия) является результатом усиленного липолиза и избыточного поступления сЖК в печень. СЖК подвергаются β-окислению с образованием избытка ацетил-КоА и, в конечном итоге, превращаются в кетоновые тела. В сытом организме сЖК служат для построения ТГ, а при голодании и низком уровне инсулин-глюкагонового соотношения они интенсивно окисляются. Инсулин обеспечивает все некетогенные пути использования ацетил-КоА. Поэтому усиленный липолиз всегда сопровождается кетоацидозом, особенно в условиях дефицита инсулина. Главными причинами кетоацидоза являются:

ускоренный распад липидов при дефиците или ограниченном использовании углеводов:

ИЗСД (декомпенсированное течение);

голодание;

жировая диета при дефиците углеводов, которая вводится быстро, без адаптации;

алкогольные отравления, приводящие к усилению липолиза под влиянием выброса гормонов гипофиза;

стресс при относительной инсулиновой недостаточности;

гликогеноз Гирке;

подагра;

отравление аммиаком при печеночной и почечной недостаточности;

нарушение гликогенобразования в печени в результате токсикоинфекционных поражений приводит к сочетанию стеатоза и кетоацидоза вследствие ослабления активности цикла Кребса.

НАРУШЕНИЯ НАКОПЛЕНИЯ ЖИРА В ЖИРОВОЙ ТКАНИ. ОЖИРЕНИЕ

Эти нарушения проявляются или в форме истощения как крайний вариант похудения, или в форме ожирения. Истощение (см. «Нарушения белкового метаболизма») наблюдается при недостаточном по отношению к энергетическим потребностям поступлении калорий с пищей. Хроническое превышение поступления калорий над энергетическими затратами приводит к дополнительному накоплению ТГ в жировой ткани – ожирению. По этиологии выделяют первичные и вторичные формы ожирения.

Первичное ожирение прежде рассматривалось как алиментарно-конституциональное. Эта форма ожирения связана с нарушением в системе липостата (массостата). Липостат – условное название системы, контролирующей постоянство веса тела. Липостат, гомеостаз обеспечиваются информационными взаимодействиями между гипоталамусом и жировой тканью (с ее гормонами) и ЖКТ (с его энтериновой гормональной системой). При первичном ожирении установочная точка этой системы смещается вверх, наблюдается относительная или абсолютная лептиновая недостаточность. В связи с этим изменяется пищевое поведение и образ жизни больного.

Вторичное ожирение – симптом, отражающий наличие в организме других заболеваний, нарушающих баланс запасания и расходования ТГ на фоне изначально ненарушенных отношений между гипоталамусом и адипоцитами. Чаще всего вторичное ожирение встречается при эндокринопатиях. Не следует смешивать вторичные формы ожирения – «диэнцефальные» и «гипоталамические» с первичной формой ожирения.

По рекомендации Майера, наиболее удачным критерием ожирения следует считать, избыток массы тела в 20 % для мужчин и 25 % – для женщин. Существует деление ожирения по типу накопления и форме расположения жира: гипертрофическое и гиперпластическое, андроидное (яблочное), гиноидное (грушевидное) и смешанное; с преимущественным накоплением висцерального и подкожного жира.

При гипертрофическом типе количество адипоцитов не увеличивается (3×1010), а растет размер клеток вследствие внутрицеллюлярного отложения жира – в каждом адипоците содержание жира увеличивается с 0,6 до 1,1-1,6 мкг. Эти формы ожирения более благоприятны, имеют позднее начало и превышение веса в 3-3,5 раза. При гиперпластическом типе количество адипоцитов растает с 3×1010 до 4,6×1010, а избыток массы тела может достигать 1000 %. Оно начинается рано (перинатальный и грудной период), и здесь большую роль играет наследственный фактор. Во взрослом организме дифференцировка фибробластов в адипоциты происходит в подростковом и преклимактерическом периоде и во время беременности. Важным профилактическим мероприятием считается правильная диета в указанные периоды и грудное вскармливание. Гиперпластическое ожирение имеет менее благоприятный прогноз.

Андроидный, или яблочный, тип ожирения характеризуется отложением жира на животе, груди и в органах брюшной полости; при гиноидном, или грушевидном, типе ожирения скопление жира наблюдается на бедрах, ягодицах и в нижней части туловища. Андроидный тип ожирения сопровождается повышенной продукцией адипоцитами андрогенов и сочетается с развитием атеросклероза. При грушевидном ожирении в адипоцитах отмечается усиленная продукция эстрогенов, которые обладают антиатерогенными свойствами. Патогенность висцеральной формы ожирения характеризуется тем, что органные адипоциты выделяют больше контринсулярного кахексина. Продукты липолиза и эндокринной деятельности жировой ткани органов брюшной полости поступают по воротной вене прямо в печень, вызывая стеатоз.

Итак, более патогенными считаются гиперпластическое, андроидное, висцеральное ожирение. Менее патогенным, а, значит, более благоприятными являются гипертрофическая, гиноидная, подкожная формы ожирения.

У 20 % тучных людей патогенез первичного ожирения связан либо с абсолютной, либо с относительной лептиновой недостаточностью, которая встречается в 80 % случаев. В 1994 г. обнаружен пептидный гормон лептин, который вырабатывается адипоцитами в «сытом» состоянии в количестве, пропорциональном массе жировой ткани. Выработка лептина стимулируется инсулином, в меньшей степени, глюкортикоидами и зависит от размеров жировых клеток. Лептин действует на вентромедиальные ядра гипоталамуса, где находится центр насыщения, и вызывает продукцию тормозных сигналов (опосредованных глюкагоноподобным пептидом І), адресованных вентролатеральному центру голода. Кроме того, лептин стимулирует центр теплопродукции, обеспечивающий через норадренэргическую стимуляцию увеличение термогенеза. Поскольку норадренергический липолиз в жировой ткани активируется через α3-адренорецепторы, у больных первичным ожирением с дефицитом лептина после приема пищи снижены основной обмен и термогенез.

Под влиянием лептина в центрах голода уменьшается выработка нейропептида Y. Этот нейропептид является гуморальным триггером аппетита и чувства голода. Он стимулирует пищевое поведение, потребление пищи, продукцию инсулина и накопление жира в адипоцитах. В то же время, лептин стимулирует выработку глюкагоноподобного пептида Ι, подавляющего аппетит в центре насыщения на фоне снижения выработки нейропептида Y. Таким образом, по аналогии с механизмом развития ИЗСД и ИНСД первичное ожирение рассматривается как аддитивно-полигенная болезнь с первичным дефицитом выработки адипоцитами адекватных количеств лептина в ответ на инсулиновый стимул, либо вследствие потери адекватных количеств лептиновых рецепторов нейронами гипоталамуса. Во втором случае гипоталамус вырабатывает нормальное количество лептина, а нейропептида Y – в избытке. В связи с указанными механизмами выделяют лептинопенические и гиперлептинемические формы ожирения. Дети, у которых оба родителя были тучными, страдают ожирением в 78 % случаев; если болен один из родителей ожирение встречается в 56 % случаев. В семьях, где отец и мать не страдают избыточной массой тела, оно развивается не более чем у 14 % потомства. Чаще заболевают носители гена ГКГСВ18. Безусловно, генетическая предрасположенность реализуется на алиментарно-гиподинамическом образе жизни индивидуума.

В патогенезе ожирения значительную роль приобретают нарушения прямой и обратной нейрогуморальной регуляции. С одной стороны, липогенез стимулирует выработку инсулина, α2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. В то же время, глюкокортикоиды усиливают липолиз. Их суммарный эффект зависит от пермиссивного действия катехоламинов на жировые клетки. Адипоциты разных органов имеют разнообразный набор гормональных и нейромедиаторных рецепторов. Поэтому при гиперкортицизме жир откладывается на лице, шее, в верхней части туловища, на животе, где таких рецепторов больше, а на конечностях его количество уменьшается.

Инсулин стимулирует синтез жиров из глюкозы, глюкагон действует противоположно. Липолиз в жировых депо осуществляется внутриадипоцитарной гормонозависимой липазой, опосредованной активностью аденилатциклазы, которая стимулируется участием адипоцитарных рецепторов. Например, норадреналин активирует липолиз через β3-адренорецепторы. У лиц с первичным ожирением количество этих рецепторов на адипоцитах уменьшено.

При лечении β-адреноблокаторами можно столкнуться с развитием вторичного ожирения от понижения интенсивности липолиза. Липолиз стимулируют гормоны щитовидной железы и аденогипофиза – липотропин и другие дериваты проопиомеланокортина [АКТГ, МТГ, СТГ, лютеотропин (ЛТГ), тиреотропный (ТТГ)]. Поэтому при гипопитуитаризме с неповрежденными функциями гипоталамуса возможно развитие вторичного ожирения. У больных ожирением повышена активность ЛПЛ жировой ткани, их адипоциты с трудом расстаются с ЖК и глицерином. С другой стороны, сами адипоциты вырабатывают цитокины и некоторые гормоны. Они синтезируют фактор роста гемопоэтических клеток, кахексин (фактор некроза опухолей-α, или ФНО-α). Кахексин тормозит многие эффекты инсулина, снижает ответ тирозиновых протеинкиназ жировой и мышечной тканей на инсулин и таким образом сильно угнетает липогенез. Поэтому, согласно современной точки зрения, инсулинорезистентность у пациентов с ожирением связывают с повышенной продукцией кахексина адипоцитами, который обладает контринсулярным действием.

Адипоциты главным образом из жира нижней половины тела синтезируют значительное количество эстрогенов, превращая в них андрогенные предшественники. Для девочек в пубертатном возрасте и пожилых женщин – это важный источник женских половых гормонов. Повышенная продукция эстрогенов жировой тканью у мужчин определяет расстройства половой функции, гинекомастию, не «мужские» поведенческие стереотипы. У женщин избыток эстрогенов стимулирует развитие гормонозависимых опухолей молочной железы и матки. Более того, гиперинсулинизм при ожирении благоприятствует развитию поликистоза яичников, а усиленное превращение андрогенов в эстрогены у тучных женщин способствует увеличению продукции половыми железами мужских сексуальных гормонов, которые у таких пациенток вызывают гирсутизм.

У пациентов с первичным ожирением имеется множество гормональных и метаболических особенностей: гиперинсулинемия с инсулинорезистентностью, ограниченная секреция СТГ и чувствительность тканей к тиреоидным гормонам, гиперкортицизм, гиперурикемия, гипернатриемия, гипергидратация и наклонность к ацидозу. Кроме того, установлено, что секреция эндогенных опиатов в процессе еды, создающая эмоциональное удовлетворение, значительно усилена у лиц обоего пола с первичным ожирением, т.е. булимия имеет гормональную основу, а некоторые молодые женщины буквально «сексуализируют» акт еды. Вероятно, из-за дефицита опиатных пептидов многие похудевшие пациенты испытывают дисфорию, обсессивные неврозы. В связи с изложенным первичное ожирение невозможно лечить лишь с помощью диетотерапии и лечебной гимнастики, поскольку оно сопровождается множеством гормональных и метаболических расстройств, которые в полном объеме после похудания не восстанавливаются.

Вторичное ожирение является следствием первичных нейроэндокринных нарушений, не связанных с первичным дефектом лептина и лептиновых рецепторов. В настоящее время принята следующая классификация вторичного ожирения: центральные формы (гипоталамо-гипофизарные, а по старой классификации – церебральные) и периферические (ранее – гормональные). Мы не будем останавливаться на механизмах вторичного ожирения, поскольку нейроэндокринные нарушения, их вызывающие, являются предметом изучения патофизиологии эндокринной системы. Ограничимся лишь перечислением ряда известных болезней, вызывающих вторичное ожирение. Центральные формы вторичного ожирения наблюдаются при следующих патологических состояниях:

синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидла;

синдром Прадер-Вили;

адипозо-генитальная дистрофия Бабинского-Фрелиха;

базофильная аденома гипофиза (болезни Иценко-Кушинга);

синдром Пархона;

юношеский диспитуитаризм;

гипофизарный нанизм;

отравление коллоидным зонатом;

изолированный гипопитуитаризм;

травмы, опухоли, инсульты, гемобластозы и энцефалиты с повреждением вентролатерального гипоталамуса;

Периферические формы вторичного ожирения наблюдаются при таких патологических состояниях, как:

гиперкортицизм (синдром Иценко-Кушинга, кушингоид вследствие кортикостероидной терапии);

ИНСД;

гипогонадизм;

гиперинсулинизм;

дуоденальная недостаточность;

тимико-лимфатический статус;

синдром поликистозных яичников;

К изложенному добавим несколько обстоятельств, связанных с эндокринными функциями ЖКТ и важных для анализа патогенеза ожирения. Кишечные гормоны энтериновой системы (особо активно в отношении 12-перстной кишки) выделяются в ответ на прием пищи и подавляют чувство аппетита. Одна из активных фракций пептидов 12-перстной кишки, угнетающая активность центра голода, названа арэнтерином, но она не выделена в чистом виде. Сильным ингибитором центра голода является холецистокинин. Менее активными ингибиторами являются бомбезин, соматостатин, сатистин, нейротензин, кортиколиберин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный полипептид, инсулин.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз — хроническое прогрессирующее заболевание крупных и средних эластических и мышечно-эластических артерий, характеризующееся пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови — гладкомышечных, макрофагов, тромбоцитов, фибробластов — на патологические липопротеиды, с формированием в интиме атером. Прогрессирование атером приводит к вовлечению медии и к осложнениям (изъязвление, кальциноз, тромбоз и эмболия, аневризмы, кровотечения). Атеромы становятся источником вазоконстрикторных эйкозаноидов. Извращается реакция пораженного сосуда на вазомоторные стимулы, и появляется тенденция к спазмам с затруднением вазодилатации. Следствием этих процессов являются ишемические поражения органов.

Атеросклероз как специфическую разновидность артериосклероза, при котором происходит отложение липидов в сосудистой стенке крупных артерий эластического типа, впервые выделил Ф. Маршан (1904). Помимо атеросклероза, в эту категорию включают артериосклероз Мёнкеберга и артериолосклероз. В отличие от атеросклероза, эти процессы первично охватывают медию, наблюдаются в средних и малых артериях мышечного типа или в артериолах, а также не связаны с накоплением липопротеидов. Артериосклероз Мёнкеберга, сопряжен с кальцификацией или даже оссификацией медии мышечных артерий, но эти изменения не затрагивают эндотелий и значительно меньше сказываются на кровотоке, чем атеромы. Гиалиновый артериолосклероз типичен для диабетической микроангиопатии и последствий хронической гипертензии. Гиперпластический артериолосклероз наблюдается при наиболее тяжелых хронических гипертензиях и ведет к фибриноидному некрозу артериол. Таким образом, отличия атеросклероза от других видов артериосклероза существенны, хотя эти процессы в средних артериях могут комбинироваться у одного и того же пациента. Атеросклероз — одна из главнейших медицинских проблем XX столетия. В Европе и Северной Америке данное заболевание с его последствиями и осложнениями служит ведущей причиной смертности населения. Доля этой болезни в структуре смертности в отдельных странах в 60-70-е годы превышала 60%. В России, Великобритании, скандинавских странах и поныне эпидемиологическая картина остается, практически, столь же тревожной, как и в 70-е годы. Весьма низкая поражённость атеросклерозом наблюдается в странах Африки, в Азии. Атеросклероз чаще всего встречается у белого городского населения Северной и Средней Европы и Северной Америки. Он поражает и негроидов, но сравнительно редок среди монголоидов. В происхождении межпопуляционных различий по частоте атеросклероза и его осложнений роль климата минимальна. Значительно больше поражённость этой болезнью зависит от особенностей питания и образа жизни населения, социально-экономических факторов. Доказана прямая корреляция между уровнем потребления холестерина, насыщенных жиров и сахара и частотой атеросклероза. Зарегистрировано обратное соотношение между количеством в диете непредельных жиров, пищевых волокон, антиоксидантов, социальных факторов и смертностью от ИБС. Очевидно, огромное значение имеет разная распространенность патологических аллелей генов апопротеинов и неодинаковая частота наследственных гиперлипопротеинемий у населения разных регионов. Так, ген ЛП наиболее распространен именно в высоко-пораженных атеросклерозом скандинавских популяциях. Семейная наследственная гиперхолистеринемия очень часто встречается среди англосаксов и кельтских народов, но практически отсутствует среди монголов. Именно особенности эпидемиологии атеросклероза послужили одной из главных основ для заключения экспертов о том, что уровень общественного здоровья определяется, в первую очередь, особенностями образа жизни, экологии и генофонда популяций, а только во вторую очередь зависит от состояния системы здравоохранения.

Этиология атеросклероза. Модели и факторы риска. После идентификации атеросклероза, как формы артериосклероза, связанной с липидными отложениями в сосудах, доказали, что это двоякопреломляющие липиды, в которых много холестерина. В 1910 г. А. Виндаусу удалось определить главный компонент атеросклеротических липидных отложений, доказав, что атероматозные бляшки содержат холестерин и его эфиры. Согласно оригинальной трактовке Н.Н. Аничкова, инфильтрационный механизм состоит в том, что плазменные липиды, содержащие ХН, просачиваются по направлению от эндотелия к адвентиции. В норме они используются для энергетических целей или удаляются через лимфатическую систему. При избытке поступления липидов и, особенно, ХН, механизмы удаления не успевают за накоплением и формируется липидоз – первая стадия атеросклероза. Н.Н. Аничкову (1915) принадлежит заострённая формулировка «Без холестерина не может быть атеросклероза». После длительных экспериментов на курах, голубях, Н.Н. Аничков счел возможным сохранить этот канонический принцип.

В последующем Н.Н. Аничков и С.С. Халатов (1946) трансформировали теорию в инфильтративно-комбинированную, придающую решающее значение в патогенезе не пищевому холестерину, а, скорее, эндогенному в зависимости от липидно-белковых отношений в плазме. Дж. Гофман (1954-1961), Д.С. Фредериксон (1967) дополнили теорию ведущей ролью дислипопротеинемий в патогенезе атерогенеза. Возник краеугольный постулат «без атерогенных липопротеидов не будет атеросклероза».

Существует и стрессорная (нейрогенная) модель атеросклероза (Г. Селье, Дж. Стэмлер). Она хорошо вписывается в липидную теорию. Дело в том, что теоретические взгляды авторов прототипической алиментарной модели атеросклероза разошлись. В годы Второй мировой войны чешскому патологоанатому Ф. Благе удалось показать, что у умерших узников нацистского концлагеря Дахау, подвергавшихся тяжелейшим хроническим стрессам, выраженный атеросклероз присутствовал, даже несмотря на резкое обеднение их тюремной диеты ХН и насыщенными жирами.

Модель атеросклероза, по Я. Ватанабэ – генетическая. Этим японским ветеринаром была выведена чистая линия гомозиготных кроликов с дефектом рецептора апо-В/Е-зависимых липопротеидов, аналогичным наблюдаемому у пациентов с семейной наследственной гиперхолестеринемией. У животных безо всякой липидной нагрузки, уровень ХН в крови был повышен в 6-13 раз. Тяжелый атеросклероз, очень похожий по морфологии на человеческий, развивался уже на протяжении 2-3 мес. жизни, а через 5 месяцев регистрировалась ИБС. Животные гибли от инфаркта миокарда, не доживая до трехлетнего возраста. Венгерские авторы С. Гёро и М. Бихари-Варга, а также отечественные патологи Ю.Н. Зубжицкий, А.В. Нагорнев и А.Н. Климов (1979) показали возможность воспроизведения атеросклеротических поражений сосудов у кроликов путем иммунизации их ЛП. Существуют альтернативные теории – инфекционные, доказывающие провоцирующую роль некоторых инфекций – вирусы, в том числе герпес, хламидиоз; иммунопатологические  – как позднее осложнение повреждения эндотелия.

Основным результатом моделирования атеросклероза и множества эпидемиологических исследований было выделение факторов риска этой болезни. В настоящее время установлена связь атеросклероза с 246 различными факторами риска. Некоторые из них, практически, не подлежат профилактической коррекции или отмене, например, принадлежность к мужскому полу, наличие ряда неизлечимых генетических заболеваний. Главными факторами риска атеросклероза считаются пять:

дислипопротеинемии (как наследственные, так и приобретенные),

гипертензия (особенно, у лиц старше 50 лет),

курение (притом, в первую очередь, именно сигарет),

сахарный диабет (особенно, инсулиннезависимый тип),

принадлежность к мужскому полу.

В списке основных «мягких» факторов риска – ожирение, гиподинамия, хронический стресс и соревновательно-стрессорный тип жизнедеятельности, гиперурикемия, переедание сладкого, гиперинсулинизм, гипергомоцистинемия, фолациновый гиповитаминоз, гипервитаминоз D, использование пероральных противозачаточных средств, мягкая вода, геохимические особенности, связанные с обеспеченностью организма рядом микроэлементов, тромбофилитические состояния. Заслуживают особого выделения «тяжелые» факторы риска:

Дислипопротеинемии: с 1) высоким содержанием генетически аномальных форм апопротеина (а); 2) аномалиями других апопротеинов, в частности – апопротеина Е; 3) высоким уровнем ЛПНП, ЛППП (при ГЛП III типа), ЛПОНП, остаточных частиц ХМ (при ГЛП III типа); 4) понижением уровня ЛПВП.

Гипертензия как фактор риска изучалась А.Л. Мясниковым. Он расценивал атеросклероз и гипертоническую болезнь как «весьма близкие по своему происхождению заболевания, как возможные варианты течения процесса с общей этиологией. В связи с этим им подчеркивалась роль общих патогенетических звеньев этих болезней (хронический стресс), а также их взаимное влияние. Гипертензия повышает риск развития атеросклероза в связи с усилением инфильтрации сосудистой стенки ЛП при повышенном давлении. Большое значение имеет и повреждение эндотелия гемодинамическими факторами, необходимое для начальной активизации проникновения ЛП в сосудистую стенку и для стимуляции тромбоцитарных факторов атерогенеза. Весьма существенное значение имеет повышение диастолического давления. Доказано, что успешное лечение гипертензии понижает скорость развития атеросклероза и риск его осложнений.

Курение как фактор риска атеросклероза опосредует своё пагубное действие несколькими путями. Во-первых, у курящих меньше продукция антиатерогенных ЛПВП. Затем курение приводит к повреждению эндотелия компонентами дыма. У курящих в повышенных титрах обнаружены аутоантитела к эндотелию. Широко известно наличие в табачном дыме мутагенов. Важным фактором, усугубляющим атерогенез, служит гипоксия, индуцированная курением и связанная с выраженной карбоксигемоглобинемией.

Сахарный диабет является важным комплексным фактором риска атеросклероза. При наличии диабета риск ИБС в среднем возрастает более чем в 2 раза. Если в норме принадлежность к женскому полу в 3-5 раз снижает риск развития основных сердечных осложнений атеросклероза в репродуктивном возрасте, то при наличии СД частота ИБС и инфаркта миокарда у мужчин и женщин этого возраста выравнивается. Инфаркт миокарда – самая частая причина смерти пациентов с ИНСД (37 %). Инсулин способствует отложению жира в жировой ткани и ограничению его утилизации. ИЗСД и ИНСД ускоряют липолиз и увеличивают содержание неэтерифицированных жирных кислот в крови. У пациентов с ИЗСД наблюдается ожирение печени, несмотря на общее исхудание. Большое значение имеет обнаруженное у больных ИЗСД повышение концентрации особо атерогенного ЛП (а), стимулирующего тромбогенез и коагуляцию. Сама глюкоза также может иметь атерогенное действие. Гиперинсулинемия – важный самостоятельный фактор риска атеросклероза, аддитивный по отношению к гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии и независимый от них. Считается, что избыток инсулина ускоряет пролиферацию клеток сосудистой стенки. Инсулин способствует задержке натрия и воды в организме, а, значит, и гипертензии, ускоряющей атерогенез.

Повсеместно атеросклероз быстрее развивается у мужчин. Принадлежность к сильному полу считается значительным фактором риска во всех возрастных группах до 65 лет. Решающее значение имеет различие в содержании половых стероидов. Эстрогены, уровень которых у мужчин существенно ниже, способствуют продукции антиатерогенных ЛПВП. Андрогены увеличивают уровень ЛПНП.

Тучность повышает риск развития атеросклероза, особенно у молодых людей, в возрастных группах до 50 лет. Ее действие связывают с ГЛП, гиподинамией, гипертензией и инсулинорезистентностью, которые сопряжены с ожирением.

Низкая жесткость воды способствует активизации кальций-задерживающих и натрий-сберегающих механизмов клеток и известна как фактор риска гипертензии, а через нее – и атеросклероза.

Диетические особенности. Развитию атеросклероза способствуют диеты, богатые холестерином, насыщенными жирами и легкоусвояемыми углеводами, в то же время бедные полиеновыми кислотами, пищевыми волокнами, антиоксидантами и некоторыми незаменимыми факторами.

Патогенез атеросклероза. Еще в XVII I веке А. Галлер обнаружил «жировые отложения в стенке артерий», которые назвал атеромами. Задолго до выделения атеросклероза как самостоятельной нозологической формы К. Рокитанскии, описав атеросклеротические поражения интимы аорты, истолковал их как результат «инкрустации» фибрина и компонентов тромбов в сосудистую стенку из крови – теория дискразии. Замечательными догадками венского патолога были идея о плазменном, а не сосудистом происхождении «наслоений», которые он обнаружил, а также мысль о связи между свертыванием крови — и генезом этих образований. Р. Вирхов придерживался мнения, что атеросклеротические изменения вызываются внутренними процессами в самой сосудистой стенке и считал важными для их возникновения механизмы воспаления. В своей последующей эволюции учение об атеросклерозе унаследовало вполне обоснованную мысль основателя целлюлярной патологии о решающем вкладе самих клеток сосудистой стенки в происхождение атером, а также о большой роли воспалительных цитокинов, активированных макрофагов и факторов роста при атерогенезе. Большое значение в становлении теоретических представлений о механизмах атеросклероза имели представления Р. Тома (1886), придававшего решающую роль в атерогенезе гладким мышцам сосудов, и А. Йореса (1904), верно определившего интиму как место локализации начальных поражений и ключевых событий при атеросклерозе. Согласно инфильтрационной теории атерогенеза Н.Н. Аничкова, атеросклероз развивается в результате превышения поступления пищевого ХН, используемого для энергетических целей бессосудистой зоной артерии, над его утилизацией, при недостаточности дренажной функции vasa vasorum и лимфатических сосудов. Морфогенез атеросклероза – это деление атеросклеротических поражений на последовательно сменяющие друг друга стадии: 1) долипидные изменения, 2) липидоз, 3) липосклероз, 4) атероматоз и атерокальциноз. Позже Н. Н. Аничков и, в первую очередь, С.С. Халатов (1946) трансформировали инфильтративную теорию в инфильтративно-комбинационную, придающую решающее значение в атерогенезе не пищевому ХН, а судьбе эндогенного ХН, которая нарушается в зависимости от белок/липидных взаимоотношений в крови и от расстройства действия нейроэндокринных регуляторных механизмов. В конце 40-х годов возродилась тромбогенная теория атерогенеза. Ее ключевое звено – эволюция атером как процесс инкрустации и организации микротромбов и фибриновых масс. Современный (синтетический) вариант инфильтративно-комбинационной теории концепцию атеросклероза впервые в развернутом виде сформулировали Р. Росс, А. Гломсет, А. Готто и Р. Джексон и охарактеризовали ее как «теорию ответа на повреждение» (1976). Приводим современную классификацию атеросклеротических поражений у человека, разработанную в 1995 г. Х.К. Стари и принятую кардиологическими обществами ряда стран:

Тип I – начальные поражения, характеризуются изменениями в эндотелии и наличием отдельных пенистых клеток макрофагального происхождения.

Тип II – липидные полоски, характеризуются преимущественно внутриклеточным депонированием липидов в скоплениях пенистых клеток макрофагального и гладкомышечного происхождения.

Тип III – переходные поражения, сходные с II типом, но имеющие некоторое количество внеклеточных липидных депозитов.

Тип IV – атеромы, располагают значительным ядром внеклеточных липидов.

Тип V – фиброатеромы, отличаются наличием фиброзной «крышки» над липидным ядром, могут кальцифицироваться или бывают преимущественно фиброзными. Фиброатеромы растут за счет пролиферации гладкомышечных элементов и синтеза ими коллагена, эластина и ГАГ.

Тип VI – осложненные поражения, имеют поверхностные дефекты, вторичное тромбообразование, растут при участии механизмов кровоизлияний и интрамурального тромбоза, часто проникают в медию. Возникают не только из поражений V, но и IV типов.

Клинические симптомы осложнений атеросклероза характерны только для V-V1 типов, но иногда могут быть при богатых липидами и активными макрофагами поражениях IV типа. Атеросклероз охватывает в наибольшей степени ряд артериальных сосудов, в которых сильнее всего выражена механическая нагрузка на стенку. В первую очередь, это – абдоминальная аорта, находящаяся, по меткому выражению В. Кумара, «между молотом пульса и наковальней позвоночника». В пораженных артериях могут быть выделены долипидная, ранняя липидная, поздняя и осложненная стадии атерогенеза.

Ранние поражения наблюдаются с начала первой декады жизни. Это долипидные изменения интимы (которые обнаруживают даже в артериях годовалых детей), липидные пятна, липидные полоски. Долипидные изменения неспецифичны, могут вызываться как самой ГЛП, так и другими факторами – гипертензией, колебаниями гемодинамических характеристик потока крови (в местах бифуркации, изгибов, сужений и ветвления сосудов, около полулунных клапанов), курением, иммунопатологическими реакциями, гипоксией, вирусной инфекцией, бактериальными эндотоксинами, гипервитаминозом D, другими ядами, например, свинцом и кадмием. Так или иначе, существенно то, что для запуска атерогенеза не нужна десквамация эндотелия. Достаточно активации эндотелия и экспрессии на его поверхности под воздействием многих выше перечисленных факторов, в частности, лизофосфатидилхолина патологических липопротеидов, молекул клеточной адгезии. Это создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости. Внешне данный процесс может проявляться в разрыхлении и истончении защитного гликокаликса на поверхности эндотелиоцитов. Межэндотелиальные щели расширяются. Субъэндотелиальный слой интимы отекает, происходит разъединение его клеток и волокон. Происходит не только адгезия, но и усиленное проникновение моноцитов в интиму, где они ведут себя как активированные макрофаги.

Макрофаги и эндотелий, а при десквамации эндотелия на ранних или последующих стадиях атерогенеза также и активированные тромбоциты вырабатывают ряд медиаторов воспаления, среди которых эндогенные окислители и факторы роста, хемоаттрактанты и ингибиторы миграции гладкомышечных клеток. Под влиянием эндогенных окислителей ЛПНП и ЛПОНП, проникновение которых в интиму усилилось еще на стадии дисфункции эндотелия, подвергаются трансформации, в частности, окислению и взаимодействию с продуктом активации кровяных пластинок малоновым диальдегидом. Эти производные ЛП усиленно захватываются «мусорными» рецепторами макрофагов и мигрирующих из медии гладкомышечных клеток, трансформирующихся под действием местных цитокинов и ЛП в макрофагоподобные миоинтимациты. Макрофаги при этом приобретают пенистый вид.

Липидные пятна – это не возвышающиеся над поверхностью эндотелия желтоватые точки диаметром до 1,5 мм мягкой консистенции. К началу второй декады жизни они могут переходить в удлиненные образования шириной до 3 мм и длиной до 15 мм, иногда слегка приподнятые над эндотелием. Это липидные полоски. И те, и другие представляют скопления пенистых клеток миоцитарного и макрофагального происхождения, в которых изобилуют внутриклеточные липиды, богатые олеатом ХН. Рядом находятся лимфоциты. В данной стадии не отмечается больших скоплений внеклеточных липидов, хотя могут появляться вследствие гибели пенистых клеток их отдельные экстрацеллюлярные капли. Эта стадия изменений встречается очень часто в артериях молодых людей и даже детей, причем и в тех регионах, где осложнения атеросклероза являются редкостью. Последующие стадии поражений относятся уже к глубоким или поздним. К ним принадлежат переходные поражения – атеромы, фиброатеромы и фиброзные бляшки. Решающими отличиями глубоких поражений являются:

Наличие значительных скоплений внеклеточных липидов (начиная со стадии III). Постепенно отложение экстрацеллюлярных липидов увеличивается, и в них повышается доля свободного ХН и близких к плазменным по составу линолеатов ХН. На стадии IV атерома уже имеет липидное ядро.

Активная пролиферация и гибель пенистых клеток, накопление межклеточного вещества и формирование фиброзной «крышечки» над ядром липидов (начиная со стадии V). Ядра и крышки могут быть в одной фиброатероме и множественными. В фиброатеромах, где преобладают пенистые клетки макрофагального генеза и макрофаги, внеклеточных липидов много. Если пенистые клетки в основном миоинтимацитарного происхождения, фиброзные изменения могут преобладать, и бляшка выглядит как фиброзная.

Анатомически все поздние стадии имеют поверхность, выступающую в просвет артерии. Они в различной степени нарушают гемодинамику и снижают тромбо-резистентность сосуда как вследствие механических причин и экспрессии молекул клеточной адгезии, так и в связи с продукцией из липидов атеромы лейкотриенов, обладающих вазоконстрикторной и тромбогенной активностью. Это может вовлекать новые тромбоциты и лейкоциты, добавляющие свои цитокины и иные медиаторы, которые усиливают пролиферативно-синтетический ответ клеток интимы.

ИЛ-1, ФНО-α, и моноцитарный хемотаксический белок 1 рекрутируют в интиму из крови новые лейкоциты и тромбоциты, усиливают адгезивность и продукцию цитокинов эндотелием.

Ряд цитокинов клеток интимы и крови [среди них ИН-1, эндотелин-1, тромбин, ЛП (а), тромбоцитарные факторы роста гладких мышц, основной фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста (ТФР-α), фактор роста эпидермиса] стимулируют пролиферацию и эндоцитотическую активность, а также биосинтез белков и ГАГ соединительной ткани и миоинтимацитов. Тромбоцитарный фактор роста служит мощным хемоаттрактантом миоцитов медии, стимулируя их приток в интиму. Данный цитокин выделяют не только кровяные пластинки, но также активированные эндотелиоциты и макрофаги. Поэтому прогрессия липидных пятен и полосок в атеромы и фиброатеромы может проходить как с потерей эндотелиального слоя и значительным тромбообразованием, так и под сохраненным эндотелием при минимальном участии тромбоцитов.

Экспрессия «мусорных» рецепторов на поверхности клеток интимы усиливается под действием отдельных цитокинов, а также самих ЛП. Большое значение имеет снижение на этой стадии процесса местной продукции гепариноподобных ингибиторов пролиферации, кейлонов и трансформирующего фактора роста. Понижается продукция окиси азота, которая в норме служит антипролиферативным регулятором для ГМК артерий.

Дренажные механизмы сосудистой стенки, связанные с ЛПВП, также используются предельно относительно их ограниченной у лиц с предрасположенностью к атеросклерозу мощности, или испытывают затруднения в связи с тем, что часть ЛП иммобилизируется в составе нерастворимых комплексов в сосудистой стенке. В этих условиях, клетки интимы подвергаются опасности, из-за избытка в их мембранах свободного ХН. Часть из них некротизируется, так как их мембраны понижают свою жидкостность и проницаемость и меняют фазовое состояние, а, значит, страдают метаболические возможности всей клетки. ХН из состава некротизированых клеток входит в липидное ядро атером в виде игольчатых кристаллов, но может повторно захватываться макрофагами. Сходным образом как проявление несовершенной адаптации трактуется и усиленный синтез пенистыми клетками гликозаминогликанов и протеогликапов, а также коллагена, эластина и гликопротеидов межклеточного вещества.

Адаптивная ценность фиброзных изменений доказывается прижизненными наблюдениями за состоянием пораженных различными поздними атеросклеротическими изменениями коронарных артерий. Доказано, что средние и малые по размеру бляшки, богатые липидами, намного чаще, чем большие фиброзные бляшки, богатые ГАГ и эластином, вызывают спазм коронарных сосудов и приступы ИБС. ГАГ и ЛП приводят к атерокальцинозу. Комплексообразование ГАГ и ЛП, в конечном итоге, ослабляет антигемостатическое действие ГАГ и снижает тромборезистентность сосуда. Доказано, что при наличии атером любого вида артерии менее способны к генерации окиси азота и вазодилататорным ответам, но более склонны к вазоконстрикции. В общем, считается, что комплексообразование ЛП с хондроитинсульфатами, особенно хондроитинсульфатом В, приводит к формированию крупномолекулярных связанных со склеропротеинами комплексов, трудно выводимых из сосуда. В то же время, комплексообразование ЛП с гепарином и гиалуроновой кислотой дает комплексы с более благоприятными для адаптации сосудистой стенки свойствами. Все вышеописанные фибропластические реактивные процессы изменяют атеромы и фиброатеромы и приводят к появлению осложненных поражений, к которым относятся кальцификация, расщепление или изъязвление бляшки, разрыв сосудов, новообразованных по периферии атеромы. Эволюция бляшки в крупнейших артериях может закончиться прорывом в медию и формированием атеросклеротической аневризмы (чаще всего, дистальной части аорты, ниже места отхождения почечных артерий).

С целью напоминания общей динамики развития атеросклеротических поражений приводим и краткую характеристику трёх этапов развития атеросклероза, по У. Фъюстеру (1992):

I – стадия эндотелиального повреждения. Характеризуется утолщением и альтерацией эндотелия, активацией и прилипанием макрофагов, усиленной липопротеидной инфильтрацией интимы.

II – стадия поражения интимы. Характеризуется активацией тромбоцитов, присутствием ряда цитокинов, миграцией из медии ГМК, пенистой трансформацией интимацитов, их пролиферацией и синтезом элементов межклеточного вещества соединительной ткани, формируется фиброзная капсула.

III – стадия интимомедийного поражения. Характеризуется появлением разрывов капсулы, геморрагией, активным неоангиогенезом. Формируются кальциноз, интрамуральный и пристеночный тромбоз, в крупнейших сосудах – аневризмы.

В современном понимании, атеросклероз представляет собой процесс, который начинается с изменений эндотелия крупных артерий. Эти изменения вызываются как патологическими ЛП, так и иными факторами. Они приводят к миграции в интиму из крови и медии клеток, которые под влиянием ЛП и местных цитокинов претерпевают пенистую трансформацию, пролиферируют, ведут себя как активные макрофаги и синтезируют компоненты межклеточного вещества. Это приводит к появлению и эволюции атером, изменяющих тромборезистентность сосуда и его ответ на регуляторы кровотока. В конечном счете, развиваются ишемические осложнения.

Справедливости ради, упомянем о наличии других гипотез. Моноклональная гипотеза принадлежит американским авторам Э.П. Бендитт и Дж.М. Бендитт (1973, 1988). Согласно этим представлениям, атеросклероз – клональный неопластический процесс, который возникает в результате соматической мутации в артериальных гладкомышечных клетках по типу доброкачественных лейомиом. Расселение мутантных клеток с током крови ведет к распространению атеросклероза, по аналогии с метастазированием. В поддержку этой гипотезы говорят факты, свидетельствующие, что во многих атеромах пенистые клетки – потомство одной клетки-предшественницы, то есть они моноклональны или олигоклональны.

Здесь уместно охарактеризовать инфекционные теории атерогенеза. К.Г. Фабрикант интерпретировал некоторые атеросклеротические поражения у животных как результат герпетической инфекции (1985). Помимо подозрений о роли вирусной инфекции в генезе атеросклероза, имеются эпидемиологические и иммунологические данные, позволяющие предполагать, что известную роль в провоцировании атерогенеза могут играть некоторые формы хламидиоза и их поздние иммунопатологические осложнения, поражающие эндотелий.

К моноклональной гипотезе близка теория очагового клонального старения как причины атерогенеза. Известно, что еще И.В. Давыдовский (1969) отождествлял некоторые проявления атеросклероза и возрастные изменения сосудов. Теория клонального старения постулирует, что из-за старения и гибели клеток медии, в которых накапливаются соматические мутации, прекращается или ослабевает выработка этим слоем артерий локальных антипролиферативных сигналов, сдерживающих размножение интимацитов. Это и служит толчком к началу атерогенеза (Э. Бирман, 1994).

Г. Селье (1960) и Дж. Стэмлер (1961) считали атеросклероз болезнью адаптации и придавали решающую роль в его развитии хроническому стрессу, в частности, вызванному факторами цивилизации. Выше уже было показано, что стрессорная концепция атерогенеза вполне интегрируется в липидную теорию, а, тем более, - в концепцию ответа на повреждение.

К. де Дюв (1974) был автором лизосомальной теории атеросклероза, отводившей ему место среди других лизосомальных болезней накопления. Наблюдения за больными первичным ксантоматозом Вольмана не вполне подтверждают эту гипотезу. К тому же, накопления липидов в пенистых клетках оказались, скорее, внелизосомальными, цитоплазматическими.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Углеводы, будучи природными органическими соединениями (альдегидо- и кетоспирты или продукты их конденсации), являются основным быстро мобилизуемым энергетическим источником в питании человека. На их долю приходится более 50% калорийности пищи и 75 % веса суточного рациона. Энергетические потребности углеводистой пищи восполняются за счет полисахаридов – гликогена животных продуктов, крахмала растений (резервный полисахарид, подобный по структуре гликогену животных), дисахаридов – сахарозы, лактозы, мальтозы и других, а также моносахаров глюкозы, фруктозы и др. В составе гликогена клетки организма запасают энергию в качестве быстро мобилизуемого резерва (до 300 г в печени и мышцах). Не будь этой формы резервирования глюкозы, её накопление в цитоплазме приводило бы к гиперосмолярности и гипергидратации клеток. Гликоген тканей относительно быстро обновляется в связи с высокой потребностью в углеводах, особенно при физических нагрузках.

Кроме энергетической, важна структурно-пластичекая роль углеводов. Так, основу межклеточного вещества соединительной ткани составляют гликозаминогликаны. Множество белков нашего организма, в том числе энзимы, транспортёры, гормоны, являются гликопротеидами. Триозы необходимы для производства липидов, пентозы – нуклеиновых кислот. Углеводы являются частью антигенной среды организма. Они входят в состав гликолипидных, гликопептидных и полисахаридных антигенов. Комплекс Гольджи и внутритранспортные клеточные системы используют для маркировки и сортировки молекул полисахаридный код. Ряд медиаторов воспаления имеет полисахаридное строение, а глюкурониды участвуют в детоксикации эндогенных ядов и ксенобиотиков. Углеводы не относятся к незаменимыми компонентами пищи. Единственным производным углеводов, которое вводится в организм извне, является витамин С. Остальные сахариды могут синтезироваться из липидов и аминокислот.

Исключение углеводов из пищи может приводить к пищевой углеводной недостаточности. Это состояние сопровождается компенсаторным глюконеогенезом с повышением образования кислых эквивалентов и азотистых продуктов распада и развитием кетоацидоза и катаболизма белка. Дефицит углеводов тормозит образование печенью парных соединений с глюкуроновой кислотой, что снижает антитоксическую резистентность. Введение углеводов улучшает детоксикационную функцию печени. Стресс, обеспечивающий, например, адаптацию организма к гипоксии, в значительной мере основан на мобилизации и ускоренном поступлении глюкозы в ткани.

Нельзя не учитывать и пищевую роль углеводов. Сбалансированная диета взрослого человека должна содержать примерно 124 г углеводов на каждые 1000 ккал суточного рациона. В рационе питания должно присутствовать до 25 % легкоусвояемых дисахаридов. Если меню перегружено ими, возрастает риск заболеть ожирением, атеросклерозом, возможно развитие относительной недостаточности ряда расходуемых для утилизации углеводов витаминов (В1, В2, РР, липоевой кислоты), повышенной потребности в белках и микроэлементах Mn, Mg, Mo, Fe.

Патология углеводного обмена может быть представлена совокупностью нарушений катаболических и анаболических превращений сахаров, поступающих с пищей в виде растительных и животных продуктов, суточная потребность в которых составляет 350-500 г. Нарушения катаболизма углеводов могут возникать в результате расстройств:

1) пищеварения, т.е. расщепления углеводов (например, мальабсорбция, мальдигестия),

2) их всасывания в ЖКТ, в т.ч. ротовой полости,

3) межуточного обмена сахаров,

4) образования конечных продуктов превращения углеводов, т.е. воды и углекислого газа.

Нарушения анаболизма сахаров проявляется изменениями синтеза и депонирования гликогена (гликогенез), глюконеогенеза, перехода углеводов в жиры. Таким образом, расстройства углеводного обмена могут наблюдаться на всех этапах превращений сахаров – расщепления, всасывания, синтеза и ресинтеза, межуточного обмена. На заключительном этапе превращения моносахаров подобные нарушения сопрягаются с расстройствами гликолиза, тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, которые обсуждаются в разделе «Гипоксия».

На этапе гидролиза полисахаридов нарушения углеводного обмена могут быть обусловлены:

1) Заболеваниями слизистой оболочки различных отделов ЖКТ (ротовой полости, тонкой кишки).

2) Патологии секреторных органов ЖКТ:

слюнных желез (дефицит альфа-амилазы, мальтазы),

желез слизистой тонкой кишки,

поджелудочной железы (дефицит олиго- и полисахаридаз, а также оптимальное значение среды химуса),

печени (формирование слабощелочной среды).

3) Нарушениями нейрогуморальной регуляции образования и выделения секретов.

4) Врожденными и приобретенными энзимопатиями.

5) Голоданием.

6) Общими поражениями организма:

лихорадка,

перегревание,

обезвоживание.

На этапе всасывания моносахаров из ЖКТ патология углеводного обмена может быть связана с такими факторами, как

1) нарушения нервной регуляции секреторного процесса, в результате чего идет неполное расщепление полисахаров,

2) нарушения эндокринно-гормональной регуляции (изменения секреции инсулина, глюкокортикоидов и других гормонов),

3) врожденных и приобретенных энзимопатий:

дефицит гексокиназы – фермента, который обеспечивает процесс фосфорилирования и образование глюкозо-6-фосфата;

фосфорилазы и фосфатазы, которые обеспечивают дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата;

отсутствие глюкозо-6-фосфатазы ведет к нарушению превращений молочной кислоты в пировиноградную.

Если инсулин активирует гексокиназу и тормозит глюкозо-6-фосфатазу, то глюкокортикоиды обладают противоположным действием. Глюкагон и адреналин активируют фосфорилазу печени и мышц (подробнее см. ниже). Таким образом, гуморальные и нервные механизмы играют едва ли не самую существенную роль в регуляции углеводного обмена уже на этапах образования и всасывания моносахаров. Поэтому напомним о тех гормонах, которые принимают участие в регуляции углеводного обмена.

В зависимости от того, как они влияют на содержание глюкозы в крови, их классифицируют на две группы: 1) контринсулярные гормоны, повышающие содержание глюкозы, 2) инсулин, снижающий уровень сахара. Инсулин усиливает проницаемость клеточных мембран, способствуя переходу глюкозы в клетки. Внутри клетки он активирует все пути превращения глюкозы: гликолиз, тканевое дыхание, превращение в пентозофосфатном цикле, гликогенез, липогенез. Кроме того, как уже упоминалось, инсулин активирует гексокиназу и тормозит глюкозо-6-фосфатазу.

К контринсулярным гормонам относят адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ и тироксин. Глюкагон, глюкокортикоиды, тироксин и адреналин активируют фосфорилазу и глюкозо-6-фосфатазу, СТГ и тироксин – инсулиназу; глюкокортикоиды тормозят активность гексокиназы, стимулируют глюконеогенез (образование глюкозы) из аминокислот и лактата; адреналин и глюкагон стимулируют гликогенолиз. Все отмеченные выше эффекты контринсулярных гормонов, в конечном счете, повышают содержание глюкозы в крови выше 6,1, реально выше 5,55 ммоль/л, вызывая гипергликемию.

Нарушение поступления глюкозы рассматривалось выше – это состояние пищевой углеводной недостаточности. В качестве причин могут выступать голод, несбалансированное питание, отсутствие надлежащего ухода и кормления больных определённого профиля.

Нарушение переваривания и всасывания определяются анаболическими и катаболическими реакциями углеводов. Некоторые авторы, описывая этапы обмена углеводов, применяют термины анаболические и катаболические реакции. К анаболическим реакциям относят гликогенез и глюконеогенез, к катаболическим – внутриполостное переваривание, гликогенолиз, гликолиз, пентозофосфатное окисление.

Полисахариды перевариваются -амилазой слюны, которая продолжает действовать внутри пищевого комка в желудке до тех пор, пока содержимое пищевого комка не станет компонентом кислого химуса. Основная масса углеводов пищи расщепляется в ЖКТ панкреатической -амилазой. В результате гидролиза полисахаридов в кишечнике оказывается смесь мальтозы, изомальтозы и глюкозы. При экскреторной недостаточности поджелудочной железы процесс переваривания нарушается, и в фекалиях обнаруживаются зёрна крахмала – «амилорея». Целлюлоза и растительные пентозы гидролизу не подвергаются и попадают в толстый кишечник, где частично деградируют с образованием органических кислот, спиртов и СО2. Полученные продукты важны как стимуляторы перистальтики и участники эубактериоза.

Гидролиз олигосахаридов и продолжается в тонкой кишке (вплоть до подвздошной) под действием олигосахаридаз (сахараза, мальтаза, лактаза, -галактозидаза и другие). Олигосахаридазы локализованы на мембранах энтероцитов и предназначены для мембранного и внутриклеточного пищеварения. Их активность представлена в щёточной кайме и внутри энтероцитов. Поэтому нарушения расщепления сопрягаются с расстройствами мембранного переваривания, всасывания и ранними стадиями межуточного обмена, представленных синдромом мальабсорбции. Среди них следует назвать наследственные и приобретенные формы глюкозо-галактозной мальабсорбции (дефицит натрий-зависимого ко-транспорта глюкозы и галактозы кишечника), алактазии (дефицит лактазы), галактоземии (дефицит ферментов превращения галактозы), фруктозурии (отсутствие альдолазы фруктозо-1-фосфата), пентозурии. Некоторые из них весьма распространены (например, алактозия), другие приводят к опасным для жизни последствиям.

Нормальные моносахаридные продукты как результат адекватной активности олигосахаридаз – галактоза, глюкоза, фруктоза и другие, всасываются в кровь. Галактоза, фруктоза и глюкоза поступают в энтероциты с помощью натрий-зависимого активного транспорта. Ион [Na+] входит в энтероцит по градиенту, обеспечивая всасывание моносахаров против градиента. Калий-натриевый насос, функционирующий с затратой АТФ, восстанавливает натрий-калиевый градиент. Многие яды моделируют процесс нарушения натрий-зависимого активного всасывания моносахаридов (флоридзин, уабаин). Причина этого заболевания – мутация гена натрий-зависимого флоридзин-чувствительного переносчика глюкозы и галактозы в хромосоме 6.

В энтероцитах, нефроцитах, гепатоцитах глюкоза подвергается фосфорилированию с помощью фермента гексокиназы и в форме глюкозо-6-фосфата удерживается в клетке, создавая градиент ее концентрации. Из энтероцитов глюкоза с помощью белков переносчиков (GluT-ов) поступает в кровь, предварительно освободившись от фосфата под действием фермента фосфатазы. Остальные моносахариды всасываются с помощью облегчённого транспорта, который может подключаться и к абсорбции выше названных трёх моносахаридов, если их количество в просвете кишки велико.

Дальнейшее поступление глюкозы в клетки из крови определяется белками-переносчиками. Их обозначают «GluT-ами» и нумеруют по порядку их обнаружения. На сегодняшний день известно 5 белковых переносчиков. GluT-1 предназначены для поступления глюкозы через эндотелиоциты в мозг, GluT-2 – для поступления глюкозы в кровь из гепатоцитов, энтероцитов и нефроцитов. Именно при участии GluT-2 глюкоза переходит в кровь из энтероцитов после её всасывания. GluT-3 имеется в нейронах мозга и обладает большим сродством к глюкозе. GluT-4 – главный переносчик глюкозы в мышцах и адипоцитах. 80 % утилизируемой глюкозы в условиях глюкозной нагрузки приходится на клетки инсулинозависимых тканей – гепатоцитов, миоцитов, адипоцитов, клеток соединительной ткани, в которых глюкоза превращается в гликоген. Среди остальных есть переносчики глюкозы (не GluT), транспортирующие ее как по механизму активного транспорта (т.е. против концентрационного градиента), так и по градиенту концентрации (перенос моносахаров из кишечника и первичной мочи). Функция переносчиков контролируется гормонами и, в первую очередь, инсулином. Наиболее существенным ответом на инсулин считается реакция GluT-4 мышечной и жировой тканей.

Нарушение синтеза и депонирования гликогена (гликогенез) наблюдается вследствие торможения гексокиназных реакций при дефиците инсулина, миастении, гипо- и авитаминозах, гипоксии, некоторых эндокринопатиях (СД, гиперкортицизм, тиреотоксикоз). Депонирование гликогена и усиление гликогенолиза расстраивается в результате охлаждения, перегревания, болевого синдрома, судорог, стресса, гипоксии, гепатитов, инфекций и интоксикаций, голодания, различных видов шока, под действием катехоламинов, глюкагона и тиреоидных гормонов.

Нарушение расщепления гликогена (гликогенолиза) наблюдается при гликогенозах (см. ниже). Усиленный распад гликогена отмечается при возрастании энергозатрат организма (стресс, физическая нагрузка, ацидоз и т.п.), в том числе под действием гормонов (катехоламины, глюкагон, СТГ и др.)

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ НАРУШЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

К ним относятся гипергликемия и гипогликемия. Чаще всего медики встречаются с гипергликемией (содержание глюкозы в крови выше 6,1 ммоль/л). Гипергликемия (hyperglicaemia; греч. hyper – чрезмерное повышение, увеличение чего-либо + греч. glykys – сладкий + греч. haima – кровь) возникает в результате действия следующих факторов:

Алиментарная – развивается при избыточном поступлении легкоусвояемых углеводов. Так, например, в норме после приёма 75 г глюкозы наблюдается увеличение содержания глюкозы в крови не выше 200 мг/дл и ее нормализация в пределах 3 часов. Через 2-2,5 часа может наступить даже гипогликемическая фаза.

Судорожная – наступает вследствие усиления гликогенолиза в мышцах при конвульсиях (столбняк, эпилептические припадки).

Эндокринные – формируются вследствие чрезмерной продукции контринсулярных гормонов – СТГ, адреналина, глюкагона, глюкокортикоидов, тироксина (болезнь и синдром Иценко-Кушинга, гиперкортицизм, гипертиреоз, гиперпаратиреоз, глюкагонома, феохромоцитома, акромегалия, гипофизарный гигантизм).

Инсулиндефицитная гипергликемия (более 8 ммоль/л) – приводит к глюкозурии, гиперосмии плазмы и мочи, полиурии, жажде, полидипсии.

Стрессорная – отражает эффекты катехоламинов, глюкагона, глюкокортикоидов и наступает после действия различных стрессоров. Ранее отдельные виды гипергликемии характеризовались как «эмоциональная», «наркозная», «психогенная».

Активация вегетативных центров головного мозга в эксперименте (например, известный в литературе «сахарный укол» К. Бернара).

Хроническая гипергликемия стимулирует не энзиматическое гликирование внеклеточных белков и усиливает синтез полиоловых соединений, лежащих в основе микроангиопатий. Очень высокая гипергликемия вызывает острое нарушение водно-солевого обмена и гиперосмолярную кому.

Гипогликемические состояния. Другим характерным проявлением нарушения углеводного обмена является гипогликемия. Гипогликемия (hypoglicaemia; греч. hypo – понижение, уменьшение чего-либо + греч. glykys – сладкий + греч. haima – кровь) – снижение содержания сахара в крови менее 4,44, реально менее 3,5 ммоль/л. Гипогликемия считается более опасным, чем гипергликемии, патологическим состоянием и наблюдается при действии следующих экзогенных и эндогенных факторов:

Избыток инсулина – гиперинсулинизм, например, при инсулиноме,

Дефицит контринсулярных гормонов – гипотиреоз, гипопитуитаризм, опухоли гипоталамуса, гипокортицизм, снижение функциональных возможностей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, острая надпочечниковая недостаточность, включая мозговое вещество,

Потеря углеводов (гликозурия),

Углеводное, жировое и белковое голодание,

Усиленная утилизация углеводов (тяжелая физическая нагрузка),

Некоторые типы энзимопатий,

Гликогенозы (болезни Гирке, Фобса, Херса) и агликогенозы,

Болезни органов ЖКТ, сопровождаемые ограничением поступления глюкозы в кровь из печени и/или кишечника,

Период новорожденности, особенно при многоплодии,

Аутоиммунные формы ИНСД (стимулирующие аутоантитела к инсулиновым рецепторам).

В связи с этим различают следующие виды гипогликемии:

Инсулиновая – при передозировке инсулина у больных СД или в силу других причин (например, наличие инсулиномы),

Латентное снижение функциональных резервов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (часто выявляется у «жертв» хронического стресса с симптомами дисфории, агрессивного поведения на голодный желудок),

Как следствие почечной глюкозурии. Возможное отравление монойодацетатом и флоридзином («почечный диабет»),

Печеночная гипогликемия при печеночной недостаточности,

Алкогольная гепатопатия у лиц во время алкогольного опьянения без адекватного приема пищи.

Типовые последствия гипогликемии. Головной мозг не использует инсулинозависимые переносчики глюкозы и должен получать из крови не менее 6 г глюкозы в час. Ограничение содержания глюкозы до 3 ммоль/л (50-70 мг/дл) представляет классический гипогликемический стрессор, который вызывает типичную клиническую картину: нервозность, тревогу, тремор, потливость, чувство голода, гиперсекрецию глюкагона и катехоламинов. Сопровождается снижением чувствительности, дезориентацией и галлюцинациями. Типичны случаи ложной диагностики алкогольного опьянения. В практике судебно-медицинской экспертизы больные диабетом в состоянии гипогликемии могут совершать противоправные действия. При дальнейшем снижение уровня глюкозы до 2,5 ммоль/л (30-50 мг/дл) угнетается выработка АТФ в нейронах и тормозмтся активность калий-натриевого и кальций-магниевого насосов, что ведет к утрате ионных градиентов, деполяризации клеток ЦНС, потери сознания, клоническим судорогам и развитию гипогликемической комы.

ИНСУЛИНЗАВИСИМЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Сахарный диабет (diabetes mellitus) – это заболевание, которое обусловлено абсолютным или относительным дефицитом инсулина и характеризуется нарушением вследствие этого всех видов метаболизма, и, в первую очередь, обмена углеводов. Слово «диабет» – с греч. diabetes – «прохожу через чего-нибудь», «протекаю»; слово «mellitus» – от латинского слова «мед», указывая на сладкий вкус мочи при диабете. Сахарный диабет встречается у 4 % людей, (в России 1-2 %), а у аборигенов ряда стран до 20% и выше. В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн. людей, больных СД, продолжительность жизни которых укорачивается на 7 %. По данным статистики, каждый пятый пожилой человек страдает СД, который считается третьей по частоте причиной смерти и слепоты. Половина больных умирает от ХПН, 75 % – от осложнений атеросклероза. Они в 2 раза чаще страдают болезнями сердца и в 17 раз – нефропатиями.

Первое упоминание о болезни, напоминающей СД, относится к четвертому тысячелетию до нашей эры (3200 лет). Термин «диабет» введен в литературу Аретием Каппадокийским (около 2000 лет нашей эры). В XI веке Авиценна подробно описал симптомы «сахарной болезни», а в 1679 году Томас Уиллисон назвал ее «сахарным диабетом». В 1869 г. П. Лангерганс впервые описал морфологический субстрат эндокринной функции pancreas, который представлен скоплениями α- (А-), β- (В-), δ- и PP-клеток. Комплекс всех выше перечисленных клеточных элементов, включая сосудистую и нервную системы, получил впоследствии наименование островков Лангерганса. В поджелудочной железе человека таких островков насчитывается около 1 млн. с общей массой 1-1,5 г (0,9-3,6 % массы железы) и размером 100-200 мкм. Каждый островок содержит примерно 2000 секреторных клеток. Островки локализованы главным образом в теле и хвосте железы.

В 1909 г. Миннер назвал активное вещество в экстракте pancreas инсулином. В 1926 г. Абель с соавторами выделили его в химически чистом виде. Ф. Санжер (1956 г.) раскрыл его химическую структуру и в 1963 году совместно с Котсойяннисом и Цаном синтезировал искусственным путем. В настоящее время инсулин в промышленных количествах получают методом генной инженерии. Основную массу островков Лангерганса – 68 % составляют В-, или β-клетки, которые и вырабатывают инсулин. Кроме них, в островковом аппарате имеются А-, или α-клетки (20 %), синтезирующие глюкагон, а также δ-клетки (10 %, секретируют соматостатин) и PP-клетки (2 %, выделяют панкреатический полипептид). Здесь же встречаются энтерохромаффинные клетки D, вырабатывающие вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) и серотонин.

Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислоту (А-цепочка состоит из 21, В-цепочка – из 30 аминокислотных остатков), с молекулярной массой, близкой к 6000 D. Его синтез в виде проинсулина протекает в рибосомах. В физиологических условиях в поджелудочной железе имеется около 25 мг, а суточная потребность в нем составляет 2,5-5 мг инсулина. В плазме крови он связывается с транспортным соединительнотканным фрагментом белка – С-пептидом, и его содержание в плазме оценивается в 400-800 нанограммах на литр (нг/л), а С-пептида – в 0,9-3,5 нг/л. Инсулин разрушается инсулиназой или другими протеолитическими ферментами лизосом в печени (40-60 %) и почках (15-20 %).

В организме инсулин оказывает влияние на основные виды обмена – углеводный, белковый, жировой и водно-электролитный.

I. В отношении углеводного обмена наблюдаются следующие эффекты инсулина:

Активирует фермент гексокиназу (глюкокиназу), запуская ключевую биохимическую реакцию аэробного и анаэробного расщепления углеводов – фосфорилирование глюкозы;

Активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фосфата. Эта реакция, как известно, играет важную роль в процессах гликолиза и глюконеогенеза.

Активирует гликогенсинтетазу, стимулируя синтез гликогена из глюкозы в реакциях гликогенеза.

Тормозит активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, угнетая ключевую реакцию глюконеогенеза, т.е. превращение пирувата в фосфоэнолпируват.

Активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса.

Облегчает транспорт глюкозы (и других веществ) через цитоплазматические мембраны, особенно в инсулин-зависимых тканях – жировой, мышечной, печеночной.

II. Роль инсулина в регуляции жирового обмена.

Активирует фосфодиэстеразу, усиливая распад цАМФ, что вызывает торможение липолиза в жировой ткани.

Стимулирует синтез из жирных кислот ацил-коэнзима-А, ускоряя утилизацию клетками кетоновых тел.

III. Роль инсулина в регуляции белкового обмена:

Усиливает поглощение аминокислот.

Стимулирует синтез белка клетками.

Тормозит распад белка.

Подавляет окисление аминокислот.

IV. Роль инсулина в регуляции водно-электролитного обмена:

Усиливает поглощение мышцами и печенью калия.

Снижает экскрецию натрия мочой.

Способствует задержке воды в организме.

Действие инсулина на клетки-мишени инсулин-завимых тканей начинается с его соединения со специфическим гликопротеиновым рецептором. На цитоплазматических мембранах клеток этих тканей насчитывается 50000-250000 рецепторов, хотя реально функционирует лишь около 10 %. В результате взаимодействия инсулина и рецептора развиваются следующие события:

Происходят конформационные изменения рецептора;

Несколько рецепторов связываются между собой и образуют микроагрегат;

Микроагрегат поглощается клеткой (интернализация рецептора);

Формируется один или несколько внутриклеточных сигналов.

При некоторых условиях, сопровождающихся, к примеру, повышением содержания инсулина в крови, количество поверхностных рецепторов клеток-мишеней к инсулину уменьшается, и клетки становятся менее чувствительными к инсулину. Такое уменьшение количества рецепторов и снижение их чуствительности к инсулину объясняет феномен инсулинорезистентности (например, при ожирении и ИНСД, см. ниже).

Секреция инсулина стимулируется многими метаболитами и БАВ: глюкозой, маннозай, аминокислотами, особенно лейцином и аргинином, бомбезином, гастрином, панкреазимином, секретином, глюкокортикоидами, глюкагоном, СТГ, β-адреностимуляторами. Тормозят выработку инсулина гипогликемия, соматостатин, никотиновая кислота, α-адреностимуляторы. Здесь же отметим, что инсулиновая активность изменяется под влиянием содержащихся в плазме крови антагонистов инсулина, связанных с альбумином (синальбумин), β-липопротеидами и глобулинами (γ-глобулин).

Второй гормон поджелудочной железы – глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков с молекулярной массой около 3500 D. В чистом виде глюкагон был выделен в 1951 году Геде. Его содержание в крови здоровых людей натощак близко к 75-150 нг/л (активны лишь 40 % гормона). На протяжении суток он непрерывно синтезируется α-клетками островков Лангерганса. Секреция глюкагона тормозится глюкозой и соматостатином. Как указывалось, глюкагон стимулирует липолиз, кетогенез, гликогенолиз, глюконеогенез, что ведет к повышению содержания глюкозы в крови. Существенное значение в регуляции гликемии имеет его стимулирующее действие на секрецию инсулина – косвенная стимуляция через гипергликемию и быстрая прямая гетероклеточная стимуляция в пределах островка. Гормон разрушается в почках.

Механизм действия глюкагона сводится к активации через специфические рецепторы цитоплазматических мембран аденилатциклазы главным образом печени и последующего повышения содержания цАМФ в клетках. Это и приводит к гликогенолизу, глюконеогенезу и, соответственно, к гипергликемии, липолизу, кетогенезу и некоторым другим эффектам.

Основными проявлениями сахарного диабета являются следующие:

гипергликемия (уровень глюкозы в крови выше 6,66 ммоль/л),

глюкозурия (содержание глюкозы в моче может достигать 555-666 ммоль/л, за сутки в первичную мочу здоровых людей фильтруется до 150 г глюкозы, больных сахарным диабетом – около 300-600 г, а возможная потеря глюкозы мочой достигает 300 г/сутки),

полиурия (суточный диурез выше 2 л, но может достигать и 12 л),

полидипсия – (прием жидкости более 2 л в сутки), жажда,

гиперлактацидемия (содержание лактата в крови более 0,8 ммоль/л, чаще 1,1-1,4 ммоль/л),

гиперкетонемия – повышенное содержание в крови кетоновых тел (чаще выше 520 мкмоль/л), кетонурия,

липемия (повышенное содержание в крови липидов, чаще выше 8 г/л),

быстрое похудание, свойственное больным с ИЗСД.

понижение толерантности организма к глюкозе, определяемой с помощью нагрузочной пробы глюкозой [75 г глюкозы и стакан воды, далее наличие двукратного превышения содержания глюкозы (до 11,1 ммоль/л) на протяжении 60-ой, 90-ой и 120-ой минутах определения].

Проявлениями нарушения жирового обмена являются:

гиперлипемия (содержание липидов в плазме выше 8 г/л, норма 4-8);

гиперкетонемия (содержание кетоновых тел в плазме выше 30 мг/л или 520 мкмоль/л);

гиперхолестеринемия (более 6 ммоль/л, норма 4,2-5,2);

гиперфосфолипидемия (более 3,5 ммоль/л, норма 2,0-3,5);

повышение содержания НЭЖК (более 0,8 ммоль/л);

увеличение содержания триглицеридов – триглицеридемия (более 1,6 ммоль/л, норма 0,1-1,6);

увеличение содержания липопротеидов (более 8,6 г/л, норма 1,3-4,3).

Перечисленные показатели измененного жирового обмена обусловлены не только дефицитом инсулина, но и избытком контринсулярных гормонов, а также отсутствием липокаина. Гиперлипемия в отсутствии липокаина может приводить к жировой инфильтрации печени, чему способствуют:

обеднение печени гликогеном;

дефицит липотропных факторов, включая липокаин;

жировая диета;

избыток СТГ;

инфекции и интоксикации.

Эти же факторы приводят к кетозу, однако, непосредственными причинами кетоза являются следующие:

усиленный распад неэстерифицированных жирных кислот в печени;

нарушение ресинтеза ацетоуксусной кислоты в высшие жирные кислоты;

недостаточное окисление ацетоуксусной кислоты в цикле Кребса;

повышенное образование ацетоуксусной кислоты в печени.

Вышеописанные изменения жирового обмена ведут к ускорению развития атеросклероза.

Нарушение белкового обмена. Эти нарушения касаются усиленного распада протеинов и ослабления синтеза белков. Торможение синтеза белка является предпосылкой образования из их компонентов углеводов – глюконеогенез, который стимулируется глюкокортикоидами и глюкагоном. Нарушается белковый состав плазмы:

снижается содержание альбуминов,

растет концентрация глобулинов,

повышается уровень альфа-2-гликопротеидов.

Этиология. ИЗСД рассматривается как мультифакториальное наследование. Экзогенные и эндогенные факторы, вызывающие ИЗСД, стали называть диабетогенами. Диабетогенные факторы – это события, любое из которых, с определенной долей вероятности, может запустить развитие ИЗСД у носителей генетических особенностей. Вирусные и химические диабетогены способны спровоцировать аутоиммунный цитолиз -клеток в организме генетически предрасположенных индивидов с наследственными особенностями регуляции иммунного ответа. Провоцирующее воздействие имеет наиболее важное значение в течение раннего и сравнительно ограниченного периода онтогенеза. Именно поэтому больные ИЗСД заболевают в молодом возрасте.

Генетика ИЗСД. В настоящее время насчитывают до 20 различных участков в 2, 6, 10, 11, 14, 16 и 18 хромосомах, положительно сцепленных с заболеванием. Конкордантность монозиготных близнецов не превышает 30-54 %. У детей ближайших родственников, больных ИЗСД, частота заболевания близка к 6 %. Исключительный вклад в предрасположенность вносит регион генов ГКГС в коротком плече хромосомы 6 между локусами DR3, DR4, DQ3,2. Полагают, что сцепление локусов белков ГКГС второго класса и ИЗСД объясняются иммунологическими функциями белков ГКГС. Среди европеоидов почти 95 % больных, страдающих ИЗСД, являются носителями антигенов ГКГС DR3, DR4 и/или их комбинации. Среднемировой популяционный процент носителей этого гаплотипа – не более 4 %.

По наличию генетических маркёров и особенностям картины болезни ИЗСД можно подразделить на подтипы 1а и 1b. Подтип 1b характеризуется частым присутствием в ГКГС набора антигенов DR3 (D3)-B8-A, подтип 1а – наличием комбинации DR4 (D4 )-B15-A2-СW3. Комбинация 1b сопровождается развитием на фоне ИЗСД системного аутоиммунного органоспецифического поражения эндокринных желез, при котором специфической инфекционной провокации не требуется. К этому подтипу относятся до 15 % случаев ИЗСД. Проявления аутоиммунитета против -клеток носят стойкий характер, в то же время выраженный иммунный ответ на инсулин отсутствует. Для симптомокомплекса 1а аутоиммунная полиэндокринопатия не характерна, а в патогенезе прослеживается роль инфекции. Аутоиммунитет против -клеток носит преходящий характер, а аутоиммунный ответ на инсулин всегда сильно выражен.

Как указывалось, в настоящее время говорят об инфекционных и неинфекционных диабетогенах. Среди первых фигурируют многочисленные типы вирусов: краснухи, эпидемического паротита осповакцины, Эпштейна-Барр, энтеровирус Coxsackie B4 и не Coxsackie, реовирусы, цитомегаловирусы, которые на клиническом материале и экспериментальных моделях способны спровоцировать повреждения -клеток панкреатических островков. К примеру, до 40 % детей, рожденных от матерей, перенесших в третьем триместре краснуху, заболевают ИЗСД в первые годы внеутробной жизни.

Большинство диабетогенных вирусов вызывают аутоиммунный цитолиз островковых -клеток. Действие аутоантител направлено против цитоплазматических и ядерных антигенов В-клеток. Эти аутоантитела способны связывать те же структуры клеток, что и панкреатотропные вирусы. Лимфотропные вирусы действуют как поликлональные инициаторы аутоиммунных механизмов (вирусы Эпштейна-Барр и кори) или в качестве инактиваторов Т-супрессоров (ретровирусы) либо стимуляторов Т-эффекторов. В этом случае аутоаллергический процесс может быть следствием вирус-индуцированного дефицита супрессоров и/или избытка эффекторов. В то же время иммунологический цитолиз присущ течению инфекций у наследственно предрасположенных субъектов.

Провоцирующая роль вирусов в генезе аутоиммунного цитолиза осуществляется через интерлейкины и интерфероны, особенно -интерферон, при вирусном поражении поджелудочной железы. Эти цитокины вызывают экспрессию антигенов ГКГС на -клетках и аутопрезентацию поверхностных антигенов -клеток к последующему аутоиммунному цитолизу, а также появлению неоантигенов при персистирующих вирусных поражениях.

К химическим диабетогенам относятся аллоксан, мочевая кислота, стрептозоцин, дитизон, вакор (средства для борьбы с грызунами), бычий сывороточный альбумин (входит в состав коровьего молока), нитрозамины и нитрозомочевина (содержатся в копчёных продуктах), пентамидин (средство для лечения пневмоцистоза), продукты, содержащие пищевые цианиды (абрикосовое зерно, миндаль, африканский корнеплод кассава, которым питается около 400 млн. аборигенов, и др.). Курение и алкоголь способствуют повышению уровня цианидов в крови, усиливают проявления аутоиммунитета, способствуют развитию гемохроматоза и панкреатита.

В противовес диабетогенам описаны вещества с протекторным эффектом, так называемые антидиабетогены. Среди них называют серосодержащие аминокислоты, дефицит которых повышает токсичность пищевых цианидов, антиоксиданты, цинк (участвует в депонировании инсулина), витамин РР (тормозит процессы апоптоза и некроза, используется для лечения ИЗСД), полиненасыщенные жирные кислоты из морепродуктов (подавляют синтез широко известных ИЛ-1 и ФНО-α).

Основные механизмы химического повреждения панкреатических островков – это интерлейкин-зависимая экспрессия отсутствующих в норме на мембране -клеток DR-белков, аутоиммунная альтерация и аутоаллергия, вызванная перекрёстными или общими антигенными детерминантами, а также иммунный ответ на экспрессию неоантигенов, обусловленный деструкцией -клеток. В то же время возможно подавление пролиферации -клеток антиклеточными антителами и медиаторами аутоиммунного воспаления.

Подводя итог сказанному относительно иммунных процессов ИЗСД, выделим главные. Это, во-первых, аллергический инсулит, вызванный цитотоксическими Т-лимфоцитами (клеточно-опосредованный тип аллергии) вследствие экспрессии на мембране -клеток отсутствующих в норме DR-белков. Не исключена экспрессия неоантигенов – продуктов латентного вирусного генома, а также аномальная экспрессия генов ГКГС второго класса на -клетках. Во-вторых, гуморально-опосредованный тип деструкции -клеток, который представлен комплемент-зависимой и антитело-опосредованной клеточной цитотоксичностью (цитотоксический, или цитолитический, тип аллергических реакций). Выделяемые цитокины (ИЛ-1, ФНО-, лимфотоксин, -интерферон, фактор активации тромбоцитов, простагландины) ещё до выраженной аутоиммунной деструкции -клеток приводят к торможению секреции инсулина. Особенно это относится к ИЛ-1, который снижает чувствительность -клеток к глюкозе. Указанные цитокины, выделяемые лимфоцитами и макрофагами, обладают цитотоксическим, антипролиферативным и антисекреторным эффектами. Помимо аутоаллергического цитолиза, для ИЗСД характерно выключение митотической активности -клеток.

Патогенез ИЗСД. Ключевое звено патогенеза ИЗСД – прогрессирующая гибель -клеток панкреатических островков. Это приводит к изменению гетероклеточных взаимоотношений в островках, инсулинопении, избытку островковых и внеостровковых контринсулярных гормонов. В результате нарушаются утилизация глюкозы и все виды метаболизма. Хронические нарушения метаболизма порождают осложнения ИЗСД, главные из которых связаны с ангиопатиями.

Роль провоцирующего вирусного и/или химического диабетогена состоит в индукции аутоиммунной альтерации. У 10 % больных с подтипом ИЗСД 1b (в сочетании с системной аутоиммунной полиэндокринопатией) провокация не является необходимой. У больных с подтипом ИЗСД 1а провоцирующее событие должно произойти в раннем онтогенезе или даже до рождения, т.к. ИЗСД – заболевание с длительным иммунологическим продромом и периодом метаболической компенсации. Интервал от дебюта аутоиммунного процесса до начала интолерантности к глюкозе составляет 3-4 года, а наиболее длительный период между первыми проявлениями снижения способности к выработке инсулина и явной метаболической декомпенсации – 1-12 лет. Пик заболеваемости ИЗСД приходится на возрастные периоды от рождения до 3 и от 9 до 13 лет. После 14 лет потенциальные возможности эндогенных диабетогенов спровоцировать деструкцию -клеток снижаются.

Морфофункциональная основа ИЗСД. В ответ на иммунологическую альтерацию в панкреатических островках развивается инсулит, проявляющийся гибелью -клеток, экссудативными изменениями, инфильтрацией островков лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, извращением нейроваскулярных взаимоотношений, нарушениями топографии клеток и межклеточных контактов. К моменту формирования клинически явного диабета вес поджелудочной железы уменьшается в два, масса островков – в три раза, а В-клеток – более чем в 850 раз. В то же время в дезорганизованных островках растет доля А-клеток (до 75 %) и δ-клеток (до 25 %). В результате соотношение глюкагон/инсулин в крови больных ИЗСД по мере развития болезни стремится к бесконечности.

Классификация сахарного диабета. Первичный сахарный диабет I типа [синонимы: инсулинозависимый, гипоинсулинемический, юношеский (ювенильный) ИЗСД)] составляет 20 % от общего числа случаев первичного сахарного диабета. Подтипы: Iа – обусловлен комбинацией генетического и средового воздействия; Ib – первичный, генетически обусловленный без экзогенной провокации; Iс – с первичным поражением -клеток экзогенными химическими и вирусными диабетогенами.

Первичный СД II типа (инсулинонезависимый, гиперинсулинемический, взрослых, пожилого возраста, тучных, ИНСД) составляет 80 % всех случаев больных СД со следующими подтипами:

IIа – ИНСД у нетучных больных;

IIb – ИНСД у тучных больных;

IIс – ИНСД юношеского возраста.

Термины «ИЗСД», «ИНСД» описывают особенности клинического течения (склонный к кетоацидозу и резистентный к кетоацидозу, Таблица 3.1), а термины «I и II типы» относят к патогенетическим механизмам болезни (результат доминирования аутоиммунного или иных механизмов).

Вторичный СД (это гипергликемические, или диабетические синдромы, которые являются следствием болезней, поражающих поджелудочную железу или систему регуляции углеводного метаболизма).

Вторичный диабет вызванный неаутоиммунной деструкцией -клеток (хронический панкреатит, рак, гемохроматоз, кистоз, травмы);

вторичный диабет, вызванный эндокринными расстройствами с гиперпродукцией контринсулярных гормонов (синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, гипертиреоидизм, гиперплазия эпифиза);

вторичный ятрогенный диабет в результате применения медикаментов (кортикостероиды, АКТГ, оральные контрацептивы, пропранолол, антидепрессанты, некоторые мочегонные);

вторичный диабет при генетически детерминированных синдромах (липодистрофии, гипоталамические формы вторичного ожирения, гликогеноз I типа, болезни Дауна, Шерешевского, Клайнфельтера.

Таблица 3.1

Критерии отличия ИЗСД и ИНСД

Абсолютный дефицит инсулина

Относительный дефицит инсулина

Аутоиммунный процесс против -клеток

Аутоиммунный процесс отсутствует

Отсутствие первичной инсулинорезистентности

Первичная инсулинорезистентность

Высокий риск кетоацидоза

Низкий риск кетоацидоза

Ссвязи с тучностью не прослеживается

Прослеживается связь с тучностью

Конкордантность однояйцовых близнецов 30-50%

Конкордантность однояйцовых близнецов 90-100%

Еще раз подчеркнем, что ключевым звеном патогенеза ИЗСД является прогрессирующая гибель -клеток вследствие аутоиммунной альтерации. Определены антигенные маркёры ИЗСД – это антигены ГКГС DR3, DR4, DQ3.2.

В семьях, где отец болен ИЗСД, число больных детей в 4-5 раз больше, чем в семьях, где больна мать.

Иммунологический конфликт матери и плода по системе АВ0 и Rh+ увеличивает риск развития ИЗСД.

Однако генетическая предрасположенность лишь создает высокую вероятность заболевания. Для реализации необходимы инфекционные и неинфекционные диабетогенные факторы. Механизм действия диабетогенов связан с интерлейкин-зависимой экспрессией аутоантигенов -клеток. Имеются основания предполагать, что значительная часть больных ИНСД – это лица, находящиеся в ранней стадии эволюции СД, но еще имеющие достаточно инсулина, чтобы предотвратить кетоацидоз. ИНСД у тучных имеет существенный патогенетический механизм – продукция адипоцитами контринсулярного цитокина ФНО-. ИЗСД и ИНСД имеют множество патогенетических звеньев, в то же время нельзя отрицать существование смешанных и переходных форм.

ИНСУЛИНОНЕЗАВИСИМЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

ИНСД – это гетерогенная по этиологии и патогенезу группа заболеваний, характеризующаяся мультифакториальной наследственной предрасположенностью, относительной инсулиновой недостаточностью и инсулинорезистентностью. До сих пор дебатируется вопрос о том, что первично в патогенетической основе ИНСД – длительное действие выявляющих его факторов или возрастная экспрессия предрасполагающих генов. Поскольку доказано, что у большей части больных инсулинонезависимый сахарный диабет сочетается с ожирением и коррелирует с пожилым возрастом, значительная их часть имеет характерную комбинацию расстройств, объединённых в единый синдром – метаболический Х-синдром. К нему относят ГЛП IV или V типов, ускоренное развитие атеросклероза, ожирение андроидного типа, стеатоз печени, гипертензию, гиперурикемию, нефропатию.

Семейный риск ИНСД значителен – до 40 % сибсов и треть потомства у больных имеет толерантность к глюкозе. В отличие от ИЗСД, для ИНСД выявлены регионы, где проявляются эффект родоначальника и последствия инбридинга (остров Науру, где СД больны 83 % коренных жителей и район расселения индейцев пима, в Северной Америке, среди которых до 86 % больных СД). Несмотря на это, лишь для отдельных моногенных менделирующих разновидностей ИНСД установлен точный тип наследования.

Основные патогенетические звенья ИНСД представлены следующими дефектами:

недостаточная секреция инсулина для утилизации глюкозы, особенно в течение первого часа после поступления углеводов, из-за снижения чувствительности глюкорецепторов В-клеток островков к глюкозо-стимулу;

инсулинорезистентность вследствие аномалий молекулы инсулина, связывания инсулина циркулирующими в крови антителами к нему, наличием антител к инсулиновым рецепторам в клетках, уменьшением их числа и т.п.;

усиленным образованием глюкозы печенью на протяжении полных суток, тогда как в норме синтез глюкозы происходит только днем.

недостаточный ответ -клеток на глюкозный сигнал без их деструкции,

синтез «неправильного» проинсулина, либо нарушение его протеолиза,

избыток циркулирующих антагонистов инсулина,

аномалии инсулиновых рецепторов,

блокада инсулиновых рецепторов,

пострецепторный блок на разных уровнях в клетках-мишенях.

Все эти дефекты, вероятно, генетически детерминированы, причем большинство из них – моногенно. В отдельности подобные механизмы встречаются редко, в сумме эта гетерогенная группа составляет большую часть больных с диагнозом ИНСД. В доказательство высказанного приводим примеры случаев ИНСД при генетически обусловленных отдельных дефектах, составляющих комплекс патогенетических механизмов и ИНСД. Так, при диабете взрослых в юности (один из подтипов ИНСД) выявляется наследственный дефект фермента глюкокиназы (ген в коротком плече хромосомы 7). Этот фермент обусловливает чувствительность -клеток и гепатоцитов к уровню глюкозы. Как следствие, данный дефект вызывает относительную «глухоту» -клеток к глюкозному стимулу. Другим характерным проявлением ИНСД является скорее нарушение синтеза гликогена (гликогенез), чем захват глюкозы клетками и её окисление. Этот дефект наблюдается даже у нетучных родственников многих больных ИНСД. Это указывает на взаимосвязь с аллелью гликогенсинтетазы А2 и высокой вероятностью развития ИНСД (30 % частоты против 8 % в контрольной группе).

Аномалии самой молекулы инсулина могут возникать в результате мутации его структурного гена, кодирующего синтез биологически дефектных молекул этого гормона. Описаны единичные случаи ИНСД, обусловленного неполным превращением проинсулина в инсулин в ходе протеолиза, происходящего в грануле -клетки. В норме только около 5 % секреторного продукта -клеток представлено проинсулином, а биологическая активность последнего много меньше, чем инсулина. Больные такой формой ИНСД имеют дефект структурного гена проинсулина в точке отщепления терминального С-пептида. Это препятствует превращению проинсулина в инсулин и терминальный С-пептид. В крови таких больных радиоиммунологическим методом выявляется гиперинсулинемическое состояние.

Признаётся участие в патогенезе ИНСД генов-транспортёров глюкозы, в частности GluT-2, контролирующих поступление глюкозы в гепатоциты и панкреатоциты, или GluT-4 – в липоциты и миоциты. У некоторых пациентов ИНСД имеется избыточная экспрессия гена Rad, участвующего в работе по системе внутриклеточной передачи гормональных сигналов. Его продукт ингибирует инсулинозависимую активность транспортера глюкозы GluT-4.

Велика роль генетических аномалий возможного контринсулярного фактора -клеток – амилина, или известного под другим названием амилоидогенного пептида. В норме амилин представляет собой пептид из 37 аминокислот и секретируется в небольших количествах вместе с инсулином. У многих больных ИНСД избыток амилина откладывается в синусоидных пространствах вокруг -клеток, формируя в последующем амилоидные отложения, а синтез амилина растет параллельно секреции инсулина, что снижает ответ -клеток на глюкозу и в последующем может вызвать ограничение их секреторных возможностей.

У некоторых больных ИНСД обнаружены особенности гена (хромосома 19), контролирующие пептиды инсулинового рецептора в клетках-мишенях. Так, аномальный пептид инсулинового рецептора может служить маркером ИНСД до четверти случаев, а тучные больные имеют низкую тирозинкиназную активность в клетках-мишенях инсулина. У 15 % больных имеется генетическая вариация в пострецепторном блоке клеток-мишеней, например, в структуре внутриклеточного инсулинового посредника IRS-1. У других больных описан избыточный синтез 2-SH-гликопротеина, который блокирует тирозинкиназную активность инсулиновых рецепторов клеток-мишеней. Выделен мембранный гликопротеин, ингибирующий тирозинкиназную активность рецепторов инсулина. Таким образом, чаще всего множественные пострецепторные дефекты могут вызывать первичную резистентность -клеток к глюкозе, а клеток-мишеней инсулина – к этому гормону.

Экзогенным фактором, выявляющим генетические аномалии при ИНСД, служит переедание. Переедание повышает нагрузку на систему инсулиновой регуляции метаболизма. Формирующееся при этом ожирение вызывает включение дополнительных механизмов инсулинорезистентности. Низкая эффективность инсулина, характерная для ИНСД, теоретически могла бы компенсироваться гиперфункцией -клеток. Однако при данном заболевании имеетместо пониженная их чувсивительность к глюкозе, в основе которой лежат разнообразные причины.

Для ИНСД характерны следующие особенности морфологии и функции островковых клеток:

увеличение общего объема островковой ткани за счет возрастания числа инсулин-продуцирующих -клеток,

нередко амилоидоз и фиброз островков,

резко уменьшено количество соматостатин-продуцирующих δ-клеток, что не может оказывать адекватного тормозного паракринного влияния на глюкагон-продуцирующие А-клетки,

базальная секреция инсулина при ИНСД, как минимум, нормальна.

Патогенез ИНСД. Как уже упоминалось, в патогенезе ИНСД признается представление о первичности инсулинорезистентности и нарушении отвечаемости -клеток на глюкозо-стимул. Это ведет к трехфазной картине течения ИНСД:

стадия начальной инсулинорезистентности и компенсации гликемии.

стадия выраженной инсулинрезистентности и относительной инсулиновой недостаточности, интолерантности к глюкозе.

стадия снижения инсулиновой секреции и явного диабета.

Формирующаяся у больных прогрессирующая тучность усиливает инсулинрезистентность. Для ИНСД кетоацидоз не характерен по тем же причинам, по которым имеется ожирение – вследствие наличия инсулина, который сдерживает липолиз и создает условия для утилизации ацетил-КоА по пути стероидогенеза и липогенеза. Содержание малонил-КоА остается высоким, угнетая окисление жирных кислот и перекрывая путь кетогенеза. Метаболической платой за это служат тенденции к ожирению и крайне высокой гиперхолестеринемии. У больных ИНСД гиперхолестеринемия более умеренная.

Патогенез усиления инсулинрезистентности по мере ожирения (особенно гипертрофический и андроидный типы ожирения) обусловлен:

уменьшаением плотности рецепторов инсулина на поверхности жировых клеток, что затрудняет гормон-рецепторное взаимодействие (ограничение экспрессии инсулиновых рецепторов).

Торможение выделения адипоцитами цитокина, обладающего способностью снижать киназную активность рецептора инсулина в миоцитах и липоцитах – ФНО-

Биологический смысл этого состоит в ограничении притока в адипоциды субстрата для липогенеза, тем более что названный цитокин является аппетит-подавляющим регулятором, откуда его второе название – кахексин. Но у тучных лиц кахексиновый механизм подавления неэффективен. В то же время ФНО- вызывает дополнительную инсулинрезистентность, а также цитотоксичен для -клеток, что открывает патогенетические пути перехода ИНСД во вторую и третью фазы развития. Однако ожирение не является единственно значимым фактором инсулинрезистентности. Важной причиной инсулинрезистентности могут быть адаптивное снижение экспрессии инсулиновых рецепторов при «сытом» состоянии клеток, а также иммунологические реакции.

Перечисленные механизмы ответственны за прогрессирование болезни. В третьей стадии ИНСД нет нарастания инсулинорезистентности, но уменьшаются секреторные возможности -клеток. Опыты с удалением панкреас показывают, что 10 % массы интактных -клеток достаточно для поддержания нормогликемии без соблюдения диеты. Предполагается, что инсулинорезистентность приобретает при ИНСД решающее значение только при нарушении отвечаемости -клеток на глюкозу вследствие их дефекта. По этой причине подавляющее большинство лиц, страдающих тучностью и периферической инсулинрезистентностью, имеют гиперинсулинемию, но не гипергликемию. При наличии инсулинрезистентности компенсаторно развивается состояние гиперинсулинизма. Однако для стимуляции дефектных -клеток требуется высокое содержание глюкозы, превосходящие почечный порог. Из-за глюкозурии гипергликемия не может увеличиваться бесконечно. При гипергликемии в 250 мг/дл и выше глюкоза теряется, а секреторные резервы -клеток не могут быть отмобилизированы полностью. Состояние патологического равновесия достигается при больших или меньших концентрациях инсулина в зависимости от преобладания нсулинорезистентности или дефекта -клеток, но инсулина всегда недостаточно по отношению к имеющемуся избытку глюкозы в крови. Тяжелый кетоацидоз, который не купируется инсулином, связывают с нсулинорезистентностью. Даже «малые дозы» инсулина могут вызвать повышение его содержание в крови в 4-15 раз, не оказывая терапевтического эффекта. Это послужило основанием для заключения, что нсулинорезистентность в условиях кетоацидоза обусловлена избытком протонов и СЖК.

ПАТОГЕНЕЗ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА

К острым осложнениям относятся коматозные состояния, к хроническим – микроангиопатии, макроангиопатии (МиП и МаП), инсулинорезистентность, нейропатия, нефропатия, иммунодефициты. Для ИНСД более характерны гиперосмолярная и гиперлактацидемическая комы.

МаП встречаются чаще и проявляются хронической ишемической болезнью сердца, нарушением мозгового кровообращения и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. В патогенезе МаП ведущее значение имеет ускоренное развитие атеросклероза, тогда как при МиП – гипергликемия. Механизмы ускоренного развития атеросклероза множественны – гиперлипопротеинемия, гипертензия, гипергликемия, гиперинсулинизм, тромбофилитический синдром.

Патогенез острых осложнений сахарного диабета. Кетоацидотическая кома. По мере развития СД все пути использования избытка ацетил-КоА блокируются, за исключением тех, которые ведут к кетозу и синтезу холестерина, метаболическому ацидозу, потере воды и электролитов, гемоконцентрации, недостаточности периферического кровообращения, аритмиям, шоку. Развивается компенсаторный метаболический ацидоз с потерей натрия мочой и компенсаторным выходом из клеток протона, что усугубляет ацидоз. Вследствие глубокой гипоксии ЦНС функции пневмотаксического центра замещаются гаспинг-центром, развивается дыхание Куссмауля, гипервентиляция, гипокапния, гипобикарбонатемия, что углубляет ацидоз. Вследствие гипоксии в ткани мозга накапливается избыток лактата, что ведет к усугублению ацидоза. Ацидоз по типу порочного круга при диабетической коме вызывает усиление инсулинорезистентности, так как инсулин в кислой среде теряет сродство к своему рецептору. Кроме того, инсулинорезистентность обусловлена высоким уровнем СЖК и высвобождением контринсулярных гормонов – антагонистов инсулина (адреналина, глюкокортикоидов, глюкагона, вазопрессина). Диабетическая (кетонемическая, ацидотическая) кома обусловлена токсическим влиянием кетоновых тел и тканевой гипоксии на клетки ЦНС, обезвоживанием, ацидозом. Усиленный катаболизм белка приводит к увеличению содержания аммиака и мочевины, продукционной гиперазотемии, что углубляет интоксикацию и гипоксию мозга. Гипоксия нейронов приводит к расстройству дыхания, сосудистому коллапсу, снижению мышечного тонуса, нарушению ВНД.

Лактоацидоз и гиперлактацидемическая кома. Встречаются довольно часто (токсические дистрофии, циррозы печени), при сердечной недостаточности и других болезнях и нередко в тяжёлой форме – при декомпенсации ИНСД, который лечили бигуанидами – блокаторами глюконеогенеза.

В крови повышается уровень лактата более 5 ммоль/л при норме до 1,5 ммоль/л, значение рН артериальной крови 7,25 ед. и менее. Лактоацидоз является результатом гипоксии и физического переутомления. Клинически характерны дыхание Куссмауля, гипотензия, гипотермия, обезвоживание, ацидоз, циркуляторный коллапс, отсутствие кетонурии.

Гипергликемическая (гиперосмолярная) кома встречается реже кетоацидотической в основном у больных старше 50 лет, чаще беспомощных. Провоцируется дегидратацией организма (рвота, понос, лечение диуретиками, ограничение приема жидкости). Кетоацидоз отсутствует, гипергликемия может нарастать растянуто во времени до высоких цифр (55 ммоль/л и более). В патогенезе имеют значение следующие факторы:

Гипергликемия 55-200 ммоль/л (1000-3600 мг/дл).

Гипернатриемия, гиперхлоремия (обусловленные гиперальдостеронизмом в ответ на дегидратационную гиповолемию),

Гиперазотемия (за счет мочевины) из-за ограничения диуреза.

Отсутствие дыхания Куссмауля, запаха ацетона.

Патогенез хронических осложнений. Диабетические ангиопатии являются главными осложнениями СД, инвалидизации и смерти больных (Схема 3.1). Понятие «ангиопатии» включает микроангиопатии (поражение капилляров, венул, артериол, прежде всего, их базальной мембраны) и макроангиопатии (поражение крупных артерий).

В течение СД любого типа наблюдаются комбинированная ангиопатия с преобладанием у молодых лиц ИЗСД типа микроангиопатии, у лиц старше 40 лет и ИНСД типа макроангиопатия с прогрессирующим развитием атеросклероза. Общим для МиП всех локализаций являются аневризмы капилляров, утолщение стенок артериол, капилляров, венул за счет накопления в базальной мембране гомогенных или слоистых веществ, пролиферация эндотелия в просвет сосудов (вплоть до полной облитерация), тучноклеточная реакция в периваскулярной ткани. Так, например, ИЗСД – главная причина слепоты и одна из ведущих системных причин ХПН.

                                                                                        Схема 3.1

 

Патогенез микроангиопатий. В патогенезе ангиопатий имеет значение, во-первых, неферментативное гликозилирование различных внеклеточных белков (белки базальной мембраны гломерулярного аппарата почек, хрусталика глаза, жидкости стекловидного тела глаза и др.). Во вторых, ферментативное превращение глюкозы в сорбитол и далее во фруктозу внутри определенных клеток. Конечные продукты необратимого глубокого гликозирования оказывают патогенные эффекты на соединительную ткань:

вызывают сшивку коллагена базальных мембран микрососудов и белков плазмы,

«пришивают» липопротеиды к коллагену крупных сосудов, препятствуя работе дренажных механизмов и ускоряя атерогенез,

делают белки депозитов устойчивыми к протеолизу,

препятствуют взаимодействию коллагена и протеогликанов, в результате чего базальная мембрана повышает свою проницаемость,

стимулируют выделение тканями эндотелина-1, цитокинов и других факторов, усиливающих коагуляцию, тромбообразование, спазм сосудов,

могут менять антигенные свойства белков и провоцировать иммунокомплексный процесс.

ГЛИКОГЕНОЗЫ (БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА)

Гликогенозы – группа наследственных нарушений (болезней) накопления гликогена и/или его утилизации, создающих недостаточность на путях поддержания уровня глюкозы в крови и/или генерации энергии (мышцы). Гликогеноз (III типа) был первой наследственной болезнью печени, для которой удалось раскрыть природу первичного энзиматического дефекта. По традиции гликогенозы имеют номерную классификацию, однако в настоящее время доминирует патогенетическое деление гликогенозов на печеночные, мышечные и смешанные формы. Поражение может сопровождаться количественными нарушениями гликогена или ограничиваться качественными его аномалиями.

Печеночные гликогенозы поражают метаболический путь (катаболизм углеводов), при котором нарушен гликогенолиз и вследствие этого поддержание уровня глюкозы в крови. В то же время гликогенез не нарушен. К этой группе относят болезни Гирке, Форбса-Кори, Херса и др. Гликогеноз I типа (гепаторенальный тип, болезнь Гирке, дефект глюкозо-6-фосфатозы). Наследуется аутосомно-рецессивно, встречается чаще других гликогенозов. Патогенез связывают с неспособностью организма больного превратить субстрат глюкозо-6-фосфат, который в избытке присутствует в гепатоцитах и нефроцитах, в глюкозу, что ведет к развитию гипогликемии, а также ацетонемии и ацетонурии, гиперхолестеринемии, гиперурикемии. В тяжёлых случаях возможны судороги. Это обусловливает относительный гипоинсулинизм, результатом чего является усиление липолиза и гиперлипопротеинемия I или V типов.

У болеющих детей находят гепатомегалию (уже в период новорожденности), задержку роста, короткое туловище, большой живот. В печени развивается стеатоз. Почки также увеличены и содержат депозиты гликогена. В постпубертатном периоде выражены клинические осложнения гиперурикемии (подагра, уролитиаз). Для больных характерны гипогликемия натощак, усиливающаяся после голодания, (ограниченный подъем сахара в крови после инъекций глюкагона и адреналина), редуцированные сахарные кривые.

Разновидностью гликогеноза I является гликогеноз Ib, к счастью, встречается не так часто. Представляет собой редкую аутосомно-рецессивную генокопию предыдущего расстройства, но с поражением гена транслоказы глюкозо-6-фосфата в эндоплазматическом ретикулуме. Клиника болезни усугубляется присоединением к классической болезни Гирке еще и нейтропении с рецидивирующими бактериальными инфекциями (иммунодефицит). Поэтому расщепления эфира глюкозы недостаточно, несмотря на высокую активность фосфатазы.

Другой печеночный гликогеноз III типа (болезнь Форбса-Кори). Аутосомно-доминантный дефект фермента, катализирующего гидролиз 1-6 связей в молекуле гликогена. Составляет четверть всех случаев гликогенозов, протекающих с гепатомегалией. Гликогенолиз возможен в незначительных количествах, так как фосфорилироваться могут только молекулы глюкозы, взятые из коротких цепей. Отличается доброкачественным течением, не угрожает жизни ребенка, так как в крови нет апактоацидоза и гиперурикемии. Гипогликемия присутствует натощак, сохраняется ответ на глюкагон на фоне потребления углеводов, но не натощак. Гликогенез VI а типа (болезнь Херса, дефицит фосфорилазы). Клиника сходна с течением гликогеноза I типа. Встречается крайне редко.

К мышечным гликогенозам относят дефекты мышечной фосфорилазы, фосфофруктокиназы, которые обуславливают нарушения в энергоснабжении скелетной мускулатуры. Выявляются чаще всего при физической нагрузке и находят выражение в мышечной слабости, миалгии, миоглобинурии, сопровождаются гемолитическими анемиями, провоцируемыми окислителями (гипогликемия не обнаруживается). Примерои служит: гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля).

Смешанные формы гликогенозов. Гликогеноз II типа – это генерализованный гликогеноз, поражающий все гликогенсодержащие клетки. Синонимы: гликогенная кардиомегалия, болезнь Помпэ, дефект лизосомальной глюкозидазы. Составляет 10 % от всех гликогенозов. Эта форма очень злокачественная, больные умирают в грудном возрасте. Ведущий признак – кардиомегалия в грудном возрасте с развитием тяжелой сердечной недостаточности, миалгия, увеличение языка. Гипогликемии нет, так как печеночный гликогенолиз не страдает.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ.

1. Выберите правильное утверждение. К группам причинных факторов, вызывающих нарушение обмена белков, относят:

А. Заболевания слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Б. Заболевания крупных пищеварительных желез.

В. Голодание.

Г. Нефриты.

Д. Желтухи.

Е. Ожирение.

2. Выберите правильное утверждение. Развитие отрицательного азотистого баланса может быть связано со следующими патологическими состояниями:

А. Голодание.

Б. Беременность.

В. Рост организма.

Г. Период после голодания.

Д. Протеинурия.

3. Выберите правильное утверждение. Развитие отрицательного азотистого баланса может быть связано со следующими патологическими состояниями.

А. Инфекционные заболевания.

Б. Избыточная продукция анаболических гормонов (соматотропин, андрогены).

В. Избыточная продукция катаболических гормонов (тироксин, кортизол).

Г. Протеинурия.

4. Выберите правильное утверждение. Развитие положительного азотистого баланса может быть связано с действием следующих причин:

А. Избыток соматотропина.

Б. Инфекционные заболевания.

В. Беременность.

Г. Период роста организма.

5. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры. А – положительный азотистый баланс.

Б – отрицательный азотистый баланс.

1. Из организма выводится больше азота, чем поступает с пищей.

2. Из организма выводится меньше азота, чем поступает с пищей.

6. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – положительный азотистый баланс.

Б – отрицательный азотистый баланс.

1. Травмы.

2. Термические ожоги.

3. Избыток соматотропина.

4. Избыток тироксина.

7. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, отражающие (А) анаболический (усиление процессов синтеза белка) и (Б) катаболический эффекты (усиление процессов распада белка) под действием следующих гормонов.

1. Тироксин.

2. Половые гормоны.

3. Соматотропин.

4. Инсулин.

5. Глюкокортикоиды.

8. Выберите правильные утверждения. К основным нарушениям белкового состава крови относят:

А. Гипопротеинемия.

Б. Гипергликемия.

В. Гиперпротеинемия.

Г. Аминоацидурия.

Д. Парапротеинемия.

Е. Диспротеинемия.

9. Выберите правильное утверждение. К основным причинам нарушения – снижение процессов синтеза белка, относят:

А. Несбалансированное по аминокислотному составу питание.

Б. Голодание.

В. Нарушение усвоения пищевых белков.

Г. Ожоги (плазморрагия).

10. Выберите правильное утверждение. К основным причинам нарушения – снижение процессов синтеза белка относят:

А. Дыхательная недостаточность.

Б. Воспалительные процессы (увеличение проницаемости стенок капилляров).

В. Авитаминозы.

Г. Опухоли.

Д. Заболевания печени.

11. Выберите правильное утверждение. К основным причинам, вызывающим избыточную потерю белка организмом, относят:

А. Голодание.

Б. Ожоги (плазморрагия).

В. Воспалительные процессы, осложненные свищами.

Г. Заболевания печени.

Д. Заболевания почек.

12. Выберите правильное утверждение. К основным причинам, вызывающим потерю белка организмом, относят:

А. Кровопотерю.

Б. Нефрозы.

В. Авитаминозы.

Г. Опухоли.

Д. Ожоги.

13. Выберите правильное утверждение. К основным механизмам возникновения гипопротеинемии относят:

А. Усиление процессов синтеза белка.

Б. Уменьшение поступления белка.

В. Избыточное поступление белка.

Г. Нарушение синтеза белка.

Д. Избыточную потерю белка организмом.

14. Выберите правильное утверждение. Гипопротеинемия может приводить к следующим патологическим процессам:

А. Образование отеков.

Б. Обезвоживание организма.

В. Снижение иммунитета.

Г. Отсутствие реакции отторжения трансплантата.

Д. Бурная реакция на трансплантат.

15. Выберите правильное утверждение. Гипопротеинемия может приводить к следующим патологическим процессам:

А. Нарушение выработки антител.

Б. Образование отеков.

В. Развитие аллергических заболеваний.

Г. Дистрофии.

16. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры. А – относительная гиперпротеинемия. Б – абсолютная гиперпротеинемия.

1. Сгущение крови.

2. Гиперглобулинемия.

17. Выберите правильные утверждения. Парапротеинемия характеризуется следующими признаками:

А. Уменьшением содержания белков плазмы крови.

Б. Значительной гиперпротеинемией.

В. Появлением аномальных глобулинов.

Г. Возникает при миеломе.

Д. Возникает при голодании.

Е. Возникает при циррозе печени.

18. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, отражающие гиперазотемию продукционную (А) и ретенционную (Б):

1. Является следствием дистрофических изменений в печени.

2. Возникает при нарушении выделительной функции почек.

3. Уменьшается содержание мочевины в крови.

4. Увеличивается содержание мочевины в крови.

5. Увеличивается содержание в крови не мочевинного азота.

19. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, отражающие гиперазотемию продукционную (А) и ретенционную (Б):

1. Наблюдается при уремии.

2. Токсическое действие аммиака на ЦНС.

3. Увеличивается содержание мочевины в крови.

4. Усиливаются процессы распада белка.

5. Наблюдается при печеночной коме.

20. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, отражающие нарушение межуточного обмена соответствующих аминокислот: А – фенилкетонурия, Б – альбинизм, В – подагра.

1. Нарушение образования и выделения мочевой кислоты.

2. Нарушение обмена фенилаланина.

3. Нарушение обмена тирозина.

21. Выберите правильное утверждение. Развитие отеков при голодании может быть связано со следующими изменениями:

А. Сдвиг кислотно-основного равновесия в сторону ацидоза.

Б. Сдвиг кислотно-основного равновесия в сторону алкалоза.

В. Усиление процессов распада белка.

Г. Гипопротеинемия.

Д. Снижение онкотического давления белков плазмы крови.

22. Выберите правильные утверждения. Лечение голоданием применяется при следующих заболеваниях:

А. Аллергические заболевания.

Б. Туберкулез.

В. Кожные заболевания.

Г. Некоторые психические заболевания.

Д. Гнойные заболевания.

23. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – полное голодание без воды. Б – полное голодание с водой.

1. Смерть наступает через 4-7 дней.

2. Жизнь возможна до 70 суток и более.

3. Обезвоживание.

4. Развитие отеков.

5. Гипертрофия миокарда.

6. Интоксикация.

24. Выберите правильные утверждения. Первый период полного голодания с водой (1-2 дня) характеризуется следующими изменениями:

А. Преобладание процессов возбуждения нервной системы.

Б. Усиление процессов газообмена.

В. Увеличение выделения азотсодержащих веществ.

Г. Снижение биосинтеза тканевых белков.

Д. Снижение синтеза мочевины.

25. Выберите правильное утверждение. Второй период полного голодания с водой характеризуется следующими изменениями:

А. Снижение основного обмена.

Б. Прогрессирующее снижение массы жировой ткани.

В. Прогрессирующее снижение массы жизненно важных органов.

Г. Значительное снижение массы тестикул.

Д. Сохранение массы жизненно важных органов.

26. Выберите правильное утверждение. Второй период полного голодания с водой характеризуется следующими изменениями:

А. Развитие кетоацидоза.

Б. Усиление процессов распада белка.

В. Повышение содержания остаточного азота (за счет аммиака, мочевой кислоты).

Г. Развитие процессов торможения нервной системы.

27. Выберите правильное утверждение. Второй период полного голодания с водой характеризуется следующими изменениями:

А. Апатия, сонливость.

Б. Уменьшение числа эритроцитов.

В. Повышение артериального давления.

Г. Замедление сердечной деятельности.

Д. Снижение иммунологической реактивности.

28. Выберите правильное утверждение. Третий период полного голодания с водой характеризуется следующими изменениями:

А. Усиление процессов распада тканей.

Б. Прогрессирующее снижение массы жизненно важных органов.

В. Увеличение содержания в моче аминокислот.

Г. Увеличение содержания в моче мочевины, мочевой кислоты, креатинина.

Д. Уменьшение содержания в моче азотсодержащих веществ.

29. Выберите правильные утверждения. При неполном голодании в виде белково-калорийной недостаточности наблюдаются:

А. Отеки.

Б. Атрофия мышц.

В. Анемия, лейкопения.

Г. Гипопротеинемия.

Д. Жировая инфильтрация почек.

30. Выберите правильные утверждения. К этиологическим факторам, вызывающим развитие белково-калорийной недостаточности, относятся:

А. Голодание.

Б. Туберкулез.

В. Глистные инвазии.

Г. Вирусные инфекции.

Д. Заболевания легких.

31. Выберите правильное утверждение. К группам причинных факторов, вызывающих нарушения гидролиза и всасывания белков, относятся:

А. Воспаление слизистой желудочно-кишечного тракта.

Б. Опухоли желудочно-кишечного тракта.

В. Лихорадка.

Г. Расстройства нервно-гуморальной регуляции.

Д. Патология печени.

32. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры:

А – трансаминирование,

Б – дезаминирование,

В – декарбоксилирование.

1. Деградация аминокислот с образованием аммиака и кетокислот.

2. Процесс, приводящий к образованию новых аминокислот (без промежуточного образования аммиака).

3. Деградация аминокислот с образованием углекислого газа и биогенных аминов.

4. Реакция катализируется трансаминазами.

5. Данной реакции подвергаются некоторые аминокислоты (гистидин, тирозин).

33. Выберите правильное утверждение. Этиологическими факторами, вызывающими нарушения процессов трансаминирования в организме, являются:

А. Гипоксия.

Б. Дефицит витамин В6.

В. Дефицит витамин К.

Г. Подавление кишечной микрофлоры.

Д. Лечение фтивазидом.

Е. Лечение сульфаниламидными препаратами.

34. Выберите правильное утверждение. Повышение активности процессов дезаминирования могут сопровождаться следующими изменениями в организме:

А. Повышением активности тканевых трансаминаз в крови (диагностический тест).

Б. Снижением активности тканевых трансаминаз в крови (диагностический тест).

В. Возникают при повреждении клеток с явлениями некроза.

Г. Возникают при панкреатите.

Д. Возникают при инфаркте миокарда.

Е. Возникают при тиреотоксикозе.

35. Выберите правильное утверждение. Этиологическими факторами, вызывающими угнетение процессов дезаминирования, могут быть:

А. Гипоксия.

Б. Гиповитаминоз С.

В. Гиповитаминоз РР.

Г. Гиповитаминоз В2 .

Д. Гиповитаминоз В6 .

36. Выберите правильное утверждение. Угнетение процессов дезаминирования могут вызвать следующие изменения в организме человека:

А. Повышение содержания аминокислот в крови (гипераминоацидемия).

Б. Снижение содержания аминокислот в крови.

В. Диспротеинемия.

Г. Аминоацидурия.

37. Выберите правильные утверждения. Усиление процессов декарбоксилирования встречается при следующих патологических состояниях:

А. Блокада процессов дезаминирования.

Б. Деструкция тканей.

В. Гипертиреоз.

Г. Гипоксические состояния.

Д. Повышение содержания глюкокортикоидов.

38. Выберите правильные утверждения. К компенсаторным процессам, обеспечивающим связывание и выведение конечных продуктов белкового обмена, относятся следующие:

А. Амидирование в клетках.

Б. Аммониогенез в почках.

В. Выделение через кожу.

Г. Выделение через слизистые оболочки.

Д. Выведение через желудочно-кишечный тракт.

39. Выберите правильные утверждения. Нарушения процессов гидролиза и всасывания белков могут привести к развитию следующих патологических процессов:

А. Аллергизация организма.

Б. Снижение иммунитета.

В. Усиление процессов бактериального расщепления (гниение).

Г. Усиление образования в кишечнике аминов (гистамин, кадаверин).

Д. Усиление образования токсических соединений (индол, фенол, скатол).

40. Выберите правильные утверждения. Нарушения процессов гидролиза и всасывания белков могут привести к развитию следующих патологических процессов:

А. Диарея.

Б. Атрофия мышц.

В. Атрофия лимфатических узлов.

Г. Склонность к инфекционным процессам.

41. Выберите правильные утверждения. Нарушения процессов гидролиза и всасывания белков могут привести к развитию следующих патологических процессов:

А. Нарушения процессов синтеза белка.

Б. Усиление процессов распада белка.

В. Нарушение транспорта гормонов.

Г. Интоксикация организма.

Д. Положительный азотистый баланс.

42. Выберите правильные утверждения. Патогенез подагры может включать в себя следующие звенья:

А. Избыточное выделение солей мочевой кислоты почками.

Б. Повышенное связывание солей мочевой кислоты тканями.

В. Аллергический компонент заболевания.

Г. Повышение в крови содержания мочевой кислоты (гиперурикемия).

Д. Отложение уратов в суставах.

43. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – заменимые аминокислоты, Б – незаменимые аминокислоты.

1. Фенилаланин.

2. Лизин.

3. Тирозин.

4. Валин.

5. Триптофан.

44. Выберите правильные утверждения. Нарушение обмена фенилаланина характеризуется следующими изменениями:

А. Снижение активности фенилаланингидроксилазы.

Б. Психические расстройства.

В. Фенилкетонурия.

Г. Нарушение образования тирозина.

Д. Просветление кожи и волос.

45. Выберите правильные утверждения. Нарушение обмена тирозина характеризуется следующими изменениями:

А. Снижение активности тирозиназы.

Б. Снижение активности оксидазы гомогентизиновой кислоты.

В. Снижение активности оксидазы оксифенилпировиноградной кислоты.

Г. Проявляется наследственным заболеванием – алкаптонурией.

Д. Проявляется наследственным заболеванием – альбинизмом.

46. Выберите правильные утверждения. Нарушение обмена триптофана характеризуется следующими изменениями:

А. Нарушением образования в организме никотиновой кислоты.

Б. Нарушением образования НАД и НАДФ.

В. Нарушением окислительных процессов в организме.

47. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – нарушение обмена фенилаланина. Б – нарушение обмена тирозина.

1. Фенилкетонурия.

2. Альбинизм.

3. Нарушение образования тироксина.

4. Нарушение образования меланина.

5. Олигофрения.

48. Выберите правильные утверждения. Увеличение процессов синтеза белка возникает при следующих состояниях:

А. Полицитемии.

Б. Миеломной болезни.

В. Эозинофильной аденоме гипофиза.

Г. Адреногенитальном синдроме.

Д. Феохромоцитоме.

.

49. Выберите правильное утверждение. Суточная потребность белка составляет:

А. 0,5-1 г/кг веса.

Б. 1,5-2 г/кг веса.

В. 3-4 г/кг веса

50. Выберите правильные утверждения. Анаболический эффект вызывают следующие гормоны (3):

А. Половые гормоны.

Б. Тироксин.

В. Глюкокортикоиды.

Г. Инсулин.

Д. Паратгормон.

Е. Соматотропин.

51. Выберите правильные утверждения. Катаболический эффект вызывают следующие гормоны (3):

А. Половые гормоны.

Б. Тироксин.

В. Глюкокортикоиды.

Г. Инсулин.

Д. Паратгормон.

Е. Соматотропин.

52. Выберите правильные утверждения. К основным проявлениям недостаточности поступления белков с пищей относят (3):

А. Положительный азотистый баланс.

Б. Алиментарная дистрофия.

В. Дисбактериоз.

Г. Квашиоркор.

Д. Отрицательный азотистый баланс.

Е. Отвращение к белковой пище.

53. Выберите правильные утверждения. К основным проявлениям избытка поступления белков с пищей относят (3):

А. Положительный азотистый баланс.

Б. Алиментарная дистрофия.

В. Дисбактериоз.

Г. Квашиоркор.

Д. Отрицательный азотистый баланс.

Е. Отвращение к белковой пище.

54. Выберите правильные утверждения. К незаменимым аминокислотам относятся (4):

А. Валин.

Б. Тирозин.

В. Триптофан.

Г. Фенилаланин.

Д. Лизин.

Е. Серин.

55. Выберите правильные утверждения. К причинам нарушения расщепления белка в желудке относят (3):

А. Снижение содержания и активности пепсина.

Б. Гипоацидные состояния.

В. Синдром мальдигестии.

Г. Резекция части желудка.

Д. Ожирение.

56. Выберите правильные утверждения. К причинам нарушения переваривания в тонком кишечнике относят (4):

А. Недостаточность энтерокиназы.

Б. Хронические энтериты.

В. Острый гастрит.

Г. Недостаточность панкреатических ферментов.

Д. Целиакия глютеновая.

57. Выберите правильные утверждения. К причинам вторичного нарушения кишечного этапа пристеночного пищеварения относят (4):

А. Лихорадка.

Б. Первичная и вторичная панкреатическая недостаточность.

В. Синдром Золлингера-Эллисона.

Г. Наследственные дефекты энтерокиназ.

Д. Ускоренная моторика желудка и кишечника.

Е. Соевая и бобовая диета.

58. Выберите правильные утверждения. К причинам первичного нарушения пристеночного пищеварения и всасывания белков относят (4):

А. Иммунопатологические энтериты.

Б. Наследственные дефекты энтерокиназ и специфических трансмембранных переносчиков.

В. Первичная и вторичная панкреатическая недостаточность.

Г. Лихорадка.

Д. Сидром Золлингера-Эллисона.

Е. Язвенный колит, болезнь Крона.

59. Выберите правильные утверждения. К причинам, формирующим синдром кишечной аутоинтоксикации, относят (3):

А. Упорные запоры.

Б. Упорные поносы.

В. Дисбактериозы.

Г. Энтероколит, синдром раздраженного кишечника.

Д. Низкая кишечная проходимость.

60. Выберите правильные утверждения. К клиническим проявлениям синдрома кишечной аутоинтоксикации относят (3):

А. Потеря аппетита (анорексия).

Б. Повышение аппетита (гиперрексия).

В. Повышение концентрации пиперидина и индикана в крови.

Г. Понижение концентрации пиперидина и индикана в крови.

Д. Артериальная гипертензия.

Е. Анемия.

61. Выберите правильные утверждения. К транспортным аминоацидопатиям относят следую патологию (4):

А. Цистинурия.

Б. Синдром Фанкони.

В. Подагра.

Г. Болезнь Хартнупа.

Д. Синдром Иценко-Кушинга.

Е. Лизинурия.

62. Выберите правильные утверждения. К основным проявлениям синдрома Фанкони относят (3):

А. Олигурия.

Б. Гипераминоацидурия.

В. Полиурия.

Г. Глюкозурия.

Д. Гиперазотемия.

63. Выберите правильное утверждение. Нормальная концентрация свободных аминокислот в плазме крови (1):

А. 1-3 мг/л.

Б. 4-8 мг/л.

В. 8-11 мг/л.

64. Выберите правильные утверждения. К нарушениям межуточного обмена аминокислот относят (4):

А. Подагра.

Б. Фенилкетонурия.

В. Миеломная болезнь.

Г. Алкаптонурия.

Д. Альбинизм.

Е. Гомоцистинурия.

65. Выберите правильные утверждения. Этиологическими факторами, вызывающими нарушения процессов трансаминирования, являются (3):

А. Дефицит витамина В6.

Б. Ожирение.

В. Лечение циклосерином и фтивазидом.

Г. Беременность.

66. Выберите правильные утверждения. Нарушения процессов трансаминирования могут сопровождаться следующими признаками (3):

А. Снижением активности аминотрансфераз.

Б. Повышением активности аминотрансфераз.

В. Гипераминоацидемия.

Г. Гиперхолестеринемия.

Д. Полиурия.

Е. Преренальная аминоацидурия.

67. Выберите правильное утверждение. Фенилкетонурия характеризуется нарушением обмена (1):

А. Валина.

Б. Тирозина.

В. Фенилаланина.

68. Выберите правильные утверждения. К основным проявлениям фенилкетонурии относятся (4):

А. Нарушение образования меланина.

Б. Депигментация сетчатки.

В. Слабоумие.

Г. Тремор.

Д. Судороги.

69. Выберите правильное утверждение. Для скрининг-тестов гиперфенилаланинемии используют пробу (1):

А. Проба Зимницкого.

Б. Проба Феллинга.

В. Проба Шиллинга.

70. Выберите правильное утверждение. При алкаптонурии в организме накапливается следующие вещества (1):

А. Фенилпировиноградная кислота.

Б. Кетокислоты.

В. Гомогентизиновая кислота.

Г. Гомоцистеин.

71. Выберите правильные утверждения. К основным проявлениям алкаптонурии относят (2):

А. Остеоартриты.

Б. Фотодерматит.

В. Охроноз.

Г. Слабоумие.

72. Выберите правильное утверждение. Гомоцистинурия связана с дефектом фермента:

А. Фенилаланин-4-гидроксилазы.

Б. Сериндегидратазы.

В. Оксидазы.

Г. Тирозиназы.

73. Выберите правильные утверждения. К болезням нарушения обмена тирозина (тирозинозы) относят (2):

А. Фенилкетонурию.

Б. Альбинизм.

В. Алкаптонурия.

Г. Тирозиноз Медеса.

Д. Лейциноз.

74. Выберите правильные утверждения. К терминальным азотсодержащим продуктам обмена белков относят (4):

А. Аммиак.

Б. Глюкоза.

В. Мочевина.

Г. Креатинин.

Д. Билирубин.

Е. Мочевая кислота.

75. Выберите правильное утверждение. Нормальный уровень остаточного азота в сыворотке крови (1):

А. 8,3-14,3 ммоль/л.

Б. 14,3-28,5 ммоль/л.

В. 28,5-36,2 ммоль/л.

76. Выберите правильные утверждения. Существуют следующие виды гиперазотемии:

А. Ретенционная.

Б. Транспортная.

В. Алиментарная.

Г. Продукционная.

77. Выберите правильные утверждения. К основным причинам продукционной гиперазотемии относят (4):

А. Почечная недостаточность.

Б. Печеночно-клеточная недостаточность.

В. Цирроз печени.

Г. Нефросклероз.

Д. Голодание.

Е. Перекорм белками.

78. Выберите правильные утверждения. К основным причинам ретенционной гиперазотемии относят (3):

А. Почечная недостаточность.

Б. Печеночно-клеточная недостаточность.

В. Цирроз печени.

Г. Нефросклероз.

Д. Острая ишемия почек.

79. Выберите правильные утверждения. Креатинурия характерна для (3):

А. Новорожденных.

Б. Мышечной атрофии.

В. Ожирения.

Г. Беременных.

Д. Гипоксии.

80. Выберите правильные утверждения. К основным синдромам, отражающим типовые нарушения белкового обмена, относят (4):

А. Сдвиг азотистого баланса.

Б. Глюкозурия.

В. Аминоацидурия.

Г. Гиперазотемия.

Д. Гиперхолестеринемия.

Е. Диспротеинемия.

81. Выберите правильные утверждения. К основным синдромам, отражающим типовые нарушения белкового обмена, относят (4):

А. Диспротеинозы.

Б. Глюкозурия.

В. Аминоацидурия.

Г. Гиперазотемия.

Д. Гиперхолестеринемия.

Е. Гипераминоацидемия.

82. Выберите правильные утверждения. К причинам предпечёночной аминоацидурии относят (3):

А. Печеночная недостаточность.

Б. Синдром Фанкони.

В. Дефект апикальной мембраны почечного эпителия.

Г. Фенилкетонурия.

Д. Инсулинозависимый сахарный диабет.

83. Выберите правильные утверждения. К почечной аминоацидурии относят (3):

А. Печеночная недостаточность.

Б. Синдром Фанкони.

В. Дефект апикальной мембраны почечного эпителия.

Г. Фенилкетонурия.

Д. Тубулопатии.

84. Выберите правильное утверждение. В норме содержание общего белка в сыворотке крови составляет (1):

А. 45-65 г/л.

Б. 65-85 г/л.

В. 85-100 г/л.

85. Выберите правильные утверждения. В норме содержание альбуминов в сыворотке крови составляет (1):

А. 3-6 г/л.

Б. 15-24 /л.

В. 35-45 г/л.

86. Выберите правильные утверждения. К основным функциям альбуминов относят (3):

А. Регулятор воспаления.

Б. Формирование онкотического давления.

В. Транспорт билирубина, жирных кислот.

Г. Транспортер меди и цинка.

Д. Транспорт гема, альдостерона.

87. Выберите правильные утверждения. К типовым нарушениям композиции белков плазмы относят (4):

А. Диспротеинемии.

Б. Гиперпротеинемия.

В. Гиперурикемия.

Г. Парапротеинемии.

Д. Гипопротеинемии.

Е. Гипераминоацидемия.

88. Выберите правильные утверждения. Гиперпротеинемии встречается при следующих патологических состояниях (3):

А. Гемодилюция.

Б. Гемоконцентрация.

В. Парапротеинемия.

Г. Синдром Брутона.

Д. Гиперглобулинемия.

Е. Полное и неполное голодание.

89. Выберите правильные утверждения. Гипопротеинемии встречается при следующих патологических состояниях:

А. Гемодилюция.

Б. Гемоконцентрация.

В. Парапротеинемия.

Г. Синдром Брутона.

Д. Печеночная недостаточность.

Е. Полное и неполное голодание.

90. Выберите правильные утверждения. Парапротеинемии наблюдаются при следующих состояниях (2):

А. Лимфомы.

Б. Нефриты.

В. Энтериты.

Г. Миеломная болезнь.

Д. Печеночная недостаточность.

91. Выберите правильные утверждения. Для парапротеинемии характерно (1):

А. Увеличение количества белков в плазме.

Б. Уменьшение количества белков в плазме.

В. Изменения только глобулиновых фракций.

Г. Появление в плазме качественно измененных белков.

92. Выберите правильные утверждения. Для гипопротеинемии характерно (1):

А. Увеличение количества белков в плазме.

Б. Уменьшение количества белков в плазме.

В. Изменения только глобулиновых фракций.

Г. Появление в плазме качественно измененных белков.

93. Выберите правильные утверждения. Для диспротеинозов характерно (1):

А. Увеличение количества белков в плазме.

Б. Накопление в клетках и межклеточном веществе количественно и качественно измененных продуктов обмена белком.

В. Изменения только глобулиновых фракций.

Г. Появление в плазме качественно измененных белков.

94. Выберите правильные утверждения. К клеточным диспротеинозам относятся (3):

А. Гиалиново-капельная дистрофия.

Б. Мукоидное набухание.

В. Гидропическая дистрофия.

Г. Фибриноидное набухание.

Д. Амилоидоз.

Е. Гиалиноз.

95. Выберите правильные утверждения. К внеклеточным диспротеинозам относятся (4):

А. Гиалиново-капельная дистрофия.

Б. Мукоидное набухание.

В. Гидропическая дистрофия.

Г. Роговая дистрофия.

Д. Амилоидоз.

Е. Гиалиноз.

96. Выберите правильные утверждения. Амилоидоз по распространенности процесса делят на следующие виды (2):

А. Первичный.

Б. Вторичный.

В. Системный.

Г. Местный.

97. Выберите правильные утверждения. Гиалиноз характеризуется следующими признаками (4):

А. Артериосклероз.

Б. Тельца Мэллори.

В. Отложения амилоидного фибриллярного компонента.

Г. Накопления в соединительной ткани неамилоидного плотного компонента.

Д. Тельца Русселя в плазматических клетках.

98. Выберите правильные утверждения. Выделяют следующие основные виды голодания:

А. Абсолютное.

Б. Относительное.

В. Полное.

Г. Неполное.

Д. Частичное.

99. Выберите правильное утверждение. Абсолютное голодание характеризуется:

А. Прекращением поступления в организм пищи, но не воды.

Б. Прекращением поступления в организм пищи и воды.

В. Недостаточным количество принимаемой пищи, в том числе и белка.

Г. Недостатком в пище отдельных ее компонентов.

100. Выберите правильное утверждение. Неполное голодание характеризуется (1):

А. Прекращением поступления в организм пищи, но не воды.

Б. Прекращением поступления в организм пищи и воды.

В. Недостаточным количество принимаемой пищи, в том числе и белка.

Г. Недостатком в пище отдельных ее компонентов.

101. Выберите правильное утверждение. Частичное голодание характеризуется:

А. Прекращением поступления в организм пищи, но не воды.

Б. Прекращением поступления в организм пищи и воды.

В. Недостаточным количество принимаемой пищи, в том числе и белка.

Г. Недостатком в пище отдельных ее компонентов.

102. Выберите правильные утверждения. К проявлениям белкового голодания относят (2):

А. Алиментарная дистрофия.

Б. Подагра.

В. Ожирение.

Г. Квашиоркор.

Д. Фенилкетонурия.

103. Выберите правильное утверждение. Квашиоркор характеризуется как (1):

А. Сбалансированная белково-калорическая недостаточность.

Б. Несбалансированная алиментарная недостаточность белка.

В. Накопление избытка аномальных комплексов белков и полисахаридов.

Г. Типовая форма патологии пуринового обмена.

104. Выберите правильное утверждение. Алиментарная дистрофия характеризуется как:

А. Сбалансированная белково-калорическая недостаточность.

Б. Несбалансированная алиментарная недостаточность белка.

В. Накопление избытка аномальных комплексов белков и полисахаридов.

Г. Типовая форма патологии пуринового обмена.

105. Выберите правильное утверждение. Подагра характеризуется как (1):

А. Сбалансированная белково-калорическая недостаточность.

Б. Несбалансированная алиментарная недостаточность белка.

В. Накопление избытка аномальных комплексов белков и полисахаридов.

Г. Типовая форма патологии пуринового обмена.

106. Выберите правильные утверждения. К основным проявлениям квашиоркора относят (4):

А. Значительная гипопротеинемия.

Б. Содержание белка крови на нижней границе нормы.

В. Гиперальдостеронизм.

Г. Гипокортицизм. 

Д. Тотальные отеки.

Е. Апатия, гиподинамия.

107. Выберите правильные утверждения. К основным проявлениям алиментарной дистрофии относят (4):

А. Отсутствие отеков.

Б. Наличие отеков, асцит.

В. Значительная гипопротеинемия.

Г. Содержание белка крови на нижней границе нормы.

Д. Кетонемия, ацидоз.

Е. Иммунодефицит.

108. Выберите правильные утверждения. К пиримидиновым основаниям относятся

А. Урацил.

Б. Аденин.

В. Гуанин.

Г. Тимин.

Д. Цитозин.

109. Выберите правильные утверждения. К пуриновым основаниям относятся (2):

А. Урацил.

Б. Аденин.

В. Гуанин.

Г. Тимин.

Д. Цитозин.

110. Выберите правильные утверждения. К расстройствам, сопровождающимся нарушением метаболизма пиримидиновых оснований, относят:

А. Гемолитическая анемия.

Б. Подагра.

В. Фенилкетонурия.

Г. Оротацидурия.

Д. Аминоизобутиратурия.

111. Выберите правильные утверждения. К расстройствам, сопровождающимся нарушением метаболизма пуриновых оснований, относят (2):

А. Гемолитическая анемия.

Б. Подагра.

В. Фенилкетонурия.

Г. Оротацидурия.

Д. Гиперурикемия.

112. Выберите правильное утверждение. Нормальная концентрация мочевой кислоты в плазме крови составляет (1):

А. 100-179 мкмоль/л.

Б. 179-420 мкмоль/л.

В. 420-560 мкмоль/л.

113. Выберите правильное утверждение и укажите, какой сустав наиболее часто (в 80 %) поражается при подагре (1):

А. Коленный.

Б. Голеностопный.

В. Предплюснофаланговый сустав стопы.

Г. Тазобедренный.

114. Выберите правильные утверждения. К основным причинам развития подагры относят:

А. Повышение образования мочевой кислоты

.

Б. Понижение образования мочевой кислоты.

В. Понижение выведения мочевой кислоты и уратов.

Г. Повышение выведения мочевой кислоты и уратов.

115. Выберите правильные утверждения. К вторичным причинам развития подагры относят:

А. Ожирение.

Б. Гипотрофия.

В. Атеросклероз.

Г. Сахарный диабет.

Д. Гиперлипопротеинемия.

Е. Гиполипопротеинемия.

116. Выберите правильные утверждения. К основным проявлениям подагры относят (4):

А. Постоянно повышенная концентрация мочевой кислоты в плазме крови и моче.

Б. Пониженная концентрация мочевой кислоты в плазме крови и моче.

В. Уролитиаз.

Г. Тошнота.

Д. Образование тофусов.

Е. Воспаление различных суставов.

117. Выберите правильные утверждения. К факторам риска развития подагры относят (4):

А. Избыток пуринов в пище при употреблении мяса, молока, кофе.

Б. Злоупотребление алкоголя.

В. Курение.

Г. Прием цитостатиков.

Д. Гиподинамия.

Е. Интенсивные мышечные нагрузки.

118. Выберите правильные утверждения. К основным исходам подагры относят (3):

А. Печеночная недостаточность.

Б. Нефросклероз.

В. Уремия.

Г. Атеросклероз.

Д. ХПН.

Е. Гломерулонефрит.

119. Выберите правильные утверждения. Для парапротеинемии характерно (2):

А. Увеличение количества белков в моче.

Б. Уменьшение количества белков в моче.

В. Изменения только глобулиновых фракций.

Г. Появление в моче термостабильных белков Бенс-Джонса.

120. Выберите правильные утверждения и укажите патологические состояния, сопровождающиеся нарушением метаболизма пуриновых оснований (2):

А. Гемолитическая анемия.

Б. Подагра.

В. Фенилкетонурия.

Г. Оротацидурия.

Д. Лейкоз.

121. Выберите правильные утверждения. Нарушения обмена гомоцистеина способствуют развитию (2):

А. Атеросклероза.

Б. Фенилкетонурии.

В. Алкаптонурии.

Г. Альбинизма.

Д. Гипертонии.

122. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры: А – фенилпировиноградная олигофрения, Б – алкаптонурия, В – альбинизм.

1. Нарушения обмена гомогентизиновой кислоты.

2. Тирозин.

3. Аминоацидопатия фенилаланина.

123. Выберите правильное утверждение. Уровень мочевины в плазме составляет:

А. 6-8,5 ммоль/л.

Б. 13-15 ммоль/л.

В. Отсутствует.

Г. 3-4 ммоль/л.

124. Выберите правильные утверждения. К незаменимым аминокислотам относятся (5):

А. Треонин.

Б. Метионин.

В. Триптофан.

Г. Лейцин.

Д. Лизин.

Е. Серин.

125. Выберите правильные утверждения. Нарушения трансаминирования и дезаминирования наблюдаются при следующих состояниях (4):

А. Дефиците витамина В1.

Б. Дефиците витамина В6.

В. Дефиците витамина РР.

Г. Дефиците витамина К.

Д. Дефиците витамина В2.

126. Выберите правильные утверждения. Нарушения трансаминирования и дезаминирования наблюдаются при следующих состояниях (4):

А. Алкоголизме.

Б. Лечении аскорутином.

В. Лечении фтивазидом.

Г. Заболеваниях печени.

Д. Голодании.

127. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры:

А – ретенционная гиперазотемия,

Б – продукционная гиперазотемия

1. Нарушения выведения продуктов азотистого метаболизма.

2. Нарушения процессов нейтрализации аммиака в мочевину.

128. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры:

А – ретенционная гиперазотемия,

Б – продукционная гиперазотемия.

1. Печеночно-клеточная недостаточность.

2. Почечная недостаточность.

3. Усиление катаболизма белков.

129. Выберите правильные утверждения. Увеличение выведения креатина с мочой наблюдается при следующих состояниях:

А. Мышечной атрофии.

Б. Миастении.

В. Миозитах.

Г. Миодистрофиях.

Д. Сахарный диабет.

130. Выберите правильные утверждения. Положительный азотистый баланс наблюдается при следующих состояниях (3):

А. Беременность.

Б. Физическая нагрузка.

В. Период роста.

Г. Избыточное потребление белка.

Д. Голодание.

Е. Стресс.

131. Выберите правильные утверждения. Причинами кишечной аутоинтоксикации являются (2):

А. Синдром мальдигестии и мальабсобции.

Б. Дисбактериозы.

В. Запоры.

Г. Стресс.

Д. Наследственные дефекты энтерокиназ.

Е. Низкая кишечная непроходимость.

132. Выберите правильные утверждения. Механизмами действия цитокинов при воспалении считаются (3):

А. Контринсулярное действие.

Б. Торможение синтеза белков.

В. Подавление аппетита.

Г. Гиперсекреция СТГ.

Д. Активация синтеза белков.

133. Изобразите формулу Кеттле.

134. Выберите правильные утверждения. В оценке степени нутритивной недостаточности чаще всего используют следующие показатели:

А. Толщину кожно-жировой складки живота.

Б. Толщину кожно-жировой складки трехглавой мышцы плеча.

В. Длину окружности плеча.

Г. Длину окружности мышц плеча.

Д. Длину окружности голени.

135. Выберите правильные утверждения, отражающие нормальные показатели индекса Кеттле.

        А. 15-17.

Б. 17-18,5.

В. 19-23.

Г. 23-28.

Д. 28-31.

136. Сгруппируйте по соответствию цифры, отражающие показатели нутритивного статуса, и буквы – индекс Кеттле:

1 – норма, 2 – пониженное питание, 3 – ожирение:

А. 15-17.

Б. 17-18.

В. 19-23.

Г. 23-26.

Д. 27-29.

137. Выберите правильные утверждения и укажите лабораторные показатели, по которым судят о нутритивной недостаточности.

А. Уровень гликемии.

Б. Состояние азотистого баланса.

В. Уровень протеинемии.

Г. Содержание нейтрофилов в единице объема крови.

Д. Содержание лимфоцитов в единице объема крови.

138. Выберите правильные утверждения и укажите белки крови, которые характеризуют нутритивный статус:

А. α-глобулин.

Б. Альбумин.

В. Фибриноген.

Г. Трансферрин.

Д. Общий белок.

139. Выберите правильные утверждения и укажите белки крови, которые характеризуют нутритивный статус:

        А. Альбумин.

        Б. Трансферрин.

        В. Парапротеин.

        Г. С-реактивный белок.

        Д. Общий белок.

140. Выберите правильные утверждения и укажите клинико-лабораторные критерии нутритивной недостаточности:

А. Содержание альбумина в крови 30-35 г/л.

Б. Содержание альбумина в крови 35-40 г/л.

В. Содержание трансферрина в крови 1,8-2 г/л.

Г. Содержание трансферрина в крови 1,6-1,8 г/л.

Д. Число лимфоцитов в крови 1,6-1,8×109/л.

Е. Число лимфоцитов в крови 1,8-2,0×109/л.

141. Выберите правильные утверждения и укажите белки плазмы крови, по содержанию которых судят о нутритивной недостаточности:

А. Альбуминовая фракция.

Б. С-реактивный белок.

В. Сывороточный амилоид.

Г. Трансферрин.

Д. Фракция иммуноглобулинов.

142. Сгруппируйте по соответствию цифры, отражающие показатели нутритивного статуса (1, 2, 3 – ожирение I, II и III степени) и буквы – индекс Кеттле:

А. 20-26.

Б. 23-28.

В. 28-31.

Г. 36-41.

Д. 41-46.

Е. 46-50.

143. Выберите правильные утверждения: атеросклероз  это повреждения соединительной ткани в артериальной стенке (артериосклероз), который может быть следствием следующих наиболее часто встречающихся патологических процессов:

А. Артериокальциноза.

Б. Гиалиноза.

В. Диспротеиноза.

Г. Амилоидоза.

Д. Аллергии.

144. Выберите правильные утверждения. При атеросклерозе нейрогенные влияния на сосуды опосредуются следующими механизмами:

А. Через патологическую доминанту сосудодвигательного центра.

Б. Выбросом вазопрессина.

В. Спазмом сосудов.

Г. Образованием ангиотензина-2.

Д. Выбросом катехоламинов.

145. Выберите правильные утверждения. При атеросклерозе последствия нейрогенных влияний на сосуды связаны со следующими механизмами:

А. Диспротеинозом.

Б. Повышением проницаемости сосудистой стенки.

В. Отложением в сосудистой стенке детрита.

Г. Фанерозом.

Д. Расстройством обменных процессов.

146. Выберите правильные утверждения. К факторам риска развития атеросклероза следует отнести:

А. Наследственно-конституциональные особенности.

Б. Избыточный прем соли.

В. Эндокринные нарушения.

Г. Употребление алкоголя.

Д. Разбалансированное питание.

147. Морфогенез атеросклероза складывается из следующих стадий:

А. Долипидная.

Б. Липосклероз.

В. Липоидоз.

Г. Атерокальциноз.

Д. Атероматоз.

Е. Атероматозная язва.

Выберите правильную последовательность стадий атеросклероза:

1. А, Б, В, Г, Д, Е.

2. А, В, Б, Д, Г, Е.

3. А, Г, Д, Б, В, Е.

148. Выберите правильные утверждения. При атеросклерозе в сердечно-сосудистой системе наблюдаются следующие изменения:

А.. Расстройства в микроциркуляторном русле

Б. Повышение чувствительности сосудов к спастическим влияния.

В. Сужение просвета артериальных сосудов.

Г. Открытие артериовенозных анастомозов.

Д. Склонность к тромбообразованию.

149. Выберите правильные утверждения. Помимо нарушений соотношения липопротеидов различной плотности в крови, изменения обмена веществ при атеросклерозе связываются со следующими механизмами:

А. Гиперхолестеринемией.

Б. Гипогликемией.

В. Снижением липолитической активности сосудистой стенки.

Г. Снижением активности сывороточной гиалуронидазы.

Д. Гиперфибриногенемией.

150. Выберите правильное утверждение (1). Среди основных теорий развития атеросклероза наиболее вероятными считаются:

А. Эукинетическая.

Б. Липидная.

В. Эндокринная.

Г. Вирусная.

Д. Нефрогенная.

151. Выберите правильные утверждения. Основными экспериментальными моделями атеросклероза являются следующие:

А. Токсическая.

Б. Алиментарная.

В. Комбинированная (введение холестерина и метилтиоурацила).

Г. Андрогенная.

Д. Эстрогенная.

152. Выберите правильные утверждения. Антиатерогенная активность ненасыщенных жирных кислот связана со следующими механизмами:

А. Ограничение всасывания экзогенного холестерина.

Б. Усиление всасывания экзогенного холестерина.

В. Стимуляция синтеза желчных кислот в печени.

Г. Торможение синтеза желчных кислот в печени.

Д. Усиление синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в гепатоцитах.

Е. Торможение синтеза ЛПОНП в гепатоцитах.

153. Выберите правильные утверждения. Гиперхолестеринемия встречается при следующих патологических состояниях:

А. Надпеченочная желтуха.

Б. Атеросклероз.

В. Сахарный диабет.

Г. Острый гломерулонефрит.

Д. Липоидный нефроз.

154. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры. Гиперхолестеринемия (А) и гипохолестеринемия (Б) встречаются при следующих заболеваниях:

1. Атеросклероз.

2. Сахарный диабет.

3. Несахарный диабет.

4. Острая постгеморрагическая анемия.

5. Гипертиреоз.

155. Выберите правильные утверждения. При избыточном поступлении экзогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в клетки интимы сосудов наблюдаются следующие изменения:

А. Нарушение синтеза рецепторов для ЛПНП.

Б. Снижение синтеза эндогенного холестерина.

В. Активация синтеза эндогенного холестерина

Г. Образование препятствий для поступления экзогенных ЛПНП вследствие блокирования рецепторов липопротеидов высокой плотности.

Д. Ретенция образовавшегося из ЛПНП холестерина в клетках

156. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры:

А – «Атерогенные» липопротеиды.

Б – «Антиатерогенные липопротеиды»:

1. Хиломикроны.

2. Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП).

3. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).

4. Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

157. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры:

А – Изменения в соотношении фракций липопротеидов, способствующих образованию атеросклеротических бляшек.

Б – Изменения в соотношении фракций липопротеидов, способствующих регрессии атеросклеротических бляшек:

1. Повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

2. Повышение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

3. Снижение ЛПНП.

4. Снижение ЛПВП.

158. Выберите правильный ответ. Основными переносчиками холестерина в клетки печени являются:

А. Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП).

Б. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).

В. Липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Г. Хиломикроны.

159. Выберите правильные утверждения. К факторам риска развития атеросклероза относят:

А. Гипотензия.

Б. Гипертензия.

В. Сахарный диабет.

Г. Несахарное мочеизнурение.

Д. Ожирение.

160. Выберите правильные утверждения. К факторам риска развития атеросклероза относят:

А. Гиполипидемия.

Б. Принадлежность к мужскому полу.

В. Наличие в семейном анамнезе случаев раннего атеросклероза.

Г. Голодание.

Д. Возрастной фактор.

161. Выберите правильные утверждения. К факторам риска развития атеросклероза относят:

А. Гипертиреоз.

Б. Гипотиреоз.

В. Употребление алкоголя.

Г. Гиподинамия.

Д. Тяжелый стресс.

162. Выберите правильное утверждение. Нормальное содержание холестерина в крови составляет:

А. 250-300 мг% (6,5-7,8-ммоль/л).

Б. 180-200 мг% (4,7-5,2 ммоль/л)

В. 200-240 мг% (5,2-6,1 ммоль/л)

16321. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы. Гиперхолестеринемия (А), и гипохолестеринемия (Б) встречаются при следующих патологических процессах:

1. Сахарный диабет.

2. Гипотиреоз.

3. Гипертиреоз.

4. Атеросклероз.

164. Выберите правильные утверждения. Для атеросклероза характерны следующие сосудистые нарушения:

А. Поражение средних и крупных артерий.

Б. Поражение артериол.

В. Снижение степени растяжения сосудов во время систолы.

Г. Увеличение скорости распространения пульсовой волны.

Д. Гипотензия.

165. Выберите правильные утверждения. Причинами развития атеросклероза у больных сахарным диабетом являются:

А. Гликозилирование белков соединительной ткани.

Б. Агаммаглобулинемия.

В. Дислипопротеинемия.

Г. Гипергликемия.

Д. Гипофибриногенемия.

166. Выберите правильные утверждения. В формировании атером принимают участие следующие цитокины:

А. Интерфероны.

Б. Интерлейкин-3.

В. Интерлейкин-1.

Г. Фактор некроза опухоли-α.

Д. Тромбоцитарный фактор роста.

167. Выберите правильное утверждение. Суточная потребность в экзогенном холестерине составляет:

А. 300 мг.

Б. 500 мг.

В. 800 мг

Г. 1000 мг.

Д. 1500 мг.

168. Выберите правильные утверждения. Антиатерогенная активность ненасыщенных жирных кислот обусловлена:

А. Ограничением всасывания пищевого холестерина в тонком кишечнике.

Б. Стимуляцией синтеза желчных кислот в печени.

В. Торможением синтеза желчных кислот в печени.

Г. Торможением синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности в гепатоцитах.

169. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры:

А – Фракции липопротеидов, обладающие атерогенным действием.

Б – Фракции липопротеидов, обладающие антиатерогенным действием.

1. Липопротеиды очень низкой плотности.

2. Липопротеиды низкой плотности.

3. Липопротеиды высокой плотности

170. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, отражающие выход из сосудистой стенки (А) и отложение в интиме сосуда (Б) холестерина при следующих показателях его содержании в плазме крови

1. 180 мг% (4,7 ммоль/л).

2. 200 мг% (5,2 ммоль/л).

3. 240 мг% (6,1 ммоль/л).

171. Выберите правильное утверждение. Оптимальное соотношение холестерина в составе липопротеидов низкой и высокой плотности (ЛПНП и ЛПВП) в плазме крови равно:

А. 70% ЛПНП.

Б. 30% ЛПНП.

В. 70-80% ЛПВП.

Г. 20-30% ЛПВП.

172. Выберите, какое соотношение фракций липопротеидов в плазме крови способствует образованию атеросклеротических бляшек:

А. Повышение содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Б. Снижение ЛПНП.

В. Повышение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Г. Снижение содержания ЛПВП.

173. Выберите, какие изменения соотношения фракций липопротеидов в плазме крови способствуют регрессии атеросклеротических бляшек:

А. Повышение содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Б. Снижение содержания ЛПНП.

В. Повышение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Г. Снижение содержания ЛПВП.

174. Выберите правильные утверждения. К наиболее значимым «атерогенным» изменениям липидного состава плазмы крови, ведущим к развитию атеросклероза, являются:

А. Гиперхолестеринемия.

Б. Увеличение холестерина в составе ЛПНП, содержащих гликопротеиды апо(В).

В. Снижение содержания ЛПВП, содержащих апоА.

Г. Отсутствие в крови «модифицированных» липопротеидов.

175. Выберите правильные утверждения. Главными экзогенными причинами снижения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови являются:

А. Гиподинамия.

Б. Курение.

В. Генетические факторы.

Г. Прием стероидных препаратов.

176. Выберите правильные утверждения и укажите, что является главными причинами повышения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови:

А. Ожирение.

Б. Снижение массы тела.

В. Гиподинамия.

Г. Увеличение физической активности.

Д. Умеренное потребление алкоголя.

177. Выберите правильные утверждения. Курение, являясь фактором риска атеросклероза, вызывает следующие нарушения в сосудистом русле:

А. Снижает уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови.

Б. Повышает уровнь липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

В. Стабилизирует мембраны эндотелия.

Г. Повышает проницаемость мембран эндотелия.

178. Инфекционная теория рассматривает атеросклероз как системную воспалительную реакцию, вызываемую предположительно следующими возбудителями:

А. Пневмококки.

Б. Helicobacter pylori.

В. Хламидии.

Г. Цитомегаловирусы.

Д. Herpes zoster.

179. Выберите правильные утверждения. Чаще всего атеросклеротическим поражениям подвергаются следующие органы:

А. Сердце.

Б. Мозг.

В. Печень.

Г. Железы внутренней секреции.

Д. Почки.

180. Тромбогенная теория атеросклероза считает ведущими факторами в образовании атеросклеротических бляшек нарушение функции эндотелия и тромбоцитов. Выберите верные для данной теории утверждения.

А. Снижение продукции эндотелий-зависимого фактора расслабления артерий.

Б. Уменьшение антитромбогенного потенциала крови.

В. Увеличение антитромбогенного потенциала крови.

Г. Усиление агрегации тромбоцитов.

Д. Ослабление агрегации тромбоцитов.

181. Существует множество теорий атерогенеза. Выберите наиболее правильные ответы (3):

А. Физико-химическая.

Б. Тромбогенная.

В. Воспалительная.

Г. Моноклональная.

Д. Инфильтративно-комбинационная (липидная).

182. Выберите правильные утверждения. Развитию атеросклеротической бляшки способствуют:

А. Турбулентный поток крови.

Б. Ламинарный поток крови.

В. Повреждение сосудистой стенки.

Г. Усиление активности антиоксидантных систем.

Д. Гиперкоагуляция.

183. Выберите правильные утверждения. В возникновении осложнений атеросклероза имеет значение состояние «нестабильности» молодых, или «мягких» атеросклеротических бляшек, предрасположенных к надрыву оболочки. Это приводит к следующим нарушениям:

А. Болевому синдрому по месту разрыва бляшки.

Б. Повышению тромбогенного потенциала крови.

В. Образованию пристеночного тромба.

Г. Нарушению реологических свойств крови в системном кровотоке.

Д. Усугублению нарушений локальной гемодинамики.

184. Выберите правильные утверждения. Разрыву «мягкой» бляшки при атеросклерозе могут способствовать следующие факторы:

А. Гиповолемия.

Б. Увеличение ударного объема.

В. Снижение артериального давления.

Г. Подъем артериального давления.

Д. Воспаление стенки сосуда.

185. Выберите правильные утверждения. Положительный эффект липидкорригирующих методов лечения и профилактики атеросклероза может быть связан со следующими механизмами:

А. Снижение содержания в крови липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Б. Повышение содержания в крови липопротеидов низко плотности (ЛПНП)

В. Усиление антитромбогенного потенциала крови.

Г. Увеличение содержания в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Д. Уменьшение содержания в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

186. Выберите правильные утверждения. К группам причинных факторов, вызывающих нарушение расщепления полисахаридов в пищеварительном тракте, относят (4):

А. Нарушение глотания.

Б. Заболевания слизистой оболочки пищеварительного тракта.

В. Заболевания крупных пищеварительных желез.

Г. Нарушения нейроэндокринной регуляции.

Д. Обезвоживание.

Е. Ожирение.

187. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры

А – Образование гликогена.

Б – Распад гликогена.

В – Патологическое отложение гликогена.

1. Гликогенез.

2. Глюконеогенез.

3. Гликогенолиз.

4. Гликогеноз.

188. Выберите правильные утверждения. К основным группам причин, нарушающих всасывание углеводов, относят (3):

А. Нарушение питания.

Б. Заболевания слизистой кишечника.

В. Врожденные и приобретенные энзимопатии.

Г. Нарушения нейроэндокринной регуляции.

Д. Ожирение.

189. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры

А – Ферменты, расщепляющие полисахара.

Б – Ферменты, обеспечивающие всасывание моносахаров.

1. Амилаза.

2. Гексокиназа.

3. Дегидрогеназа.

4. Мальтаза.

5. Фосфорилаза.

6. Лактаза.

7. Каталаза.

190. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры

А – Ферменты, расщепляющие полисахара.

Б – Ферменты, обеспечивающие всасывание моносахаров.

1. Сахараза.

2. Фосфатаза.

3. Фосфорилаза.

4. Гексокиназа.

5. Каталаза

6. Супероксиддисмутаза.

191. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры

А – Образование глюкозы как результат ее синтеза из компонентов углеводов и не углеводов.

Б – Образование глюкозы в результате расщепления полисахаридов.

1. Глюконеогенез.

2. Гликогенолиз.

3. Гликогенез.

4. Гликогеноз.

192. Выберите правильные утверждения. Наиболее выраженные нарушения углеводного обмена, встречающиеся при расстройствах нейроэндокринной регуляции, наблюдаются на следующих этапах превращения углеводов:

А. Поступления и расщепления полисахаридов.

Б. Расщепления полисахаридов.

В. Всасывания моносахаров.

Г. Гликогенолиза.

Д. Глюконеогенеза.

Е. Межуточного обмена.

193. Выберите правильные утверждения. К основным механизмам гипергликемии, связанных с дефицитом инсулина, относят (3):

А. Снижение проницаемости мембран.

Б. Повышение гексокиназной активности.

В. Активацию глюкозо-6-фосфатазы.

Г. Активацию гликогенеза.

Д. Активацию липолиза.

194. Выберите правильные утверждения. К основным механизмам развития гипергликемии, которые связаны с дефицитом инсулина, относят:

А. Торможение активности гексокиназы.

Б. Торможение липогенеза.

В. Активацию глюконеогенеза.

Г. Торможение межуточного обмена глюкозы.

Д. Активацию фосфатазы.

Е. Торможение фосфорилазы.

195. Выберите правильные утверждения. К контринсулярным гормонам относят (3):

А. Адреналин.

Б. Андрогены.

В. Эстрогены.

Г. Глюкагон.

Д. Глюкокортикоиды.

Е. Минералокортикоиды.

196. Выберите правильные утверждения. К контринсулярным гормонам относят (3):

А. Кортикотропин (АКТГ).

Б. Соматотропин (СТГ).

В. Интермедин.

Г. Гонадотропный (ГТГ).

Д. Тироксин.

Е. Кальцитонин.

197. Выберите правильные утверждения. К гипогликемии ведут следующие патологические состояния (4):

А. Опухоли из альфа-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.

Б. Гликогенозы.

В. Тяжелые поражения печени.

Г. Дефицит контринсулярных гормонов.

Д. Почечный диабет (повышение почечного порога для глюкозы).

Е. Дефицит инсулина.

Ж. Эфирный наркоз.

198. Выберите правильные утверждения. К гипогликемии ведут следующие нарушения (4):

А. Избыток углеводов в пище.

Б. Усиленное всасывание углеводов.

В. Усиленная мышечная работа.

Г. Гиперинсулинизм.

Д. Повышенная утилизация глюкозы тканями.

Е. Торможение глюконеогенеза.

199. Выберите правильные утверждения. К эффектам, вызываемым инсулином, относят (5):

А. Облегчение транспорта глюкозы через клеточные мембраны.

Б. Активацию окислительных процессов.

В. Торможение глюконеогенеза.

Г. Активацию синтеза белка.

Д. Активацию гликогенеза.

Е. Активацию гликогенолиза.

200. Выберите правильные утверждения (2):

А. Свободный (не связанный с белками крови и эритроцитами инсулин) действует на все инсулин чувствительные ткани.

Б. Свободный инсулин действует только на жировую ткань.

В. Связанный инсулин действует только на жировую ткань.

Г. Связанный инсулин действует на все органы, кроме головного мозга.

201. Выберите неправильное утверждение, указав ошибочный ответ (1). Изменения углеводного обмена, возникающие при дефиците инсулина, характеризуются следующими признаками:

А. Нарушениями процесса фосфорилирования глюкозы.

Б. Снижением интенсивности гликогенеза в печени и мышцах.

В. Активацией глюконеогенеза в печени.

Г. Ограничением утилизации глюкозы вследствие снижения проницаемости клеточных мембран.

Д. Активацией гликогенолиза.

Е. Нарушением окисления глюкозы в цикле Кребса.

Ж. Снижением процессов гликозилирования.

202. Выберите правильные утверждения. Глюкагон – это белковопептидный гормон, который:

А. Вырабатывается G-клетками слизистой желудка.

Б. Вырабатывается D-клетками слизистой 12-перстной кишки.

В. Вырабатывается альфа-клетками островков поджелудочной железы.

Г. Секретируется под воздействием соматотропного гормона.

Д. Стимулирует секрецию инсулина.

203. Выберите правильные утверждения. Глюкагон – контринсулярный гормон, оказывающий следующие эффекты:

А. Вызывает гипергликемию вследствие усиления гликогенолиза в печени.

Б. Оказывает липолитический эффект.

В. Является функциональным антагонистом инсулина.

Г. Активирует фосфорилазу печени.

204. Укажите характерные клинические признаки гипогликемических состояний (4):

А. Чувство голода.

Б. Жажда.

В. Усиленное потоотделение.

Г. Полиурия.

Д. Тахикардия.

Е. Брадикардия.

Ж. Мышечная слабость.

З. Судороги.

205. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры

А – Гипогликемическое состояние.

Б – Кетоацидотическая кома.

Содержание глюкозы в крови 4,4-6,6 ммоль/л.

Содержание глюкозы в крови менее 4,4 ммоль/л.

Содержание глюкозы более 6,7 ммоль/л.

Потеря сознания.

Глюкозурия.

Дыхание Куссмауля.

206. Выберите правильные утверждения. Основными проявлениями сахарного диабета являются (4):

А. Гипергликемия.

Б. Гиперпротеинемия.

В. Глюкозурия.

Г. Полиурия.

Д. Полидипсия.

Е. Гипергидратация тканей.

207. Выберите правильные утверждения. Основными проявлениями сахарного диабета являются:

А. Гипопротеинемия.

Б. Гиперлактацидемия.

В. Гиперлипидемия.

Г. Кетонурия.

Д. Понижение толерантности организма к глюкозе.

Е. Гипербилирубинемия.

208. Выберите правильные утверждения. Инсулиновая недостаточность с последующим развитием сахарного диабета может наблюдаться при следующих поражениях поджелудочной железы (3):

А. Опухоли из ацинозной ткани поджелудочной железы.

Б. Хроническом панкреатите.

В. Гемохроматозе.

Г. Гиперемии ацинозной ткани поджелудочной железы.

209. Выберите правильные утверждения. Экспериментально сахарный диабет можно вызвать

А. Удалением поджелудочной железы.

Б. Удалением печени.

В. Перевязкой общего желчного протока.

Г. Перевязкой общего протока поджелудочной железы.

Д. Введение в больших дозах контринсулярных гормонов.

Е. Введением аллоксана.

Ж. Введением антител к бета-клеткам островкового аппарата панкреас.

З. Введением антител к альфа-клеткам островкового аппарата панкреас.

210. Выберите правильные утверждения. К причинам панкреатического сахарного диабета относят (4):

А. Ишемические поражения островкового аппарата панкреас.

Б. Инфекционно-токсические поражения островков.

В. Избыток контринсулярных гормонов.

Г. Избыток углеводов и жиров в пище.

Д. Образование антител к инсулиновым рецепторам клеток.

Е. Психические травмы.

211. Выберите правильные утверждения. К причинам, вызывающим инсулин независимый сахарный диабет, следует отнести (3):

А. Инфекционно-токсические поражения островков.

Б. Образование антител к инсулиновым рецепторам клеток.

В. Повышение активности инсулиназы.

Г. Дефекты пострецепторного действия инсулина.

212. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры.

А – Инсулин зависимый сахарный диабет.

Б – Инсулин независимый сахарный диабет.

Панкреатит.

Избыток контринсулярных гормонов.

Образование антител к инсулиновым рецепторам клеток.

Повышенная продукция инсулиназы.

Расстройства микроциркуляции островков панкреас.

213. Выберите правильные утверждения. Снижение чувствительности тканей к инсулину может быть обусловлено (4):

А. Образованием аутоантител к инсулиновым рецепторам клеток.

Б. Наследственными дефектами биосинтеза инсулиновых рецепторов.

В. Гиперинсулинизмом.

Г. Гиперпродукцией гормональных и негормональных антагонистов инсулина.

Д. Недостаточностью инсулина.

214. Выберите правильные утверждения. К основным механизмам формирования ацидоза при сахарном диабете следует отнести (3):

А. Накопление углекислого газа.

Б. Гипонатриемию.

В. Гиперлактацидемию.

Г. Гипокалиемию.

Д. Кетоз.

215. Выберите правильные утверждения. Основными механизмами нарушения углеводного обмена при сахарном диабете являются (4):

А. Усиление глюконеогенеза.

Б. Усиление гликогенеза.

В. Ингибирование гексокиназной реакции.

Г. Активация глюкозо-6-фосфатазы.

Д. Усиление гликогенолиза.

216. Выберите правильные утверждения. Развитию атеросклеротических поражений сосудов при сахарном диабете способствуют:

А. Гиперхолестеринемия.

Б. Уменьшение содержания в крови фосфолипидов.

В. Увеличение содержания в крови липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Г. Снижение в крови уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Д. Снижение в крови уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).

217. Выберите правильные утверждения. Развитию атеросклеротических поражений сосудов при сахарном диабете способствуют (4):

А. Снижение липолитической активности эндотелия сосудов.

Б. Повышение в крови уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

В. Дефицит липокаина.

Г. Повышенная адгезивность тромбоцитов.

Д. Увеличенный синтез тромбоксана.

218. Выберите правильные утверждения. К кетоновым телам относятся следующие вещества:

А. Ацетилкоэнзим-А.

Б. Бета-гидроксимасляная кислота.

В. Молочная кислота.

Г. Малоновая кислота.

Д. Ацетоуксусная кислота.

Е. Ацетон.

219. Выберите правильные утверждения. Различают следующие патогенетические варианты комы при сахарном диабете (3):

А. Кетоацидотическая.

Б. Гиперлипидемическая.

В. Гиперосмолярная.

Г. Гипогликемическая.

Д. Гиперлактацидемическая.

Е. Хлорпеническая.

220. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры.

А – Гормоны, вызывающие гипергликемию.

Б – Гормоны, вызывающие гипогликемию.

1. Адреналин.

2. Норадреналин.

3. Глюкагон.

4. Кальцитонин.

5. Инсулин.

6. Тироксин.

221. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры.

А – Гормоны, активирующие гексокиназу.

Б – Гормоны, активирующие фосфорилазу.

1. Соматотропин.

2. Адреналин.

3. Инсулин.

4. Тироксин.

5. Глюкокортикоиды.

222. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры.

А – Вещества, угнетающие активность инсулиназы.

Б – Вещества, стимулирующие активность инсулиназы.

1. Соматотропин.

2. Адренокортикотропный гормон.

3. Деграденты инсулина.

4. Тиреотропный гормон.

5. Альдостерон.

223. Выберите правильные утверждения (2). Механизмы действия глюкокортикоидов на углеводный обмен связаны со следующими реакциями:

А. Торможением гексокиназы.

Б. Стимуляцией глюконеогенеза.

В. Активацией гликогенолиза.

Г. Торможением глюконеогенеза.

224. Выберите правильные утверждения. Возникновение глюкозурии при сахарном диабете связывают со следующими механизмами (2):

А. Гипергликемией, превышающей «почечный порог» реабсорбции глюкозы.

Б. Снижением «почечного порога» реабсорбции глюкозы вследствие нарушения процессов фосфорилирования в почечных канальцах.

В. Дополнительной экскрецией глюкозы эпителием канальцев почек.

Г. Повышением проницаемости мембран в клубочках почек.

Д. Развитием полиурии.

225. Выберите правильные утверждения (3). Возникновение гиперлактацидемии при сахарном диабете связывают со следующими механизмами:

А. Повышенным образованием лактата вследствие нарушений окислительных процессов.

Б. Увеличенным поступлением лактата кровь из мышц, стенки кишечника, почек, легких.

В. Снижением в гепатоцитах синтеза гликогена из лактата.

Г. Снижением выделения лактата с мочой.

226. Выберите правильные утверждения. Гиперазотемию при сахарном диабете связывают с

А. Уменьшением синтеза белка из аминокислот:

Б. Усилением катаболизма белка.

В. Активацией глюконеогенеза из аминокислот.

Г. Снижением уровня альбуминов в плазме крови.

Д. Увеличением уровня альфа-2-гликопротеидов.

227. Выберите правильные утверждения. Полидипсию при сахарном диабете связывают (4):

А. С гипергликемией.

Б. С гипернатриемией.

В. С полиурией.

Г. С гиперкетонемией.

Д. С гипергидратацией тканей.

228. Выберите правильные утверждения. Полиурию при сахарном диабете связывают (4):

А. С глюкозурией.

Б. С кетонурией.

В. С натрийурией.

Г. С полидипсией.

Д. С протеинурией.

Е. С цилиндрурией.

229. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры

А – Кетоацидотическая кома.

Б – Гиперосмолярная кома.

1. Гиперкетонемия, кетонурия.

2. Ацидоз.

3. Гипернатриемия.

4. Гипергликемия.

230. Выберите правильные утверждения (3). К основным механизмам формирования кетоза при сахарном диабете относят:

А. Усиленную мобилизацию липидов из жировых депо в печень.

Б. Пониженную мобилизацию липидов из жировых депо в печень.

В. Усиленное окисление кетоновых тел.

Г. Снижение окисления кетоновых тел.

Д. Активацию ресинтеза жирных кислот.

Е. Задержку ресинтеза жирных кислот.

231. Выберите правильные утверждения (3). Основными механизмами действия кетоновых тел на функции организма при сахарном диабете являются (4):

А. Активация инсулина.

Б. Инактивация инсулина.

В. Возбуждение ЦНС.

Г. Торможение ЦНС.

Д. Повышение осмотического давления крови.

Е. Снижение осмотического давления крови.

Ж. Алкалоз.

З. Ацидоз.

232. Выберите правильные утверждения. Для кетоацидотической комы характерны следующие клинические проявления (4):

А. Запах ацетона.

Б. Дыхание Куссмауля.

В. Гипергликемия.

Г. Сухость кожных покровов.

Д. Анурия.

233. Выберите правильные ответы. Кроме нормального уровня кетоновых тел в крови, гиперосмолярная кома отличается от кетоацидотической следующими признаками (3):

А. Резко выраженной гипергликемией.

Б. Гипернатриемией.

В. Развитием тяжелой неврологической симптоматики.

Г. Дефицитом инсулина.

234. Выберите правильные утверждения. Гиперлипемия при сахарном диабете обусловлена.

А. Увеличением мобилизации жира из депо:

Б. Снижением перехода триглицеридов в жировые депо.

В. Не только дефицитом инсулина, но и недостатком липокаина.

Г. Нарушением гипофизарных механизмов регуляции обмена жира.

235. Выберите правильные утверждения. Развитию жировой инфильтрации печени при сахарном диабете способствуют (5):

А. Обеднение печени гликогеном.

Б. Увеличенное поступление в печень НЭЖК и триглицеридов из жировых депо.

В. Нарушение окисления жира в печени.

Г. Нарушение выхода жира из печени.

Д. Недостаточность пищевых липотропных факторов и липокаина.

Е. Повышенный уровень в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

236. Выберите правильные ответы. Гиперхолестеринемия при сахарном диабете обусловлена (3):

А. Увеличением всасывания холестерина в кишечнике вследствие повышения активности панкреатической холинэстеразы.

Б. Увеличением синтеза холестерина вследствие нарушения окисления ацетоуксусной кислоты и ацетилкоэнзима-А в цикле Кребса.

В. Увеличением синтеза холестерина из-за нарушения ресинтеза ацетоуксусной кислоты и ацетилкоэнзима-А в высшие жирные кислоты.

Г. Уменьшением выведения холестерина вследствие нарушения его превращения в желчные кислоты.

Д. Уменьшением использования холестерина (использование холестерина в биосинтетических процессах).

237. Выберите те показатели крови, которые характеризуют нарушение белкового обмена при сахарном диабете (5):

А. Повышение содержания альбуминов.

Б. Снижение содержания альбуминов.

В. Повышение содержания глобулинов.

Г. Снижение содержания глобулинов.

Д. Снижение содержания альфа-2-гликопротеидов.

Е. Повышение содержания альфа-2-гликопротеидов.

Ж. Гиперазотемия.

З. Гипоазотемия.

И. Увеличение содержания гликозилированного гемоглобина AIC выше 10-14% от общего гемоглобина.

К. Снижение содержания гликозилированного гемоглобина AIC ниже 5,6% от общего гемоглобина.

238. Укажите последствия нарушения белкового обмена при сахарном диабете (5):

А. Снижение продукции антител.

Б. Повышение продукции антител.

В. Активация фагоцитоза.

Г. Угнетение фагоцитоза.

Д. Снижение регенерации клеток.

Е. Повышение регенерации клеток.

Ж. Инволюция лимфоидной ткани.

З. Гиперплазия лимфоидной ткани.

И. Снижение функциональной активности лимфоцитов.

К. Повышение функциональной активности лимфоцитов.

239. Относительный гиперинсулинизм как форма патологии, не связанная с поражением инсулярного аппарата и характеризующаяся повышением чувствительности тканей к инсулину, может возникнуть при (укажите два ошибочных ответа):

А. Нейрогенной анорексии.

Б. Гиперпродукции контринсулярных гормонов.

В. Печеночной недостаточности.

Г. Почечной глюкозурии.

Д. Гиперфункции α-клеток островков Лангерганса.

Е. Интенсивной физической нагрузке.

240. Выберите правильные утверждения. Основными патогенетическими факторами расстройства жизнедеятельности организма при гиперинсулинизме являются (5):

А. Повышенное отложение гликогена в печени и мышцах.

Б. Гипогликемия.

В. Энергетическое голодание мозга.

Г. Нарушение возбудимости нервно-мышечного аппарата.

Д. Гиперкатехоламинемия.

Е. Гиперазотемия.

241. Характерными проявлениями гипогликемических прекоматозных состояний являются (укажите две ошибки):

А. Снижение тонуса глазных яблок.

Б. Гиперкинетические расстройства (тремор, судороги).

В. Мидриаз.

Г. Сонливость, головная боль.

Д. Периодическое дыхание типа Чейн-Стокса.

Е. Усиленное потоотделение.

Ж. Диспепсические расстройства в виде тошноты, появления чувства голода.

242. Выберите правильный ответ. Гликогенозы – это:

А. Группа заболеваний печени, связанная с наследственными нарушениями гликогенолиза.

Б. Формы нарушений углеводного обмена, связанные с наследственным дефицитом ферментов гликолиза.

В. Группа болезней, связанная с наследственным дефицитом ферментов, катализирующих процессы распада и синтеза гликогена.

245. Выберите правильные ответы и укажите гликогенозы (3):

А. Болезнь Гирке.

Б. Болезнь Гоше.

В. Болезнь Мак-Ардля.

Г. Болезнь Помпе.

244. Укажите правильные ответы (2). Гликогеноз второго типа (болезнь Помпе) связан:

А. С наследственным дефицитом кислой альфа-1,4-глюкозидазы.

Б. С наследственным дефицитом глюкозилтрансферазы.

В. С отложением гликогена во всех органах и тканях.

Г. С отложением гликогена только в сердце.

245. Гликогеноз первого типа (болезнь Гирке) связан с наследственным дефицитом фермента:

А. Фосфорилазы печени.

Б. Глюкозо-6-фосфатазы печени и почек.

В. Гликогенсинтетазы печени и мышц.

Д. Гексокиназы печени и мышц.

246. Выберите правильные утверждения. К механизмам гипофизарного диабета, вызванного гиперпродукцией соматотропина (СТГ), следует отнести (3):

А. Усиление гликогенолиза.

Б. Торможение активности гексокиназы.

В. Активацию инсулиназы.

Г. Истощение функций бета-клеток островков Лангерганса.

Д. Активацию фосфорилазы.

ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ.

 А,Б,В        3

 А, Д        2

 А,В,Г        3

 Д        4

 А-2, Б-1        2

 А3,Б124         4

А234,Б15        5

 А,В,Д,Е        4

 А,Б,В,Г        4

 В,Г,Д        3

 Б,В,Д        3

 А,Б,Д        3

 Б, Г, Д        3

 А,В,Г        3

А,Б,Г        4

А-1,Б-2        2

Б,В,Г,Е        4

А135Б24        5

А245 Б13        5

А2 Б3В1        3

А,В,Г,Д        4

А, В, Г        3

А136Б24        5

А,В,Г,Д        5

А,Б,Г,Д        4

А,Б,В,Г        4

А,В,Г,Д        3

А,Б,В,Г        4

А,Б,В,Г        4

А, Б, В, Г        4

А,Б,В,Г        4

А24,Б1В355

АБГДЕ        5

А,В,Г,Д        4

АБВГД        5

А,Г        2

А,Б,Г        3

АБВГД        5

А,Б,В,Г        5

А,Б,В,Г        4

А,Б,В,Г        4

Б,В,Г,Д        4

А3Б1245        5

АБВГД        5

АБВГД        5

А,Б,Г,Д        5

А34Б15        5

А,Б,В,Г        4

Б        1

А,Г,Е        3

Б,В,Д        3

Б,Г,Д        3

А,В,Е        3

А,В,Г,Д        4

А,Б,Г        3

А,Б,Г,Д        4

Б,В,Д,Е        4

А,Б,Г,Е        4

А,В,Д        3

А,В,Г        3

А,Б,Г,Е        4

Б,В,Г        3

Б        1

Б,Г,Д,Е        4

А,В,Г        3

Б,В,Е        3

В        1

А,В,Д        3

Б        1

В        1

А,В        2

Б        1

Б,Г        2

А,В,Г,Е        4

Б        1

А,Г        2

Б,В,Д,Е        4

А,Г,Д        3

А,Б,Г        3

А,В,Г,Е        4

А,В,Г,Е        4

А,Г,Д        3

Б,В,Д        3

Б        1

В        1

Б,В,Д        3

А,Б,Г,Д        4

Б,В,Д        3

А,Г,Д,Е        4

А,Г        2

Г         1

Б        1

Б        1

А,В,Г        3

Б,Г,Д,Е        4

В,Г        2

А,Б,Г,Д        4

А,В,Г,Д        4

Б        1

В        1

Г        1

А,Г        2

Б        1

А        1

Г        1

А,В,Д,Е        4

А,Г,Д,Е        4

А,Г,Д        3

Б,В        2

А,Г,Д        3

Б,Д        2

Б        1

В        1

А,В        2

А,В,Г,Е        4

А,В,Д,Е        4

А,Б,Г,Е        4

Б,В,Д        3

А,Г        2

Б,Д        2

А,Д        2

А3Б1В2        3

А        1

АБВГД        5

А,Б,В,Е        4

А,В,Г,Е        4

А-1,Б-2        2

А-2,Б-1,3        2

А,Б,Г        3

А,В,Г        3

В,Е        2

А,Б,В        3

М(кг)2(м)         2

Б,В,Г        3

Б,В,Г        3

1ВГ2АБ3Д5

Б,В,Д        3

Б,Г,Д        3

А,Б,Д        3

А,Г,Д        2

А,Г        2

1В,2Г,3Д        3

А,Б,Г        3

А,В,Д        3

Б,В,Д        3

А,В,Д        3

2        3

Б,В,Д        3

А,В,Д        3

Б,В,Г        3

Б,В,Д        3

А,В,Е        3

Б,В,Д        3

А2,3Б5        3

А,Б,Г        3

А2,3Б4        3

А1,4Б2,3        4

В        1

Б,В,Д        3

Б,В,Д        3

Б,Г,Д        3

Б        1

А14,Б23        4

А,В,Г        3

А,В,Г         3

В,Г,Д        3

А,Б        2

А,Б,Г        3

А12.Б3        3

А1.Б3        2

А,В        2

А,Г        2

Б,В        2

А,Б,В        3

А,Б,Г        3

Б,Г,Д        3

А,Б,Г        3

В,Г,Д        3

А,Б,Д        3

А,Б,Г        3

Б,В,Д        3

А,В,Д        3

Б,В,Д        3

Б,Г,Д        3

А,В,Г                3

Б,В,Г                        3

А1,Б3,В4                        3

Б,В,Г                        3

А146.Б25                        5

А1,3.Б2,4                        4

А-1. Б-2                        2

В,Г,Д,Е                        4

А,В,Д                        3

А,Б,В,Г,Е                        5

А,Г,Д                        3

В,Г,Е                        3

Б,В,Г,Д                        4

В,Г,Д,Е                        4

А,Б,В,Г,Д                5

А, В                        2

Ж                        1

В,Г,Д                        3

Б, В                        2

А,В,Д,Ж,З                5

А2,Б3,4,5                 4

А,В,Г,Д                        4

Б,В,Г,Д                        4

А,Б,В                        3

А,Д,Е,Ж                        4

А,Б,Г,Е                        4

Б,В,Г                        3

А15Б234                        5

А,В,Г,Д                        4

Б,В,Д                        3

А,В,Г,Д                        4

А,В,Г                        3

А,В,Г,Д                        4

Б,Д,Е                        3

А,В,Д                        3

А-1,3,6.Б-5        4

А-3.Б-1,2,4        4

А-3.Б-1,2,4        4

А, Б                        2

А, Б                        2

А, Б, .Г                        3

А,Б,Г                        3

А,Б,В,Г                        4

А,Б,В,Г                        4

А1,2,4.Б3                        4

А, Г, Е                        3

Б, Г, Д, З                        4

А,Б,В,Г                        4

А,Б,Г                        3

А,Б,В                        3

А,Б,В,Г,Д                5

Б,В,Д                        3

Б,Г,Ж,Е,И                5

А,Г,Д,Ж,И                5

А, Д                        2

А,Б,В,Г,Е                        5

А, Д                        2

В                        1

А, В, Г                        3

А, В                        2

Б                        1

Б,В,Г                        3

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ.

Задача 1

        Больной А., 65 лет, в течение года лечится по поводу заболевания почек. Обнаружена стойкая протеинурия. Поступил в стационар с ухудшением общего состояния. Испытывает общую слабость, боли в конечностях, в поясничном отделе позвоночника, в грудине. Общий анализ крови: содержание Hb 95 г/л, эритроциты 3,1×1012/л, цветовой показатель 0,9, лейкоциты 5,0×109/л, соэ 40 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 105 г/л, альбумины 35 г/л, глобулины 55 г/л. Электрофорез белков плазмы выявил М-пик (30 г/л).

Общий анализ мочи: относительная плотность 1,015; содержание белка 1,1 г/л; лейкоциты 2-4 в поле зрения.

        Вопросы:

Какие синдромы выявлены у больного при исследовании крови?

Какие синдромы выявлены у больного при исследовании мочи?

Какие патофизиологические состояния могли стать причиной выявленных изменений?

Какие дополнительные исследования необходимо провести ?

Какое осложнение сопровождает это заболевание?

Объясните механизмы симптомов и сдвигов в лабораторных анализах.

Задача 2

Больная М., 71 г., лечится по поводу обострения хронического пиелонефрита. Отмечается упорная протеинурия, никтурия, гипертензия.

Общий анализ крови: содержание Hb 100 г/л, эритроциты 3,2×1012/л, цветовой показатель 0,85, лейкоциты 4,5×109/л, cоэ 55 мм/час

Биохимия крови: мочевина 68 ммоль/л, креатинин 400 мкмоль/л; общий белок 95 г/л, альбумины 35 %, глобулины 65 %, гамма-глобулины 45 %. Электрофорез белков плазмы выявил М-пик (35 г/л).

Общий анализ мочи: относительная плотность 1,013; белок 0,66 г/л; лейкоциты 4-6 в поле зрения; положительная реакция на белки Бенс-Джонса

Вопросы:

1. Какие синдромы выявлены у больного при исследовании крови?

2. Как расцените изменения белкового профиля сыворотки крови?

3. Какие синдромы выявлены у больного при исследовании мочи?

4. Какие патофизиологические состояния могли стать причиной выявленных изменений?

5. Какие дополнительные исследования необходимо провести?

6. Какое осложнение сопровождает это заболевание?

Объясните механизмы симптомов и сдвигов в лабораторных анализах.

Задача 3

Больная Т, 67 г., обратилась с жалобами на корешковые боли в пояснично-крестцовой области, головные боли, боли в грудине, общую слабость. В течение трех лет наблюдается протеинурия, гипертензия.

Общий анализ крови: содержание Hb 100 г/л, эритроциты 3,6×1012/л, цветовой показатель 0,85, лейкоциты 4,0×109/л, соэ 45 мм/час.

Биохимия крови: мочевина 80 ммоль/л, креатинин 320 мкмоль/л, содержание белка 100 г/л, альбумины 35 г/л, глобулины 65 г/л, гамма-глобулины 35 %.

Общий анализ мочи: относительная плотность 1,015; белок 1,2 г/л; лейкоциты 4-6 в поле зрения, положительная реакция на белки Бенс-Джонса

На рентгенограмме округлые очаги деструкции в костях таза и черепа.

Вопросы:

1. Какие синдромы выявлены у больного при исследовании крови?

2. Как расценить изменения белкового профиля сыворотки крови?

3. Какие синдромы выявлены у больного при исследовании мочи?

4. Какие патофизиологические состояния могли стать причиной выявленных изменений?

5. Какие дополнительные исследования необходимо провести?

6. Какое осложнение сопровождает это заболевание?

Объясните механизмы симптомов и сдвигов в лабораторных анализах.

Задача 4

У больного Б., 40 лет, выявлен М-градиент при электрофорезе белков сыворотки крови. Клинических жалоб нет.

Общий анализ крови: содержание Hb 140 г/л, эритроциты. 4,5×1012/л, цветовой показатель 0,95, лейкоциты 4,0×109/л, соэ 25 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 95 г/л, альбумины 45 г/л, глобулины 50 г/л, гамма-глобулины 32 %.

Общий анализ мочи: относительная плотность 1,025; белок 0,033 г/л; лейкоциты 4-6 в поле зрения.

Вопросы:

1. Какой синдром выявлен у больного при исследовании крови?

2. Как расценить изменения белкового профиля сыворотки крови?

3. Какие патофизиологические состояния могли стать причиной выявленных изменений?

4. Какие дополнительные исследования необходимо провести?

5. Объясните механизмы симптомов и сдвигов в лабораторных анализах.

Задача 5

Больной И., 60 лет, обратился с жалобами на увеличение лимфатических узлов. Обнаружено увеличение печени и селезенки. Общий анализ крови: содержание Hb 120 г/л, эритроциты 4,0×1012/л, цветовой показатель 0,95, лейкоциты 40,0×109/л, соэ 43 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 95 г/л, альбумины 35 г/л, глобулины 50 г/л, выявлена гипергаммаглобулинемия, уровень Ig G 25 г/л.

Вопросы:

1. Какой синдром выявлен у больного при исследовании крови?

2. Как расценить изменения белкового профиля сыворотки крови?

3. Какие патофизиологические состояния могут сопровождаться с подобным изменением белкового состава сыворотки крови?

4. Какие дополнительные исследования необходимо провести?

5. Объясните механизмы симптомов и сдвигов в лабораторных анализах.

Задача 6

Больной Р., 49 лет, поступил в онкологический диспансер по поводу рака желудка. Жалуется на общую слабость, похудание, отсутствие аппетита, рвоту, понос, отеки. Объективно: больной истощен, кожа бледная, лицо пастозное, на ногах отеки. При анализе желудочного сока обнаружено отсутствие свободной соляной кислоты и большое количество лактата. Содержание белка в плазме – 40 г/л.

Объясните патогенез указанных клинико-лабораторных симптомов.

Задача 7

У беременной Н., 25 лет, на почве токсикоза развилась острая дистрофия печени, которая привела к недостаточности ее функции. Больная возбуждена, бредит, наблюдаются судорожные подергивания мышц. Кожа и слизистые оболочки желтушны. Пульс 92/мин, АД 100/70 мм рт.ст. В крови и моче резко увеличено содержание аминокислот и аммиака и уменьшено содержание мочевины. Специальные исследования выявили наличие в крови большого количества биогенных аминов (гистамина, тирамина, серотонина).

Вопросы:

1. Какие данные указывают на нарушение межуточного обмена белков?

2. Каковы возможные причины и механизмы этих расстройств?

3. Имеются ли у больной нарушения конечного этапа белкового обмена?

4. Обоснуйте свое заключение. Чем обусловлено возбуждение больной?

        

Задача 8

Больной С., 46 лет, жалуется на приступообразные боли в суставах пальцев ног и рук. Боли сопровождаютсялихорадкой. Объективно: больной гиперстенического телосложения. На хрящах ушных раковин имеются мелкие круглые узлы (тофусы). Суставы стоп резко деформированы. При рентгенографии плюснефаланговых суставов в эпифизах костей у суставных поверхностей обнаружены хорошо очерченные бесструктурные круглые очаги. Содержание мочевой кислоты в крови 1,9 ммоль/л.

Вопросы:

1. О каком заболевании следует думать в данном случае?

2. Объясните патогенез указанных симптомов.

3. Накопление каких продуктов нарушенного обмена веществ привело к развитию артрита?

Задача 9

Больной В., 55 лет, предъявляет жалобы на боли опоясывающего характера в эпигастральной области сразу после приема пищи, урчание, вздутие живота, частые эпизоды жидкого стула. Симптомы усиливаются после приема жирной, жареной, обильной пищи. За 6 месяцев похудел на 8 кг. Настоящее обострение продолжается 6 дней. В анамнезе – заболевания желчного пузыря и желудка. Объективно: рост 188 см, вес 68 кг. Язык обложен белым налетом. Живот вздут, болезненность при пальпации эпигастральной области.

Анализ крови: содержание Hb 110 г/л, эритроциты 3,8×1012/л, цветовой показатель 0,94, лейкоциты 8,4×109/л, соэ 17 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 75 г/л, альбумины 35 г/л, глобулины 40 г/л. Амилаза крови 236 МЕ/л (норма 35-118 МЕ/л). Копрологическое исследование: кал кашицеобразный со зловонным запахом. Мышечные волокна различной степени переваривания (++), капли нейтрального жира (+++), зерна крахмала. (++),

Вопросы:

Какие нарушения обмена веществ выявляются у больного?

2. Каковы возможные причины и механизмы этих расстройств?

3. Нарушение какого этапа белкового обмена преобладает у больного?

4. Определите индекс Кетле.

5. Объясните патогенез указанных симптомов и лабораторных данных.

6. Обоснуйте свое заключение.

Задача 10

Больной К., 30 лет, менеджер предъявляет жалобы на общую слабость, сонливость, тяжесть в правом подреберье, вздутие живота, боль в крупных суставах, периодические носовые кровотечения. Около 12 месяцев назад лечился в инфекционном отделении по поводу желтухи. После выписки сохранялась общая слабость, периодическая желтушность склер, появлялись диспепсические расстройства после нарушений диеты (прием жареного, жирного, алкоголя). Ухудшение состояния наступило в течение двух недель после психоэмоциональной и физической перегрузки (смена местожительства).

Объективно: рост 178 см, вес 63 кг. Иктеричность склер и ладоней. Н а коже груди сосудистые звездочки. Печень выступает на 5 см из-под реберной дуги с острым, болезненным краем. Пальпируется селезенка

Анализ крови: содержание Hb 110 г/л, эритроциты 3,7×1012/л, цветовой показатель 0,9, лейкоциты 3,4×109/л, тромбоциты 82×109/л, соэ 27 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 63,2 г/л, альбумины 29,2 г/л, глобулины 34,0 г/л, гамма-глобулины 25,2 г/л, фибриноген 2,3 г/л. Общий билирубин 59 мкмоль/л.

Вопросы:

1. Какие нарушения обмена веществ выявляются у больного?

2. Каковы возможные причины и механизмы этих расстройств?

3. Нарушение каких этапов белкового обмена присутствуют у больного?

4. Объясните патогенез указанных симптомов и лабораторных сдвигов.

5. Определите индекс Кетле.

6. Нужны ли дополнительные биохимические исследования?

7. Обоснуйте свое заключение.

8. Оцените состояние азотистого баланса у пациента.

Задача 11

Больной А., 53 лет, врач хирург, поступил в клинику с жалобами на тошноту, вздутие и увеличение живота, чувство тяжести после еды, общую слабость, вялость, бессонницу, потерю массы тела, кровоточивость десен. 10 лет назад обнаружены маркеры на HVB, HVC. В течение пяти лет отмечал диспепсические расстройства, чувство дискомфорта в правом подреберье и эпигастральной области, общую слабость. Ухудшение состояния наступило в течение последних двух месяцев.

Объективно: рост 176 см, вес 65 кг. Подкожно-жировой слой развит слабо. Иктеричность склер и кожи, гиперемия ладоней. На коже груди, шеи, лица – сосудистые звездочки. Живот увеличен в размерах. На боковых поверхностях брюшной стенки – расширенные вены. Печень выступает на 3 см из-под реберной дуги с острым, болезненным краем. Пальпируется селезенка.

Анализ крови: содержание Hb 112 г/л, эритроциты 3,6×1012/л, цветовой показатель 0,9, лейкоциты 3,3×109/л, тромбоциты 92 × 109/л, соэ 37 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 62,3 г/л, (альбумины 32,2 %, глобулины 67,8 %, гамма-глобулины 38 %), фибриноген 2,4 г/л. Общий билирубин 69 мкмоль/л, холестерин 2,7 ммоль/л, остаточный азот 35,8 ммоль/л, мочевина 3,5 ммоль/л. АЛАТ 212 МЕ/л (норма 7-53 МЕ/л), АСАТ 132 МЕ/л (норма 11-47 МЕ/л).

Вопросы:

1. Какие типовые нарушения белкового обмена выявляются у больного?

2. Каковы возможные причины и механизмы этих расстройств?

3. Нарушение каких этапов белкового обмена присутствуют у больного?

4. Определите индекс Кетле.

5. Объясните патогенез указанных симптомов и лабораторных сдвигов.

6. Какие дополнительные биохимические исследования необходимы?

7. Обоснуйте свое заключение.

Задача 12

Больной А., 47 лет, водитель, поступил в клинику с жалобами на кашель с гнойной мокротой, одышку, отеки на лице, ногах, боль в пояснице, общую слабость, снижение работоспособности. В анамнезе – туберкулез в возрасте 23 лет. С тех пор страдает хроническим гнойным бронхитом. В течение последних 5 лет наблюдается протеинурия. Ухудшение состояния наступило в текущем году. Появились отеки, преимущественно ночное мочеотделение, нарастала общая слабость. Объективно: рост 175 см, вес 73 кг. Бледность кожных покровов, одутловатость лица, отеки век, поясницы, нижних и верхних конечностей. Печень выступает на 2 см из-под реберной дуги. Пальпируется селезенка.

Анализ крови: содержание Hb 102 г/л, эритроциты 3,4×1012/л, цветовой показатель 0,9, лейкоциты 4,3×109/л, соэ 36 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 57,0 г/л, А/Г 0,4 (альбумины 30 %, глобулины 70 %), фибриноген 2,4 г/л., холестерин 9,7 ммоль/л.

Анализ мочи: соломенно-желтая, кислая, прозрачная, относительная плотность 1,008, белок 4,5 г/л, эритроциты 3-4 в поле зрения, лейкоциты 10-12 в поле зрения, цилиндры гиалиновые, зернистые в поле зрения.

Вопросы:

1. Какие типовые нарушения белкового обмена выявляются у больного?

2. Каковы возможные причины и механизмы этих расстройств?

3. Нарушение каких этапов белкового обмена присутствуют у больного?

4. Определите индекс Кетле.

5. Объясните патогенез указанных симптомов и лабораторных сдвигов.

6. Какие дополнительные биохимические исследования необходимы?

7. Обоснуйте свое заключение.

Задача 13

У новорожденного ребенка отмечается тремор подбородка, судорожные подергивания мышц лица, конечностей. Объективно: белокожий со светлыми волосами, с бледной окраской радужки. Моча при реакции Флеминга с полуторохлористым железом окрашивается в зеленый цвет.

Вопросы:

1. Какую патологию предполагаете у больного?

2. Каковы возможные причины и механизмы этих расстройств?

3. Объясните патогенез указанных симптомов и лабораторных сдвигов.

4. Какие осложнения наступают при отсутствии лечения у пациентов?

5. Какие дополнительные биохимические исследования необходимы?

6. Обоснуйте свое заключение.

7. Составьте диетический режим и рекомендации для родителей.

Задача 14

К участковому врачу обратилась мама с дочерью 20 лет. Пациентка соблюдает диету с целью достижения желаемого стандарта фигуры. Отказывается от приема пищи, вызывает рвоту. За 4 месяца похудела на 20 кг, стала агрессивной, появилась дисменорея, исчезла крапивница, ранее беспокоившая больную. Поставлен диагноз психогенной анорексии.

Объективно: рост 178 см, вес 45 кг. Подкожно-жировой слой развит очень слабо. Бледность кожных покровов и видимых слизистых.

Анализ крови: содержание Hb 100 г/л, эритроциты 3,2×1012/л, цветовой показатель 0,8, лейкоциты 3,3×109/л, соэ 3 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 59,0 г/л, А/Г 0,96 (альбумины 49 %, глобулины 51 %), фибриноген 4,4 г/л., холестерин 6,7 ммоль/л, гипераминоацидемия.

Вопросы:

Какие типовые нарушения обмена веществ выявляются у больной?

Каковы возможные причины и механизмы этих расстройств?

Нарушение каких этапов белкового обмена присутствуют у больной?

Объясните патогенез указанных симптомов и лабораторных сдвигов.

5. Определите индекс Кетле.

6. Оцените степень дефицита массы тела и форму голодания.

7. Какие дополнительные биохимические исследования необходимы?

8. Обоснуйте свое заключение.

9. Составьте патогенетически обоснованную диету с учетом нарушений, развившихся в течение голодания.

Задача 15

В стационар поступил пациент К., 42 лет, шахтер, прервавший голодовку на работе по поводу нарушений финансовой дисциплины предприятия.

Объективно: рост 184 см, вес 65 кг. Подкожно-жировой слой развит очень слабо. Бледность кожных покровов и видимых слизистых, пастозное лицо, на ногах отеки, адинамия, апатия, чувство голода притуплено, головная боль, запоры. Мучительные боли в мышцах и суставах. Артериальное давление 170 и 100 мм рт.ст., брадикардия.

Анализ крови: содержание Hb 110 г/л, эритроциты 3,6×1012/л, цветовой показатель 0,8, лейкоциты 3,5×109/л, соэ 18 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 54,0 г/л, А/Г 0,5 (альбумины 33 %, глобулины 67 %), фибриноген 2,4 г/л., холестерин 6,7 ммоль/л, гипераминоацидемия. В моче обнаружены: аминоацидурия, положительная реакция на ацетон.

Вопросы:

Оцените степень дефицита массы тела по индексу масса/рост, форму и стадию голодания.

Какие типовые нарушения обмена веществ выявляются у больного?

Нарушение каких этапов белкового обмена присутствуют у больного?

Объясните патогенез указанных симптомов и лабораторных сдвигов.

5. Определите индекс Кетле.

6. Какие дополнительные биохимические исследования необходимы?

7. Обоснуйте свое заключение.

8. Составьте патогенетически обоснованную диету и план лечения с учетом нарушений усвояемости пищи, развившихся в течение по ходу голодания.

Задача 16

Больной В., 18 лет, студент, поступил в терапевтическое отделение с жалобами на боль в коленных и голеностопных суставах, лихорадку до 38о С, одышку при физической нагрузке. В анамнезе частые ангины. Месяц назад переболел очередной раз ангиной с высокой температурой в течение трех дней, лечился самостоятельно. К концу недели самочувствие улучшилось, но через 10-12 дней появились перечисленные симптомы, в связи с чем госпитализирован.

Объективно: коленные суставы увеличены в объеме, кожа над ними гиперемирована, движения ограничены. Миндалины увеличены, рыхлые с гнойными пробками. Тоны сердца глухие, систолический шум.

Анализ крови: эритроциты 4,8×1012/л, гемоглобин 115 г/л, лейкоциты 10×109/л, СОЭ 30 мм/ч, С реактивный белок (++++), фибриноген 7,6 г/л, общий белок 67 г/л, альбумины 37 %, глобулины 63 %.

Вопросы:

Признаки каких патологических процессов Вы обнаружили?

Объясните патогенез выявленной патологии, временную и причинно-следственную связь между выявленными процессами.

Объясните патогенез перечисленных симптомов.

Сформулируйте предварительный диагноз

Какое нарушение белкового обмена выявилось у пациента?

Объясните патогенез нарушения белкового состава крови.

Какое значение имеют выявленные сдвиги в белковом составе плазмы крови в дифференциальной диагностике?

Задача 17

Больной П., 55 лет, рабочий, обратился с жалобами на резкую боль в плюстно-фаланговом суставе большого пальца правой стопы, возникающую остро ночью, сопровождаемую подъемом температуры до 38,6о С. Заболевание связывает с переохлаждением накануне, когда возвращался после дружеского застолья. В анамнезе 3 года назад, подобный приступ острой боли длился около пяти дней, прошел самостоятельно, функция сустава восстановилась. Пять лет назад перенес почечную колику. Курит, злоупотребляет алкоголем.

Объективно: избыточный вес. В области разгибателей локтевых суставов, на ушных раковинах пальпируются безболезненные плотные узелки, напоминающие просяное зерно.  Большой палец правой стопы багрово-синего цвета, отечный и болезненный.

Вопросы:

Признаки какой патологии Вы обнаружили?

Сформулируйте предварительный диагноз.

Какие дополнительные обязательные исследования необходимы для подтверждения диагноза?

Объясните этиологию и патогенез предполагаемой патологии и перечисленных симптомов.

Чем вызвано обострение заболевания?

Какую диету назначите больному?

Задача 18

Больная П., 25 лет, поступила с жалобами на общую слабость, потерю массы тела (на 5 кг за 6 месяцев), частый кашицеобразный, обильный стул, боли в околопупочной области, метеоризм. 10 месяцев назад перенесла сальмонеллез, лечилась в инфекционном отделении. Вскоре после выписки стала отмечать склонность к поносам. Самостоятельно лечилась левомицетином.

Объективно: масса 52 кг, рост 165 см. Язык обложен белым налетом, сосочки сглажены. Живот болезненный вокруг пупка, вздут.

Анализ крови: эритроциты 3,8×1012/л, гемоглобин 110 г/л, лейкоциты 8,1×109/л, СОЭ 18 мм/ч. Общий белок 65 г/л. Копрологическое исследование: кашицеобразная консистенция, цвет – желтый, запах – зловонный, непереваренные мышечные волокна (++), нейтральный жир (+), мыла и жирные кислоты (++), зерна внеклеточного крахмала (++). Большое количество слизи.

Вопросы:

Какие типовые нарушения белкового обмена выявляются у больного?

Каковы возможные причины и механизмы этих расстройств?

Нарушение каких этапов белкового обмена присутствуют у больного?

Объясните патогенез указанных симптомов и лабораторных сдвигов, используйте синдромную терминологию.

Какие дополнительные биохимические исследования необходимы?

Обоснуйте свое заключение.

7. Определите индекс Кетле.

Задача 19

С улицы бригадой скорой помощи доставлен больной С., 42 лет, без определенного места жительства с подозрением на пневмонию.

Объективно: рост 176 см, вес 53 кг. Бледность кожных покровов и видимых слизистых, пастозное лицо, на ногах отеки. Температура тела 37,1о С, тахипное. В легких влажные хрипы. Живот увеличен в размерах, на боковых поверхностях брюшной стенки отеки. Печень пальпируется на 3 см ниже реберной дуги.

Анализ крови: содержание Hb 110 г/л, эритроциты 3,6×1012/л, цветовой показатель 0,8, лейкоциты 3,5×109/л, соэ 22 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 51,0 г/л, А/Г 0,5 (альбумины 34 %, глобулины 66 %), фибриноген 2,4 г/л. холестерин 6,7 ммоль/л, гипераминоацидемия, остаточный азот 48 ммоль/л, мочевина крови 8,5 ммоль/л. В моче обнаружены аминоацидурия, положительная реакция на ацетон.

Рентгенологически подтвердился диагноз пневмонии.

Вопросы:

1. Какие типовые нарушения обмена веществ выявляются у больного?

2. Наблюдаются ли у больного признаки белковой дистрофии? Если да, то какая форма?

3. Оцените состояние массы тела у больного после уточнения формы белковой дистрофии.

4. Нарушение каких этапов белкового обмена присутствует у больного?

5. Объясните причины и механизмы гипоергического течения воспаления.

6. Объясните патогенез указанных симптомов и лабораторных сдвигов.

7. Какие дополнительные биохимические исследования необходимы?

8. Обоснуйте свое заключение.

9. Оцените состояние азотистого баланса у больного. Составьте патогенетически обоснованную диету и план лечения, с учетом нарушений усвояемости пищи, развившихся в течении  голодания.

10. Определите индекс Кетtле.

Задача 20

Пациент Д., 8 лет, страдает хроническим гнойным бронхитом и с обострением госпитализирован в детское отделение. Проживает в социально неблагополучной семье.

Объективно: рост 126 см, вес 21 кг. Бледность кожных покровов и видимых слизистых. Толщина жировой складки на боковой поверхности живота менее 10 мм. Температура тела 37,7о С. Тахипное. В легких влажные хрипы.

Анализ крови: содержание Hb 100 г/л, эритроциты 3,2×1012/л, цветовой показатель 0,8, лейкоциты 3,3 × 109/л, соэ 32 мм/час.

Биохимия крови: общий белок 63,0 г/л, А/Г 0,5 (альбумины 35 %, глобулины 65 %), фибриноген 5,4 г/л., С реактивный белок (+++). Рентгенологически подтвердился диагноз пневмонии.

Вопросы:

Какие типовые нарушения обмена веществ выявляются у больного?

Наблюдаются ли у больного признаки белковой дистрофии? Если да, то, какая форма?

Оцените состояние массы тела у больного после уточнения формы белковой дистрофии.

4. Нарушение каких этапов белкового обмена присутствует у больного?

5. Объясните причины и механизмы гипоергического течения воспаления.

6. Объясните патогенез указанных симптомов и лабораторных сдвигов.

Какие дополнительные биохимические исследования необходимы?

Объясните причины и механизмы нарушения белкового обмена у больного.

Составьте патогенетически обоснованную диету и план лечения, с учетом нарушений белкового обмена.

Задача 21

Соответствует ли норме «индекс массы тела» у человека массой 75 кг, ростом 175 см?

Каким должен быть его «идеальный» вес? Что такое ожирение? Каковы основные причины ожирения.

Задача 22

Соответствует ли норме «индекс массы тела» у человека массой 70 кг, ростом 165 см?

Каким должен быть его «идеальный» вес?

Какие основные механизмы ожирения Вам известны?

Задача 23

К врачу обратился больной К., 50 лет, с жалобами на прогрессирующее увеличение веса тела, вялость, слабость, апатию. Год назад пациент перенес операцию по удалению опухоли щитовидной железы.

При обследовании было выявлено понижение продукции тирозина и трийодтиронина (гормонов щитовидной железы). Объективно: больной гиперстенического сложения. Подкожно-жировая клетчатка развита чрезмерно. Индекс Кетле 40 ед. (в норме 24 ед.).

Какой вид ожирения развился у больного?

Перечислите виды ожирения и механизм их формирования?

Фактором риска для развития каких заболеваний является ожирение?

Задача 24

У беременной Н., 25 лет, на почве токсикоза развилась острая дистрофия печени, которая привела к недостаточности ее функции. Больная возбуждена, бредит, наблюдаются судорожные подергивания мышц. Кожа и слизистые оболочки желтушны. Пульс 92/мин, АД 100/70 мм рт.ст. В крови и мочи резко увеличено содержание аминокислот и аммиака и уменьшено содержание мочевины. Специальные исследования выявили наличие в крови большого количества биогенных аминов (гистамина, тирамина, серотонина).

Какие данные указывают на нарушение межуточного обмена белков?

Каковы возможные причины и механизмы этих расстройств?

Имеются ли у больной нарушения конечного этапа белкового обмена?

Обоснуйте свое заключение. Чем обусловлено возбуждение больной?

Задача I

Больной К., 10 лет, был направлен на консультацию к эндокринологу с жалобами на периодические головные боли, чувство жажды, которое беспокоит его в течение 2-х последних месяцев. Результаты обследования в стационаре: рост 160 см, пониженного питания, печень и селезенка увеличены, границы сердца расширены. АД 140/90 мм рт.ст. Общее содержание белков и жирных кислот увеличено, уровень глюкозы в крови 14 ммоль/л, толерантность к глюкозе понижена. Суточный диурез 4 л.

1.   Какие нарушения со стороны эндокринной системы можно предположить?

2.   Каков механизм гипергликемии и ее возможные последствия?

3.   Охарактеризуйте и объясните изменения обмена веществ у больного.

Задача 2

Если здоровых свиней кормить пищей с высоким содержанием холестерина, у животных развивается атеросклероз сосудов. Если на этой же диете держать свиней с экспериментальной болезнь Виллебранда, атеросклеротическое поражение сосудов будет значительно меньше.

Почему? Дайте пояснение.

Задача 3

Соответствует ли норме "индекс массы тела" у человека массой 75 кг, ростом 175 см?

Каким должен быть его "идеальный" вес?

Что такое ожирение?

Каковы основные причины.

Задача 4

Соответствует ли норме "индекс массы тела" у человека массой 70 кг, ростом 165 см?

Каким должен быть его "идеальный" вес?

Какие основные механизмы ожирения Вам известны?

Задача 5

 В клинику поступила больная П., 10 лет, с диагнозом: семейная гиперхолестеринемия IIа типа, гомозиготная форма, множественный ксантоматоз. У пациентки при рождении были обнаружены ксантомы в области ягодиц, а к 3-х летнему возрасту они появились в области ахилловых сухожилий, локтевых суставов, кистей рук. В 5 лет впервые обнаружили высокие уровни холестерина в крови (от 26 до 39 ммоль/л). У родителей тоже было выявлено повышение концентрации холестерина в крови, у ее брата холестерин крови 9,1 ммоль/л. Больная предъявляла жалобы на слабость утомляемость. АД 75/60 мм рт.ст. Пульс 100 уд/мин. Патологии со стороны органов дыхания и брюшной полости не выявлено. Мониторирование ЭКГ обнаружило редкие эпизоды ишемии миокарда - снижение сегмента S-Т. Анализ липидного спектра показал, что увеличение содержания холестерина в крови (23,5 ммоль/л) происходило в основном вследствие увеличения уровня холестерина ЛПНП (до 12,6 - 18 ммоль/л). До поступления в клинику безуспешно лечилась препаратами "холестирамин" и никотиновой кислотой, соблюдая диету.

1. Какое исследование необходимо сделать больной для подтверждения диагноза?

2. Какую диету соблюдала больная?

3. Почему использованные препараты не принесли лечебного эффекта?

4. Каков прогноз для данной больной?

5. Будет ли эффективным назначение препаратов, ингибируюших ферменты, синтезирующие в клетке холестерин (например, ловастатин блокирует активность ГМГ-КоА редуктазы)?

Задача 6

У пациентов К., 45 лет и М., 45 лет, при обследовании выявлена дислипопротеидемия (ДЛП): у пациента К. в крови повышено содержание общнго холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП; у пациента М, в крови повышено содержание общего холестерина,  холестерина ХС ЛПНП  и понижено содержание ХС ЛПВП.

1. У кого из обследуемых выше вероятность развития атеросклеротического процесса (объясните, почему?)

2. Какую роль в транспорте ХС играют ЛПНП и ЛПВП и характерные для них апопротеиды?

3. Как определяется холестериновый коэффициент? О чем он свидетельствует?

Задача 7

Петров К., 30 лет, плотно пообедал, потребив при этом много жиров и углеводов, и прилег отдохнуть.

Сидоров Н., 30 лет, совершил 10-километровую пробежку и отправился в душевую.

1. Активация какой из липаз будет происходить в организме каждого из них?

2. Назовите виды гиперлипидемий, которые разовьются у этих субъектов (объясните механизм развития).

3. Укажите возможные последствия гиперлипидемий.

Задача 8

У пациента К. при обследовании выявлено значительное повышение содержания в крови ХМ (что соответствует I типу ГЛП, по классификации Фредриксона); у пациента С. - повышение содержания в крови ЛПНП (что соответствует Па типу ГЛП по классификации Фредриксона).

1. Укажите роль, выполняемую ХМ и ЛПНП в транспорте липидов в организме.

2. Какой из указанных ЛП обладает выраженным атерогенным эффектом и почему?

3. Кому из пациентов показано назначение препаратов-статинов? (объясните механизм действия этих препаратов).

Задача 9

Группа больных, страдающих ИБС, с повышенным уровнем ХС принимали: первая - холестирамин; вторая - плацебо в течение 5 лет. До и после окончания проводимого исследования выполнялась коронарография. У больных, принимающих холестирамин, реже происходило стенозирование коронарных артерий, и число инфарктов миокарда было меньше на 19 % по сравнению с контрольной группой.

1. Чем обусловлен выраженный атерогенный эффект модифицированных ЛП?

2. Укажите  последовательность  формирования  атеросклеротической бляшки.

3. Объясните механизм действия холестирамина, прием которого больными опытной группы дал положительные результаты.

Задача 10

К врачу обратился больной К., 50 лет, с жалобами на прогрессирующее увеличение веса тела, вялость, слабость, апатию. Год назад пациент перенес операцию по удалению опухоли щитовидной железы.

При обследовании было выявлено понижение продукции тирозина и трийодтиронина (гормонов щитовидной железы). Объективно: больной гиперстенического сложения. Подкожно-жировая клетчатка развита чрезмерно. Индекс Кетеле  4 ед (в норме  2,4 ед).

1. Какой вид ожирения развился у больного?

2. Перечислите виды ожирения и механизм их формирования?

3. Фактором риска для развития каких заболеваний является ожирение?

Задача 11

Больная П., 30 лет, поступила в приемное отделение без сознания. В течение 2-х предшествующих дней у нее отмечалась значительная слабость, вялость, сонливость, сильная жажда, обильное отделение мочи, одышка. Объективно: пониженного питания, выраженная гипотония глазных яблок, запах ацетона изо рта, язык сухой, обложен. Глюкоза крови 35 ммоль/л, остаточный азот крови 32 ммоль/л. Анализ мочи (моча взята с помощью катетера) - плотность 1,040, сахар  250 ммоль/л, белок 25 г/л, ацетон, выщелоченные эритроциты, гиалиновые, зернистые и эпителиальные цилиндры.

1. О каком заболевании следует думать?

2. Объясните патогенез имеющихся  клинико-лабораторных проявлений.

3. Есть ли нарушения жирового обмена  у пациентки? Если да, то определите его этап и объясните механизм этих нарушений .

4. Каковы принципы экстренной терапии следует применить у данной больной?

Задача 12

Больной Р., 49 лет, поступил в онкологический диспансер по поводу рака желудка. Жалуется на общую слабость, похудание, отсутствие аппетита, рвоту, понос, отеки. Объективно: больной истощен, кожа бледная, лицо пастозное, на ногах отеки. При анализе желудочного сока обнаружено отсутствие свободной соляной кислоты и большое количество лактата. Содержание белка в плазме 40г/л.

1. Объясните патогенез указанных клинико-лабораторных симптомов.

2. Объясните механизм похудания и нарушения жирового обмена.

Задача 13

Ребенок Н, 12 лет, направлен на обследование. Предъявляет жалобы на отделение большого количества мочи, сильную жажду, сухость во рту, похудание. Болен около месяца. За последнее время к этим симптомам присоединилось ночное недержание мочи. Известно, что рожден крупным плодом. В родне есть случаи заболевания сахарным диабетом. Объективно: ребенок пониженного питания.

1. Наличие какой патологии можно предположить у данного больного?

2. Какие исследования следует назначить?

3. Какие отклонения от нормы можно ожидать?

4. Объясните механизм похудения и нарушения жирового обмена.

Задача 14

Больная Н., 38 лет, бухгалтер по профессии, жалуется на прогрессирующее ожирение, одышку, сердцебиение, вялость, сонливость, головные боли, расстройство менструального цикла. Аппетит хороший. Употребляет много мучных и сладких блюд, физическим трудом не занимается. Объективно: гиперстенического телосложения, рост 150 см, масса тела 105 кг. Подкожная жировая клетчатка распределена по всему телу относительно равномерно. Границы сердца несколько расширены. Тоны сердца ослаблены и приглушены. Пульс 90 в мин. АД 150/100 мм рт.ст. Печень выходит из-под реберного края на 3 см. В крови обнаружено повышенное содержание жиров, ЛПНП и ЛПОНП. Основной обмен находится на нижних границах нормы.

1. Каков возможный патогенез развития ожирения у больной?

2. Укажите факторы риска, способствующие развитию ожирения у больной.

3. Какое поражение печени можно предполагать у больной?

Задача 15

Больной М., 46 лет, научный работник, жалуется на ослабление памяти, головокружение, боли в области сердца, одышку при физической нагрузке. Считает себя больным в течение 3 лет. Физическим трудом и физкультурой не занимается. Много курит. Питается хорошо, употребляет много мяса, жиров, а фруктов и овощей – недостаточно. Объективно: среднего роста, гиперстеник. Выглядит значительно старше своих лет. Кожа, мышцы дряблые, границы сердца расширены. Тоны глухие. Пульс 86/мин, ритмичный, АД 140/90 мм рт.ст. На ЭКГ выявлены признаки коронарной недостаточности. При рентгеноскопии обнаружено расширение дуги аорты. В крови резко увеличено содержание холестерина и β-липопротеинов. Больному назначена ЛФК и диета, богатая овощами и фруктами со сниженной калорийностью и с ограничением животных жиров. Кроме того, рекомендовано было ввести в суточный рацион не менее 20 г натурального растительного масла.

1. Каковы вероятные причины и последствия гиперхолестеринемии у больного?

2. Почему больному рекомендовано употреблять в пищу растительное масло, овощи и фрукты?

Задача 1

Больной К., 10 лет, был направлен на консультацию к эндокринологу с жалобами на периодические головные боли, чувство жажды, которое беспокоит его в течение двух последних месяцев. Результаты обследования в стационаре: рост 160 см, пониженного питания, печень и селезенка увеличены, границы сердца расширены. АД 140/90 мм рт.ст. Общее содержание белков и жирных кислот увеличено, уровень глюкозы в крови 14 ммоль/л, толерантность к глюкозе понижена. Суточный диурез 4 л.

Какие нарушения со стороны эндокринной системы можно предположить?

Каков механизм гипергликемии и ее возможные последствия?

Охарактеризуйте и объясните изменения обмена веществ у больного.

Задача 2

В стационар на обследование поступило трое больных. У больного А обнаружено: гипергликемия натощак, толерантность к глюкозе в норме, увеличение инсулина в крови, полиурия, глюкозурия. У больного Б: уменьшение глюкозы натощак, толерантность к глюкозе в норме, увеличение инсулина в крови, полиурия, глюкозурия. У больного В: уровень глюкозы в крови (натощак) и инсулина, а также толерантность к глюкозе в норме. После приема 75 г глюкозы отмечена гипергликемия и глюкозурия.

Определите вид гипергликемии и гипогликемии у каждого больного.

Объясните механизм возникновения гипергликемии, полиурии, глюкозурии.

Задача 4

У легкоатлета после интенсивной тренировки резко ухудшилось самочувствие. Выражена общая слабость, психическое возбуждение, наблюдалось дрожание конечностей, бледность, обильное потоотделение. Появились жалобы на острое чувство голода, ощущение сердцебиения, онемение губ, двоение предметов перед глазами (диплопия).

Какое изменение обмена веществ вызвало подобное состояние?

Объясните патогенез симптомов.

Каковы возможные последствия данного состояния?

Дайте практические рекомендации по устранению развившегося состояния в порядке оказания неотложной помощи.

Задача 5

Пациентка В., 36 лет, более 13 лет болеющая сахарным диабетом, обратилась к врачу с жалобами на быстрое ухудшение зрения, мелькание «мушек» и «прозрачных мелких предметов» перед глазами, резь в глазах при чтении мелкого шрифта. При обследовании установлено: значительное снижение остроты зрения, сужение латеральных полей зрения обоих глаз; неравномерное утолщение стенок микрососудов глазного дна, наличие в них микроаневризм и пристеночных микротромбов; отек ткани сетчатки, наличие в ней новообразованных сосудов и микрогеморрагий.

В беседе с пациенткой врач сообщил, что ухудшение зрения у нее является результатом диабетической микроангиопатии – патологических изменений в стенках микрососудов глазного яблока, дал необходимые рекомендации и назначил соответствующие лечение.

Какие виды расстройств микроциркуляции ткани сетчатки глаза имеются у пациентки? Ответ обоснуйте.

К каким нарушениям микроциркуляции и каким образом могут привести:

микроаневризмы стенок сосудов?

неравномерное утолщение их?

пристеночные микротромбы?

О наличии какой формы (или форм) расстройств микроциркуляции свидетельствует отек ткани сетчатки глаза?

Могли ли нарушения микроциркуляции в тканях глаза привести к ухудшению зрения? Если да, то, каким образом?

Задача 6

60-летний пациент М. доставлен в приемное отделение больницы в бессознательном состоянии. При осмотре: кожные покровы сухие, тургор кожи и тонус глазных яблок понижен, дыхание поверхностное; пульс 96/мин, АД 70/50 мм рт.ст.; язык сухой; периодически наблюдаются судороги конечностей и мимической мускулатуры лица. Экспресс анализ крови: гипергликемия, гиперазотемия, гипернатриемия, рН 7,32.

Из опроса родственницы, сопровождавшей больного, выяснилось, что он болен сахарным диабетом, в связи с чем принимал небольшие дозы пероральных сахаропонижающих средств. В последний месяц страдал обострением хронического холецистита и колита; нередко были рвота и понос; жаловался на постоянную жажду и выделение большого количества мочи.

Как называется состояние, в котором пациент доставлен в больницу?

Что послужило причиной возникновения этого состояния?

Назовите и охарактеризуйте основные звенья его патогенеза.

Почему при развитии подобных патологических состояний утрачивается сознание?

Какие методы используются для выведения из таких состояний?

Задача 7

В отделение скорой помощи доставлена пациентка примерно 40 лет, которая внезапно потеряла сознание в пригородном автобусе, возвращаясь с садового участка. В документах женщины обнаружена карточка больной сахарным диабетом, принимающей препараты инсулина пролонгированного действия.

Объективно: пациентка без сознания, зрачковый и сухожильный рефлекс отсутствуют; дыхание без особых изменений; АД 80/60 мм рт.ст., тахикардия: кожа влажная, тонус глазных яблок повышен; наблюдается дрожь во всем теле, переходящие в приступы клонико-тонических судорог.

Пациентке введен инсулин, однако состояние её не улучшилось, а даже несколько ухудшилось: дыхание стало неровным, АД снизилось до 70 мм рт.ст., усилилась тахикардия, увеличилась длительность судорог.

Разновидности какого патологического состояния наблюдались у пациентки до и после введения инсулина?

Каковы причины и механизмы развития каждой из этих разновидностей состояния?

Какой комплекс мероприятий Вы предлагаете для выведения пациентки из состояния, наблюдавшегося у нее: до введения инсулина; после его введения? Ответ обоснуйте.

Задача 8

Пациент X., 60 лет, доставлен в приемное отделение больницы в бессознательном состоянии. Из опроса родственницы, сопровождавшей его, выяснилось, что пациент длительное время страдает сахарным диабетом.

Объективно: кожные покровы сухие, тургор кожи и тонус глазных яблок снижены; дыхание частое, поверхностное; пульс 96 уд. в мин., АД70/50 мм рт.ст; периодически наблюдается судорожные сокращения мышц конечностей и лица. Экспресс-анализ крови выявил значительную гипергликемию, повышение содержания молочной кислоты; рН 7,30.

Какое состояние развилось у пациента? Ответ аргументируйте.

Каковы основные звенья патогенеза этого состояния?

Какие из имеющихся у пациента симптомов подтверждают Вашу версию?

Каковы принципы выведения пациента из этого состояния? Ответ обоснуйте.

Задача 8

Выйдя из дома, человек потерял сознание. Врач «скорой помощи» нашел в кармане книжку больного сахарным диабетом. Объективно: мышечный тонус повышен, кожные покровы влажные, пульс частый, напряженный. Периодически возникают судороги. Тонус глазных яблок повышен. АД 80/40 мм рт.ст.

Какое состояние развилось у больного?

Какие исследования необходимы для уточнения диагноза?

Какие лечебные мероприятия должны быть проведены в данном случае?

Задача 9

При проведении пробы с нагрузкой глюкозой у обследуемого выявлено содержание глюкозы натощак 7,0 ммоль/л, а через 2 ч после нагрузки 8,8 ммоль/л.

Оцените результаты проб с нагрузкой глюкозой.

Сделайте заключение о состоянии углеводного обмена у обследуемого.

Каковы рекомендации врача в данном случае?

Задача 10

Больная М, 23 года, состоит на учете в женской консультации по поводу беременности сроком 28 недель. Жалоб не предъявляет. Плод развивается нормально. Уровень глюкозы в крови 5,4 ммоль/л, анализ мочи: удельная плотность 1,025, глюкоза 100 моль/л.

Объясните патогенез глюкозурии.

Задача 11

Больная Л., 52 года, работница кондитерской фабрики, обратилась к дерматологу с жалобами на кожный зуд и появление гнойничков. Считает себя больной в течение 2 лет. Больная повышенного питания. Из дополнительных жалоб отмечает повышенную утомляемость, сухость во рту. Врач назначил лечение, которое оказалось неэффективным. Содержание глюкозы в крови 8,4 ммоль/л.

К специалисту какого профиля надо отправить больную на консультацию?

О каком заболевании следует думать в данном случае?

Какие дополнительные исследования необходимы?

Задача 12

Больной К., 7 лет, перенес вирусный паротит. Через 2 месяца мать ребенка отметила потерю в весе сына на 3 кг, проявления ночного энуреза, быструю утомляемость. Объективно: ребенок пониженного питания, кожа сухая с расчесами, сахар крови 12 ммоль/л.

О каком заболевании можно думать в данном случае?

Какие предположения можно высказать об этиологии имеющегося заболевания?

Задача 13

Известно, что нормальный уровень глюкозы в крови натощак составляет 3,3-5,5 ммоль/л. Однако при лечении сахарного диабета врачи никогда не стремятся к достижению нормального уровня глюкозы, а стараются диетой, физической активностью и антидиабетическими препаратами поддерживать содержание глюкозы в крови на уровне почечного порога для глюкозы.

Объясните причины такой врачебной тактики.

Задача 14

Ребенок Н, 12 лет, направлен на обследование. Предъявляет жалобы на отделение большого количества мочи, сильную жажду, сухость во рту, похудание. Болен около месяца. За последнее время к этим симптомам присоединилось ночное недержание мочи. Известно, что рожден крупным плодом. В родне есть случаи заболевания сахарным диабетом. Объективно: ребенок пониженного питания.

Наличие какой патологии можно предположить у данного больного?

Какие исследования следует назначить?

Какие отклонения от нормы можно ожидать?

Задача 15

Больная П., 30 лет, поступила в приемное отделение без сознания. В течение двух предшествующих дней у нее отмечалась значительная слабость, вялость, сонливость, сильная жажда, обильное отделение мочи, одышка. Объективно: дыхание Куссмауля, выраженная гипотония глазных яблок, запах ацетона изо рта, язык сухой, обложен. Глюкоза крови 35 ммоль/л, остаточный азот крови 32 ммоль/л. Анализ мочи (моча взята с помощью катетера): плотность 1,040, сахар 250 ммоль/л, белок 25 г/л, ацетон, выщелоченные эритроциты, гиалиновые, зернистые и эпителиальные цилиндры.

О каком заболевании следует думать?

Объясните патогенез имеющихся клинико-лабораторных проявлений.

Каковы принципы экстренной терапии следует применить у данной больной?

Задача 16

Больная Б., 33 года, страдает сахарным диабетом с 23 лет. Не поужинав, сделала вечером в обычной дозе инъекцию инсулина. Проснулась внезапно ночью в состоянии сильного беспокойства и страха. У больной спутанное сознание, профузное потоотделение, слабость, сердцебиение, тремор конечностей. Сахар крови 2,8 ммоль/л.

О каком осложнении следует думать?

Объясните патогенез симптомов и обоснуйте принципы экстренной терапии.

Задача 17

Больной Ф., 18 лет, жалуется на резь в животе, вздутие, урчание и диарею с выделением водянистых пенистых фекалий, возникающих через 1-2 часа после приема молока. Подобные симптомы имеются у некоторых родственников. Родители больного от этих симптомов свободны, являются двоюродным братом и сестрой. Фекалии больного имеют кислую реакцию, в большом количестве содержат органические кислоты, в том числе лактат. Гистологически в биоптате тонкой кишки структурных изменений не выявлено. После нагрузки лактозой в выдыхаемом воздухе увеличено содержание водорода, а уровень глюкозы в крови не поднимается до должных цифр.

Какая патология имеется у больного?

Чем она обусловлена?

Объясните механизм описанных клинических проявлений.

Объясните результаты функциональных тестов.

Каков риск появления заболевания в потомстве? Обоснуйте своё заключение.

Задача 18

Школьник А., 9 лет, в течение 10 дней испытывал общую слабость, полифагию, полидипсию, полиурию. В школе к указанным симптомам присоединились тошнота, головная боль, рвота, разжиженный стул. Лихорадки не отмечалось. Бригадой скорой помощи доставлен в детское инфекционное отделение. Выявлены гипергликемия 15,0 ммоль/л, глюкозурия, гиперкетонемия,  ацетонурия, нейтрофильный лейкоцитоз, увеличение эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови, показатель гематокрита 55, рН плазмы 7,3. В анамнезе: искусственное вскармливание. Дед по линии отца болен СД.

Начало какого заболевания вы увидели?

Какое осложнение сопровождает это заболевание?

Объясните механизмы сдвигов в лабораторных анализах.

Возможные причины и механизмы развития данного заболевания.

Задача 19

В приемное отделение доставлен больной В., 12 лет в крайне тяжелом состоянии. Сознание отсутствует, дыхание Куссмауля, кожа сухая, холодная, тонус глазных яблок снижен, гипотензия. Биохимические анализы крови: гипергликемия 20,5 ммоль/л, осмомоляльность крови 400 моль/л, гиперкетонемия, рН артериальной крови 7,25; нейтрофильный лейкоцитоз, эритроцитоз, гемоглобин повышен; показатель гематокрита –58 %.

Начато массированное лечение гипотоническими растворами, инсулинотерапия. На фоне начавшегося улучшения биохимических показателей крови наступила быстрая смерть с картиной отека мозга.

Какой вид комы Вы наблюдаете у больного?

Ведущие патогенетические звенья данного вида комы?

Механизм лабораторных сдвигов?

Механизм одышки?

Объясните механизм возникшего осложнения, повлекшего за собой смерть.

Задача 20

В приемное отделение доставлен больной К. 59 лет в коматозном состоянии. Тучный, болен сахарным диабетом, гипертонической болезнью, принимает бигуаниды (сахароснижающие препараты). В течение предыдущей недели занимался тяжелыми физическими работами.

Объективно. Сознание отсутствует. Кожа сухая. Дыхание Куссмауля. Гипотония. Гипергликемия 10,9 ммоль/л, лактат 5 ммоль/л, кетонемии и кетонурии нет, рН артериализированной крови 7,2 ед., снижение SB (<22 м моль/л) BB.

Определите вид комы.

Предполагаемый  тип диабета у больного?

Что могло послужить причиной наступившего коматозного состояния?

При каком виде СД больные сохраняют тучность? Механизм этого состояния?

Объясните механизм развития ГБ, атеросклероза у больных СД

Задача 21

В приемное отделение доставлен больной С., 67 лет в крайне тяжелом состоянии. Из анамнеза: страдает СД 10 лет, одинок, нуждается в посторонней помощи. Ухудшение состояния наблюдалось в течение 2-х недель, после перенесенной ОРВИ усилилась жажда.

Объективно: поверхностное частое дыхание (тахипноэ) без запаха ацетона. Сопорозное состояние. Двусторонний нистагм. Гипергликемия 100 ммоль/л, осмоляльность крови 500 мосмоль/л, гипернатриемия, гиперазотемия, глюкозурия, эритроциты 5,5×10 12 /л, лейкоциты 12×109/л, гемоглобин 160 г/л, гематокрит 56 л/л.

Какой вид коматозного состояния развился у больного?

Что послужило причиной данного осложнения?

Объясните механизм симптомов и сдвигов лабораторных показателей?

Задача 22

В приемный покой доставлен больной в бессознательном состоянии. У больного глубокое, шумное дыхание, кожа и слизистые оболочки сухие. В выдыхаемом воздухе запах ацетона. Сахар крови 2,5 ммоль/л, кетоновые тела 0,57 ммоль/л.

Задача 23

У больного А., страдающего шизофренией, после курса лечения инсулиновым шоком развился сахарный диабет. При дополнительном обследовании выявлено, что сыворотка  крови этого больного при одновременном введении ее подопытному животному с инсулином устраняет гипогликемический эффект последнего. Как можно объяснить развития сахарного диабета у этого больного после лечения  инсулиновым шоком?

Задача 24

Больной А., 48 лет. Страдает акромегалией около 7 лет. В последнее время стал отмечать сухость во рту, жажду, полиурию, в связи с чем обратился к врачу. При обследовании выявлены гипергликемия, глюкозурия.

Чем обусловлено возникновение указанных симптомов в данном случае?

Задача 25

Больной А., 32 года, жалуется на постоянную жажду, головные боли, слабость, обильное мочеотделение. Три месяца тому назад перенес черепно-мозговую травму. В прошлом ничем не болел. Объективно: правильного телосложения, удовлетворительного питания. Кожа сухая. Со стороны внутренних органов патологических изменений не выявлено. Пульс 78/мин. АД 130/80 мм рт.ст. Диурез до 10 л/сут. Анализ мочи патологических изменений не выявил. Относительная плотность мочи 1,005-1,012.

При какой эндокринной патологии отмечаются указанные явления?

Указать возможный механизм нарушения водно-солевого обмена.

Задача 26

У Володи С., 3 лет, отмечается отставание в физическом развитии, раздражительность, плохой сон, отсутствие аппетита, жажда, полиурия. В течение суток может выпить до 3-4 л. воды. Сахар в моче не обнаружен. Реакция на введение вазопрессина отрицательная.

Каков возможный механизм нарушений водно-солевого обмена выявлен у ребенка?

ЛИТЕРАТУРА

(обязательная)

1. Патофизиология. Учебник в 2 т. (под ред. П.Ф. Литвицкого). – М.: ГЕОТАР-МЕД, 2002. – т. 1, 808 с.

2. Зайко Н.Н., Быць Ю.В., Атаман А.В. и др. Патологическая физиология. Учебник (под ред. Н.Н. Зайко, Ю.В. Быця). – 3-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – 464 с.

3. Ситуационные задачи для самоподготовки студентов по патофизиологии (под ред. Г.В. Порядина) – М., ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001, 190 с.

(дополнительная)

1. Основы обшей патологии. Учебник пособие в 2 ч. (А.И Зайчик, Л.П Чурилов) – СПб: ЭЛБИ, 2000. – ч.1. – 688 с.

2. Пропедевтика внутренних болезней (под ред. Н.А. Мухина, В.С. Моисеева) – М: ГЕОТАР-МЕД, 2004. – 763 с.

3. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Edited by V. Kumar, A. Abbas, Nelson Fausto. Elsevier Saunders. 2005. – 1525 P.

ГЛОССАРИЙ

Азотистый баланс – соотношение между суточным количеством поступающего с пищей и выделенного азота в виде промежуточных его продуктов в составе мочи, кала, пота.

Азотистое равновесие – соотношение поступающего с пищей и выводимого из организма азота в виде мочевины, креатинина, аммиака и других промежуточных продуктов метаболизма.

Алкаптонурия – наследственный дефект фермента оксидазы (п-оксифенилпируватдезоксигеназы) гомогентизиновой кислоты, приводящий к кальцификации, дегенеративному артриту, остеохондропатии.

Амилоидоз – диспротеиноз, характеризующийся накоплением в тканях кристаллоидного белкового комплекса, устойчивого к протеолизу.

Аминоацидопатия – нарушение обмена аминокислот.

Аминоацидурия – аминокислоты в дефинитивной моче.

Базедова-Грейвса болезнь – гипертиреоз.

Бенс-Джонса белки – легкие цепи иммуноглобулинов.

Гатри тест – выращивание колонии фенилаланин-зависимого штамма бактерий в крови больного с гиперфенилаланином.

Гепато-ренальный синдром – вторичная почечная недостаточность при первичных болезнях печени.

Гиалиноз – накопление в соединительной ткани любого неамилоидного белкового, полупрозрачного гомогенного плотного эозинофильного материала.

Гипопротеинемии – уменьшение количества белков плазмы крови.

Глюконеогенез – образование глюкозы из веществ неуглеводной природы.

Гомоцистинурия – наследственный дефект фермента сериндегидратазы (или цистатион-β-синтетазы) с нарушением обмена серосодержащих аминокислот, приводящий к слабоумию, эктопии хрусталика, остеоартрозопатии, особенно позвоночника и трубчатых костей, тромбоэмболическому синдрому.

Диспротеинемия – изменение качественного состава белков плазмы крови.

Диспротеинозы – накопление в клетках и межклеточном веществе количественно и качественно измененных продуктов обмена белков.

Золлингера-Эллисона синдром – вырабатывающая гастрин опухоль из G-клеток поджелудочной железы (гастринома), сопровождаемая желудочной гиперсекрецией с гиперхлоргидрией и язвообразованием.

Креаторея – наличие в кале непереваренных цилиндрических мышечных волокон.

Лейциноз – наследственный дефект, связанный с нарушением окислительного декарбоксилирования разветвленных кислот, появляющихся после дезаминирования лейцина, изолейцина и валина, сопровождается кетоацидозом, гипогликемией, гипотонией, расстройством липидного обмена и синтеза миелина.

Мальабсорбции – нарушение всасывания.

Мальдигестии – нарушение пристеночного пищеварения.

Межуточный обмен – перенос и гидролиз коротких пептидов и аминокислот.

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого-Калера) – неопластическая клональная пролиферация мутантных линий плазматических клеток, синтезирующих иммуноглобулины Ig G, Ig M, Ig D, Ig A, Ig E.

Мэллори тельца – гиалиновые включения в гепатоцитах при алкогольной гепатопатии и некоторых других токсических поражениях печени.

Нанизм – задержка роста.

Отрицательный азотистый баланс, состояние при котором выделение азота превалирует над его поступлением.

Пермеазы – разновидность распознающих белков.

Подагра – гетерогенная группа нарушений пуринового метаболизма, проявляющихся выраженной гиперурикемией, приступами артрита, отложением кристаллов моногидрата мочекислого натрия в тканях, уратурической нефропатией и мочекаменной болезнью.

Полицитемия – увеличенное содержание клеток крови в единице объема.

Положительный азотистый баланс, состояние при котором поступление азота превышает его выведение.

Фаге синдром – врожденный гипотиреоз.

Фанкони синдром – усиленная экскреция практически всех аминокислот с мочой, сочетающееся с полиурией, с почечным канальцевым ацидозом, гиперфосфатурией, псевдорахитическим синдромом, глюкозурией.

Феллинга реакция – наличие в моче больного фенилпирувата, выявляемого добавлением полуторахлористого железа (окрашивание в зеленый цвет).

Фенилкетонурия – наследственный дефект печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, приводящий к слабоумию.

Хартнупа болезнь – нарушение всасывания и ускоренная экскреция крупномолекулярных аминокислот в кишечнике с образованием производных индола, которые нарушают кроветворение и вызывают поражение нервной системы.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ В ТЕКСТЕ СОКРАЩЕНИЙ

А/Г – альбумино-глобулиновый коэффициент.

АДГ

АКоА – ацетил-коэнзим А.

АКТГ – адренокортикотропный гормон.

АКТГ – адренокортикотропный гормон.

АЛАТ – аланинаминотрансфераза.

АСАТ – аспартатаминотрансфераза.

АТФ – аденозинтрифосфат.

АФРТ – амидо-фосфорибозилтрансферазы.

ВЖК – высшие жирные кислоты.

ГАГ – глюкюзоаминогликаны.

ГКГС – главный комплекс гистосовместимости.

ГЛП – гиперлипопротеинемия.

ГМК – гладкомышечные клетки.

ГМФ – гуанозинмонофосфат.

ГФРТ – гипоксантинфосфорибозилтрансфераза.

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота.

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт.

ИЗСД – инсулинозависимый сахарный диабет.

ИКВ – иммунокомплексный васкулит.

ИЛ – интерлейкин.

ИМФ – инозитмонофосфат.

ИНСД – инсулинонезависимый сахарный диабет.

ИО – ионизирующее облучение

ЛОНП – липопротеиды низкой плотности

ЛП – липопротеиды.

ЛПЛ – липопротеинлипаза.

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности.

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности.

ЛПОВП – липопротеиды очень высокой плотности.

ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности.

ЛППП – липопротеиды промежуточной плотности.

ММП – макрофагально-моноцитарный путь.

МТГ – меланотропный гормон.

НАД – никотинамидинуклеотид.

НАДФ – никотинамидинуклеотидфосфат.

НЭЖК – неэтерифицированные жирные кислоты.

О-5-ФДК – оротидин-5-фосфат-декарбоксилаза.

ООФ – ответ острой фазы.

ОПН – острая почечная недостаточность.

ОФРТ – оротатфосфорибозилтрансфераза.

Поли-ЖК – полиненасыщенные жирные кислоты.

РНК – рибонуклеиновая кислота.

СД – сахарный диабет.

СЖК – свободные жирные кислоты.

СИ – система интернациональная.

СКВ – системная красная волчанка.

ССВО – синдром системной воспалительной реакции (аналог ООФ).

СТГ – соматотропин.

Т3 – трийодтиронин.

Т4 – тироксин.

ТГ – триглицериды.

УФО – ультрафиолетовое облучение.

ФЛ – фосфолипиды.

ФНО – фактор некроза опухолей.

ФРПФ – фосфорибозилпирофосфат-синтетаза.

ХМ – хиломикроны.

ХН – ходестерин.

ХПН – хроническая почечная недостаточность.

ЭЭГ – электроэнцефалограмма

АА – тип амилоидного фибриллярного компонента неиммуноглобулиновой природы, белок характерен для вторичного амилоидоза.

AL – тип амилоидного фибриллярного компонента формируется при участии плазматических клеток (В-иммуноцитов) и содержит в большинстве случаев полные легкие цепи иммуноглобулинов.

Ig – иммуноглобулин.

SAA – сывороточный амилоид.

Диабетическая ангиопатия

Макроангиопатии

Микроангиопатии

Периферический артериолосклероз

и атеросклероз

Инсульт

ИБС

Пангипопи-туитаризм

Нейро-патия

Ретино-патия

Нефро-патия

Комментарии


Смотрите также


Черешнев В.А., Юшков Б.Г.Патофизиология

Черешнев В.А., Юшков Б.Г.Патофизиология

разное
Учебник. Москва. Вече.2001г-693с. Общая нозология: Предмет и задачи патофизиологии. Основные понятия общей нозологии. Общая этиология и патогенез. Роль реактивности и резистентности. Терминальные состояния. Патофизиология клетки. Учение Г. Селье о стрессе. Патофизиология инфекционного процесса. Патологическая физиология экстрема...
30.04.2011 в 23:01 6.24 Мб 72 раза
Воложин А.И., Порядин Г.В. Патофизиология Том II

Воложин А.И., Порядин Г.В. Патофизиология Том II

разное
Изд.: Издательский центр "Академия"; Год: 2006; Стр. : 256; ISBN: 5-7695-2725-0 Для студентов медицинских вузов. В учебнике на современном уровне излагаются основные разделы дисциплины:
Патофизиология обмена веществ
Нарушения энергетического и основного обмена
Голодание
Нарушения белкового обмена
Патофиз...
14.07.2010 в 00:50 5.99 Мб 67 раз
Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Т.А., Билибин Д.П., Демуров Е.А. Патологическая физиология

Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Т.А., Билибин Д.П., Демуров Е.А. Патологическая физиология

разное
-М.:ОАО "Издательство "Экономика"",1999.-616с. Учебник написан коллективом авторов, преподавателей медицинского факультета Российского университета дружбы народов, под руководством члена-корреспондента РАЕН, профессора В. А. Фролова. Наряду с подробным изложением общих механизмов возникновения и развития патологических процессов...
29.08.2009 в 02:02 16.73 Мб 169 раз
Северьянова Л.А. Основные аспекты патофизиологии эндокринной сис-темы

Северьянова Л.А. Основные аспекты патофизиологии эндокринной сис-темы

разное
Курск: КГМУ, 2006. – 100 с. Учебное пособие содержит новейшие данные по патофизиологии эндок-ринной системы, в том числе еще не вошедшие в отечественную учебную лите-ратуру, а также собственные разработки автора. Общие вопросы физиологии эндокринной системы.
Представление о диффузной нейроэндокринной системе. Современное уче...
30.03.2011 в 14:08 1.31 Мб 43 раза
Шебеко В.И., Родионов Ю.Я. Курс лекций по патофизиологии

Шебеко В.И., Родионов Ю.Я. Курс лекций по патофизиологии

разное
Витебск. ВГМУ. 2003 - 622 с.

Введение в общую патофизиологию.
Повреждение как начальная стадия болезни.
Патофизиология местного кровообращения и микроциркуляции.
Патофизиологическая характеристика тромбоза и эмболии.
Воспаление как типовой патологический процесс.
Патофизиологическая термоциркуляция: ...
26.12.2011 в 02:04 2.6 Мб 38 раз
Михайлов В.В. Основы патологической физиологии: Руководство для врачей

Михайлов В.В. Основы патологической физиологии: Руководство для врачей

разное
М. : Медицина, 2001. -- 704 с. ISBN 5-225-04458-1
Руководство является систематическим изложением и обобщением многочисленных исследований по основным проблемам патофизиологии. Автор последовательно рассматривает основные разделы патофизиологии, начиная с представлений о предболезни, болезни и её исходах, механизмах развити...
14.07.2010 в 20:43 7.36 Мб 46 раз
Селезнева Т.Д., Барсуков В.Ю. Патологическая физиология: конспект лекций

Селезнева Т.Д., Барсуков В.Ю. Патологическая физиология: конспект лекций

разное
Издательство: ЭКСМО
Год: 2009
Формат: fb2

Часть I - Общая патофизиология
Лекция 1 - Проблемы общей патологии
- Общая этиология и патогенез. Значение реактивности организма в патологии
- Роль наследственных факторов в патологии человека. Хромосомные и молекулярные болезни
Лекция 2 - Механизмы ка...
29.01.2011 в 13:44 173.98 Кб 61 раз
Селезнева Т.Д., Барсуков В.Ю. Патологическая физиология: конспект лекций

Селезнева Т.Д., Барсуков В.Ю. Патологическая физиология: конспект лекций

разное
Эксмо; Москва; 2008
Информативные ответы на все вопросы курса «Патологическая физиология» в соответствии с Государственным образовательным стандартом.

Оглавление
ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ.
ПРОБЛЕМЫ ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ.
Общая этиология и патогенез. Значение реактивности организма в патологии.
Роль наследствен...
07.01.2011 в 22:17 3.15 Мб 52 раза
Воложин А.И., Порядин Г.В. Патофизиология Том 3

Воложин А.И., Порядин Г.В. Патофизиология Том 3

разное
Учебник - Патофизиология в 3ех томах под редакцией А. И. Воложина, Г. В. Порядина
Том 3
2-ое издание, стареотипное
Москва
Издательский центр "Академия"
2007 г.
18.05.2011 в 01:01 106.6 Мб 67 раз
Контрольная работа - Анемия.Недостаточньсть кровообращения. Нарушение дыхания

Контрольная работа - Анемия.Недостаточньсть кровообращения. Нарушение дыхания

лабараторные
8 стр. ПТРГУ. фармация. заочное отделение. Ситуационные задачи по:
Анемия
Недостаточность кровообращения
Нарушение внешнего дыхания.
Патофизиологии почек
Патофизиология пищеварения.
Укажите вид желтухи и обоснуйте заключение
Патофизиология эндокринной системы.
25.05.2011 в 03:39 83.5 Кб 24 раза