Патофизиология обмена веществ



04.01.2012 в 18:12 1.31 Мб doc 3 раза

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ СТУДЕНТОВ

ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ МЕДИЦИНСКИХ ЗАВЕДЕНИЕ

Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и

фармацевтическому образованию ВУЗов Российской Федерации в качестве

учебного пособия для студентов медицинских ВУЗов.

Проректор ММА им. И.М. Сеченова, зам. председателя УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов Российской Федерации

профессор                                                                 И.Н. Денисов

Посвящается 90-летию СамГМУ

САМАРА 2008

УДК 612.02

Типовые патологические процессы. Патофизиология обмена веществ. Учебное пособие для студентов высших учебных медицинских заведений, Самара, 2008, 100 с. Библ. 6,Табл. 5.

Пособие содержит учебно-методический материал по важнейшему разделу – патофизиологии обмена веществ учебной программы дисциплины «Патофизиология». В процессе обучения студенты сталкиваются с необходимостью интегрирования знаний, полученных при изучении метаболизма в учебных дисциплинах по биохимии, физиологии, патологической анатомии, патофизиологии и развития навыков прикладного клинического мышления. Задача настоящего учебного пособия – научить студента клинико-патофизиологическому осмыслению знаний, полученных при изучении данного раздела патологии для последующего использования их в клинических дисциплинах. В процессе самостоятельной работы студенты получают возможность познакомиться с обобщенным материалом учебников, углубленной информацией из дополнительных источников. Для облегчения освоения этих знаний приводятся алгоритмы причин, механизмов и проявлений нарушений метаболизма в форме таблиц и схем. На примере тестовых заданий можно анализировать и закреплять полученную информацию. Ситуационные задачи позволяют развивать клинико-патофизиологическое мышление и навыки дифференциальной диагностики. Пособие предназначено для студентов медицинских вузов, может оказаться полезным для врачей-интернов, клинических ординаторов, аспирантов и практикующих врачей.

@ Самарский государственный медицинский университет .

СОДЕРЖАНИЕ

Патофизиология белкового обмена……………………………………………………   3

Синдромы, отражающие типовые нарушения белкового обмена…………………….16

Нарушение композиции белков плазмы, или диспротеинемии....................................17

Голодание…………………………………………………………....…............................22

Патофизиология нуклеинового метаболизма…………………………………………..28

Патология обмена пуринов. Подагра................................................................................34

Недостаточность питания..................................................................................................35

Патофизиология липидного обмена                                                        ……..39

Основные этапы нарушения липидного обмена                                        ……..42

Нарушения накопления жира в жировой ткани. Ожирение                        ……..51

Атеросклероз                                                                                ……..54

Патофизиология углеводного обмена                                                ……..61

Типовые формы нарушения содержания глюкозы в крови                        ……..65

Инсулинзависимый сахарный диабет                                                ……..66

Инсулиннезависимый сахарный диабет                                                ……..73

Осложнения сахарного диабета                                                        ……..76

Гликогенозы (болезни накопления гликогена)                                        ……..77

Тестовые задания...............................................................................................................79

Эталоны ответов на тестовые задания.............................................................................98

Ситуационные задачи......................................................................................................100

Литература                                                                                ……116

Глоссарий                                                                                ……116

Список принятых в тексте сокращений                                                ……117

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА

В пересчете на сухой вес белки составляют 44 % биомассы тела. На соматический отсек организма приходится 63 % протеинов, на висцеральный – 37 %. Известно, что белки строго специфичны и, будучи носителями чужеродной антигенной информации, должны расщепляться до аминокислот. Неполное переваривание и последующее их всасывание приведет к сенсибилизации и пищевой аллергии либо к аутоаллергическим эксцессам (например, при спру или провокации молочным альбумином сахарного диабета у предрасположенных индивидов). Протеины в организме участвуют в пластическом и энергетическом обмене, выполняют рецепторно-сигнальную и энзиматическую функции. Белковый обмен отличается от метаболизма других веществ стабильностью, непрерывностью, специфическими путями превращения каждой аминокислоты, полноценностью белка, определяемой по наличию в составе молекулы протеина незаменимых аминокислот, наличием в молекуле белка азота, что предопределяет такое понятие, как азотистое равновесие.

Азотистое равновесие – это соотношение азота, поступающего с пищей, и азота, выводимого из организма в виде мочевины, креатинина, аммиака и других промежуточных продуктов метаболизма. Так, взрослый мужчина ежесуточно теряет 4,5 г азота, что эквивалентно 400 мг белка на килограмм массы тела.

Кроме азотистого равновесия, существуют такие понятия, как положительный азотистый баланс, когда поступление азота превышает его выведение, и отрицательный азотистый баланс, когда выделение азота превалирует над его поступлением (например, при голодании). Наконец, следует учитывать не только качественную сторону белка, но и количественную: так называемый белковый минимум (1-1,5 г белка/сутки на кг массы тела), белковый оптимум (около 2 г/кг белка/сутки) и белковый максимум. Усредненные нормы питания, принятые в нашей стране, рекомендуют употреблять белок мужчинам 75-111, женщинам 62-96 г/сутки, т.е. 1,5-1,75 г/кг массы тела.

Гормональная регуляция белкового обмена. Приступая к изложению материала по белковому метаболизму, уместно напомнить его гормональную регуляцию. Основными гормонами, регулирующими белковый обмен, являются СТГ, половые стероиды, тиреоидные (Т3, Т4), пептидные гормоны островков Лангерганса – глюкагон и инсулин, а также глюкокортикоиды и нейропептид лептин.

Соматотропин (СТГ) способствует синтезу белка в висцеральном (внутренние органы) и соматическом отсеках (скелетные мышцы, кости, хрящи), а также в лимфоидных органах. Механизм действия СТГ состоит в ускорении утилизации аминокислот клетками. Соответственно, при акромегалии и гипофизарном гигантизме наблюдается положительный азотистый баланс, при гипофизэктомии и гипофизарном нанизме – отрицательный.

СТГ относится к контринсулярным гормонам. Под его влиянием повышается продукция инсулиновых рецепторов и высвобождается инсулин и глюкагон из островков Лангерганса. В то же время, на белковый обмен СТГ действуют как синергист инсулина, обеспечивая анаболический эффект. СТГ использует для этой цели энергию катаболизма жиров, а инсулин – за счет окисления экзогенной глюкозы. Дефицит инсулина тормозит анаболический эффект СТГ. СТГ способствует анаболическому действию андрогенов. В свою очередь, тиреоидные гормоны, инсулин, андрогены пермиссивно способствуют эффектам СТГ на метаболизм протеинов.

Инсулин. Механизмы его анаболического действия следующие:

стимулирует сборку рибосом и трансляцию;

усиливает активный транспорт аминокислот в клетки;

тормозит глюконеогенез из аминокислот;

тормозит освобождение аминокислот из мышечных клеток;

усиливает синтез ДНК, РНК и митотическую активность инсулинозависимых тканей.

При инсулинозависимом сахарном диабете (ИЗСД) угнетается синтез белка, усиливается его катаболизм, особенно в скелетных мышцах, формируются гипераминоацидемия, отрицательный азотистый баланс, повышается выделение мочевины с мочой. Эти факторы способствуют возникновению вторичного иммунодефицита, симптомов мышечной слабости. Выработка инсулина активируется тиреоидными гормонами, тормозится глюкокортикоидами, хотя и те, и другие являются антагонистами его эффектов. Секреция инсулина стимулируется белковой пищей, аргинином и лейцином.

Глюкагон. Он тормозит поглощение аминокислот, синтез белка, усиливает протеолиз и освобождение аминокислот мышцами. В печени он стимулирует глюконеогенез из аминокислот и кетогенез. Глюкагон является антагонистом анаболических эффектов инсулина и СТГ. Продукция его в островках Лангерганса стимулируется аргинином и аланином, тиреоидными гормонами, глюкокортикоидами, СТГ. Гиперглюкагонемия наблюдается при ИЗСД, опухолевом росте – глюкагономе, голодании.

Соматостатин. Он тормозит синтез белка без усиления его распада, является антагонистом инсулина, глюкагона, СТГ. Его высвобождение стимулирует выработку СТГ, тироксин и глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды. Тормозят синтез белка и увеличивают путем глюконеогенеза его распад в лимфоидной ткани и соматическом отсеке, но не в печени, где биосинтез многих глобулинов и трансаминаз, наоборот, усиливается. В этом качестве они участвуют в переброске аминокислот из соматического отсека в висцеральный во время стресса, голодания, ответа острой фазы (ООФ), или синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), травматических повреждений. Однако синтез печеночных белков не уравновешивает их распад в соматическом отсеке, поэтому при гиперкортицизме (болезнь и синдром Иценко-Кушинга) имеются отрицательный азотистый баланс, гипераминоацидемия, аминоацидурия. Этот механизм обусловливает клинический симптомокомплекс – атрофию мышц, истончение кожи, гипоплазию тимико-лимфатического аппарата, остеопороз. При раннем дебюте заболевания тормозится рост больных. Действие глюкокортикоидов антагонистическое по отношению к СТГ и инсулину, синергичное – к глюкагону.

Андрогены. Проявляют СТГ-зависимый анаболизирующий эффект в мышцах, скелете, мужских половых органах, коже и её производных. Андрогенные стероиды не приводят к адекватному увеличению белка в печени, вызывают холестаз и могут в фармакологических дозах способствовать развитию гепатопатий.

Эстрогены. Стимулируют синтез белка в костях, но больше всего – в женских половых органах и молочных железах.

Тиреоидные гормоны (Т3, Т4). Ускоряют обновление протеинов крови, органов и соматического отсека тела. Это достигается путем использования свободных аминокислот и активации катаболизма протеинов. Направленность действия тиреоидных гормонов на этот  обмен зависит от их количества, пермиссивного действия других гормонов, достаточности субстратов окисления. Анаболический эффект преобладает в условиях активации синтеза протеинов, ограничении поступления белка, в молодых растущих тканях. Катаболизм протеинов активируется при белковом питании, гипертиреозе, ООФ. По современным данным, тиреоидные гормоны обладают ядерными, митохондриальными и цитозольными рецепторами. Поэтому эти гормоны способны усиливать транскрипцию многих генов и активировать синтез множества функциональных белков, обеспечивая рост и дифференцировку тканей. В то же время, трийодтиронин способствует активации калий-натриевой АТФ-азы и расходу энергии. В связи с этим калорические потребности растут и активируется использование энергетических субстратов, включая аминокислоты. Но усиления глюконеогенеза не отмечается. В печени активируются ферменты цикла мочевины и увеличивается ее продукция.

Тиреоидные гормоны стимулируют выброс инсулина и глюкагона, тормозят продукцию глюкокортикоидов и являются синергистами СТГ и половых стероидов. В силу двойственного действия тиреоидных гормонов на белковый обмен при гипотиреозе развивается положительный азотистый баланс [в крови – гипопротиенемия (особенно за счет фракции глобулинов), замедляется использование аминокислот (в крови гипераминоацидемия)]. В интерстиции накапливается альбумин, в сердце, коже, серозных оболочках – слизистые протеогликаны. Изменяется гидрофильность кожи и развивается слизистый отек – микседема. При врожденном гипотиреозе (синдром Фагге, кретинизм) наблюдаются задержка роста (одна из форм нанизма), психического и физического развития. Снижение интеллекта при гипотиреозе объясняется замедлением кругооборота и обновления быстро метаболизируемых белков мозга.

Гипертиреоз (болезнь Базедова-Грейвса) сопровождается ускорением самообновления белков. В этом случае аминокислоты используются в пластических и энергетических целях. Формируется отрицательный азотистый баланс, ускоряется катаболизм мышечных протеинов. Продукция трансаминаз печени снижается.

Катехоламины. Способствуют выходу аминокислот из соматического отсека и использованию их печенью.

Паратгормон. В больших дозах усиливает катаболизм белка в костях, в малых – стимулирует продукцию белковой матрицы. В то же время, кальцитонин ограничивает рассасывание костной ткани.

Патология метаболизма белков может быть представлена следующими видами расстройств:

Нарушения, связанные с количеством поступающего протеина (белковый перекорм и белковая недостаточность);

Нарушения качественного состава поступающих белков (дефицит и избыток отдельных аминокислот);

Нарушения переваривания белков в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ);

Нарушения трансмембранного транспорта аминокислот;

Нарушения межуточного обмена аминокислот;

Нарушения синтеза белков;

Нарушения композиции белков плазмы (гипо- и диспротеинемии);

Нарушения конечных этапов обмена белка (синтеза и экскреции конечных азотсодержащих небелковых продуктов цикла мочевины, креатина, креатинина, мочевой кислоты).

Нарушения количественного поступления белка в организм. Интегральным показателем состояния белкового метаболизма и, в частности, отражающим нарушение поступления белка в организм, является азотистый баланс. Как указывали выше, азотистый баланс – это соотношение суточного количества поступающего с пищей и выделенного в виде промежуточных продуктов азота в составе мочи, кала, пота. В норме у здорового человека азотистый баланс нулевой.

Положительный азотистый баланс, т.е. превышение потребление азота над его поступлением, наблюдается как при физиологических состояниях (рост, лактация, беременность, регенерация тканей, избыточное потребление белка), так и в патологии (полицитемия, крупные доброкачественные опухоли, некоторые злокачественные опухоли, гиперсекреция СТГ).

Отрицательный азотистый баланс развивается в связи с активацией глюконеогенеза [голодание, белково-энергетическая (калорическая) недостаточность, или иначе форма частичного голодания], эндокринопатиях (ИЗСД, гиперкортицизм, гипотиреоз, стресс), дефиците незаменимых аминокислот, а также под действием некоторых цитокинов (кахексина – ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1). Эти цитокины появляются в ходе системного синдрома воспалительного ответа (ССВО), или ООФ, при повреждениях, системных воспалениях, инфекциях, злокачественных опухолях. Механизм их действия связан с торможением синтеза белков, контринсулярным эффектом, перераспределением аминокислот из соматического отдела (скелетные мышцы) в висцеральный, подавлением аппетита.

Нарушения качественного состава белков, поступаемых с пищей. Из более чем 80 природных аминокислот только 22 встречаются в пищевых белках. Из них 12 могут синтезироваться в организме, 10 являются незаменимыми – аргинин, валин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, треонин, триптофан, фенилаланин. Дефицит любой из них замедляет рост, вызывает отрицательный азотистый баланс, связанный с усиленным распадом тканевых белков для извлечения дефицитной аминокислоты. В то же время, отсутствие в пище определенных незаменимых аминокислот имеет свои специфические клинические симптомы. Например, дефицит метионина ведет к ожирению печени, ускорению развития атеросклероза, надпочечниковой недостаточности, облысению; ограничение поступления тирозина и/или фенилаланина сопровождается нарушением тиреоидной и надпочечниковой функций. Избыток указанных аминокислот также патогенен. Их накопление подавляет аппетит, вызывает конкурентное подавление метаболизма друг друга. Избыток метионина и тирозина стимулирует функции надпочечников, триптофана – образование эндогенного канцерогена (3-оксиантраниловая кислота).

Нарушения переваривания белков в желудочно-кишечном тракте. Нарушения переваривания белков может происходить на этапе желудочного, кишечного, пристеночного пищеварения.

В желудке пептид-гидролазы осуществляют расщепление пептидных связей между ароматическими и дикарбоновыми аминокислотами. Переваривание белка резко замедляется при гипоацидных состояниях, тем более – при ахилии и тотальной резекции желудка (если рН не достигает хотя бы 5,0 ед.). Без соляной кислоты нарушается набухание содержащих протеин веществ, активация пепсиногена и пепсина. При ослаблении активности пепсина как наиболее мощной коллагеназы системы пищеварения недопереваренные коллагеновые прослойки мяса экранируют мышечные волокна от дальнейшего расщепления. Недостаточность желудочного пищеварения снижает скорость освобождения и всасывания триптофана и тирозина, что приводит к замедлению поглощения аминокислот и синтеза белка гепатоцитами. Развивается аминоацидемия и аминоацидурия.

В тонкой кишке действует панкреатический сок, содержащий проферменты трипсиноген, химотрипсиноген, проэластазу, прокарбоксипептидазы А и В. Кишечная энтерокиназа переводит трипсиноген  в активный трипсин, который запускает каскадную реакцию активации остальных проэнзимов. На этапе кишечного переваривания происходит гидролиз пептидных связей основных аминокислот. Так, трипсин разрушает связи с участием аргинина и лизина, химотрипсин – тирозина, триптофана, фенилаланина, а эластаза – нейтральных аминокислот. Даже при полном отсутствии желудочного пищеварения кишечный этап переваривания белка не прекращается, если нет панкреатической недостаточности. Значительное торможение кишечного этапа переваривания белка не компенсируется и дает симптомы креатореи (присутствие в кале непереваренных цилиндрических мышечных волокон).

Следует отметить, что креаторея также может возникать в условиях ускоренной желудочной эвакуации химуса, например, при резекции желудка, усиленной кишечной перистальтике, панкреатической недостаточности. Существуют дифференциальные признаки происхождения креатореи. Панкреатическая креаторея сопровождается преобладанием непереваренных волокон (цилиндрические с прямыми углами и сохраненной исчерченностью), желудочной – полупереваренных волокон (цилиндрические с закругленными краями с частично сохраненной исчерченностью). При кишечной креаторее значительного торможения полостного кишечного этапа переваривания белка не наблюдается, и в кале обнаруживаются переваренные мышечные волокна, которые имеют вид желтоватых глыбок. Выраженная недостаточность желудочного и панкреатического переваривания характеризуется появлением симптомов лиентореи – присутствие в кале крупных комков непереваренных компонентов химуса.

На последующем этапе пристеночного пищеварения дипептидазы щеточной каймы расщепляют до аминокислот короткие пептиды. Эти ферменты адсорбируются из сока поджелудочной железы (например, карбопептидазы А и В), из кишечного сока (аминопептидазы М и N) и секретируются энтероцитами в режиме внутриклеточного пищеварения. Нарушения пристеночного пищеварения в зависимости от причин могут быть первичного, в том числе наследственные, и вторичного характера.

К причинам вторичного нарушения кишечного этапа пристеночного пищеварения относят:

первичную или вторичную панкреатическую недостаточность (панкреатиты, муковисцидоз, закупорка вирсунгова протока при холелитиазе);

быструю эвакуацию кислого желудочного химуса и инактивацию им панкреатических ферментов, действующих в условиях щелочной среды кишечного содержимого (синдром Золлингера-Эллисона);

безбелковую диету;

соевую и бобовую диету (эти продукты содержат ингибиторы пептид-гидролаз);

ускоренную моторику кишечника;

ускоренную моторику желудка.

В патологии часто наблюдаются сочетанные нарушения пристеночного пищеварения и всасывания белков и аминокислот.

Среди причин первичного нарушения пристеночного этапа пищеварения и всасывания белков и аминокислот называют:

иммунопатологические энтериты (нетропическая спру или целиакия – глютеновая энтеропатия);

язвенный колит;

болезнь Крона;

стресс;

лихорадка;

наследственные дефекты энтерокиназ и специфических трансмембранных транспортеров аминокислот в клетки – пермеазные системы (к настоящему времени описано пять основных пермеаз).

Н