Филов В.А. (ред.), Курляндский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения

Подождите немного. Документ загружается.

N.N'-ДИ (2-НАФТИЛ)

л-ФЕНИЛЕНДИАМИН

151

Местное действие. Нанесение н/к кроликам Д. в виде 15% раствора в ацетоне

10 дней подряд вызывало грубые, болезненные изменения кожи с образованием

корок, трещин и превращением всего участка аппликаций в сплошную геморра-

гическую корку. К концу аппликаций произошло отторжение корок. Толщина

кожной складки увеличивалась без сколько-нибудь закономерных изме-

нений температуры кожи. Восстановление пораженного участка наступало спустя

10 дней. Доказательством сенсибилизирующего эффекта служила длившаяся

3 суток местная реакция кожи в виде отчетливой гиперемии на контрольном

участке после нанесения на него Д. через 2 нед. после прекращения аппликаций.

Внесение 50 мг Д. в глаз кролику сопровождалось обильным слезотечением,

незначительной гиперемией и отечностью конъюнктивы, сохранявшихся 2 сут.

Показателем кожной резорбции служило снижение количества эритроцитов и

повышение уровня Hb, нормализовавшиеся через 5 сут (данные автора).

Путилина Л. В.//Гигиена труда. 1966. № 3. С. 39—50.

Miceadei S. et al.//Arch. Biochem. a. Biophis. 1988. Vol. 265, № 2. Р. 311 —320.

Quanguan J., Moldens Р.Ц Pharmacol, a. Toxicol. 1988. Vol. 62, № 2. P.

104—106.

N, 1М'-Ди(2-нафтил)-л-фенилендиамин

Диафен HH

Физические и химические свойства — см. приложение.

Получение. Конденсацией 2-нафтола с /г-фенилендиамином.

Применение. Стабилизатор синтетического каучука, термо- и светостабилиза-

тор полипропилена, пентапласта, полиоксипропилена, термостабилизатор синтети-

ческих волокон.

Острое отравление. Животные. Для мышей при введении в/ж ЛД50 =

= 5

—

20 г/кг. Клинически только адинамия. При микроскопии внутренних орга-

нов — начальные проявления жировой дистрофии печени, очаговые кровоизлияния

в почечных лоханках и застойные явления в мозговом слое почек.

Повторное отравление. Животные. Затравка крыс в течение 30 дней (доза

и путь введения не указаны) вызывала кумулятивный эффект на фоне отставания

прироста массы тела, увеличения порога нервно-мышечной возбудимости, изме-

нений со стороны периферической крови типа анемии с повышением уровня MlHb

(до 4,1%), сдвигом в сторону лейкоцитоза, угнетения обезвреживающей функции

печени и увеличения количества недоокисленных продуктов в моче. Прослежено

кратковременное повышение кровяного давления (Кельман).

Хроническое отравление. Животные. Длительное введение в/ж мышам

0,12 г/кг способствовало стимулированию условно- и безусловно-рефлекторной

деятельности, развитию изменений кровообращения. В тонком кишечнике наблю-

далось слущивание эпителия и глубокий некроз слизистой у отдельных животных

(Путилина).

Местное действие. Нанесение н/к кроликам вызывало незначительную

гиперемию сменявшуюся чешуйчатым шелушением (Кельман); по другим данным

(Путилина), местное действие отсутствовало. При инстилляции в глаз никакой

реакции слизистой не наблюдалось.

Гигиенические нормативы. Рекомендуется расчетный ОБУВ

р 3

=4 мг/м

(Кельман).

Кельман Г. Я. Токсические свойства химикатов — добавок для полимерных

материалов. M.: Медицина, 1974. 127 с.

Путилина Л. В.// Гигиена труда. 1966. № 3. С. 39—50.

152

ДИ- И ПОЛИАМИНОПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЛА

4-Метил-л*-фенилен диамин

2-Метил-л-фенилендиамин

Физические и химические свойства см. приложение.

Получение. 4-М. получают восстановлением 2.4-динитротолуола, 2-М вос-

становлением 4-нитро-о-толуидина.

Применение. 4-М. применяют как сырье в производстве красителей для

тканей, кож, мехов. Входит в состав красок для волос, используется для полу-

чения диизоцианатов.

Антропогенные источники загрязнения окружающей среды. Воздух рабочей

зоны в производстве 4-М. загрязнен его аэрозолем в концентрациях порядка

2 мг/м'

, иногда до 11 мг/м'' (Филатова и др.).

Токсическое действие. Бактерии. 4-М. мутаген в тесте на S. typliiiniiriinii

и при испытании на бактериофаге Г4Д (Shahin et al.; Kvelland).

Острое отравление. Животные. При введении 4-М. крысам в/ж ЛДш=

==300 мг/кг; для сульфата — 98 мг/кг [6, 11]. После введения внутрь крысам,

кроликам и морским свинкам 50 мг/кг 4-М. через 6—12 ч регистрировалась

метгемоглобинемия. Максимальный уровень MtHb (20,4%) зафиксирован у кроли-

ков через 6 ч после затравки (Waring, Pheasent). Концентрация 4-М. порядка

120 - 450 мг/м

при однократной ингаляции не вызывала у мышей токсического

эффекта. Двукратное введение 40 мг/кг 2-М. с суточным интервалом в/б и

в/ж вызывало у самцов мышей нарушения процесса спаривания, что объясняют

повреждающим действием на тестикулярную ткань (Soares, Lock). 2-М. оказы-

вал тератогенное действие при п/к введении мышам однократно 50 мг/кг в разные

сроки беременности (7, 8, 9, 10, 11. 12, 13 и 14 дни). Введение на 8 день индуциро-

вало черепно-лицевые аномалии. Введение 50 мг/кг 4-М. в/б или 75 мг/кг п/к

на 8 день беременности приводило к частичной гибели беременных мышей,

резкому увеличению резорбции плодов и появлению плодов с мозговыми грыжами

(Inonye, Murakani).

Г1осле однократной н/к аппликации одного из изомеров в крови появлялся

MtHb и признаки гемолиза (Weisbrod, Stephan). Нанесение 4-М. н/к собакам

и крысам вызывало появление метаболитов в моче уже через 30 мин после аппли-

кации. Через 24 ч всасывалось более 90% нанесенного вещества (Hruby).

Человек. Приводятся данные о смертельном отравлении при вдыхании паров

4-М. сопровождавшемся рвотой, сердечной слабостью, острой желтой дистрофией

печени (6].

Повторное отравление. Животные. Ежедневное 4-ч ингаляционное воздей-

ствие 50 мг/м' в течение 2 мес. приводило у крыс только к незначительным дистро-

фическим изменениям печени. Скармливание самцам крыс 15 мг/кг 4-М. с кормом

ежедневно в течение 10 нед. вызывало падение массы тела, снижение плодови-

тости у самок, спаренных с подвергавшимися воздействию самцами, и возраста-

ние числа неоплодотворенных ими самок. Уменьшалась масса семенников, сни-

жалось количество сперматозоидов в извитых семенных канальцах и в придатке.

Количество тестостерона в плазме было вдвое ниже, чем в контроле. Восста-

новление не наступало даже через Il нед. Доза 5 мг/кг при прочих равных усло-

виях не оказывала подобных эффектов (Thysen et al.).

Хроническое отравление. Животные. Длительное пероральное поступление

2-М. вызывает у крыс гепатоцеллюлярный рак, а при подкожном введении

саркомы в месте инъекций. При испытании 2-М. в виде сульфата на канцероген-

ность с длительным нанесением на кожу мышам и крысам в составе краски для

волос различий в частоте возникновения опухолей по сравнению с контролем

не выявлено 1111.

Человек. У лиц со стажем, имевших производственный контакт с 4-М.

2,5 года, выявлена склонность к тромбопении и лейкопении на фоне увеличения

числа нейтрофилов и моноцитов, симптомы нарушения функции печени (почти

у половины) и отдельные признаки вегетативных расстройств у большинства

обследованных (Филатова и др.).

4-МЕТИЛ-л-ФЕНИЛЕНДИАМИН. 2-МЕТИЛ-л-ФЕНИЛЕНДИАМИН

153

Местное действие. 2-М. при нанесении на кожу кроликам оказывал слабо

выраженное раздражающее действие (Lloyd et al.).

Хемобиокинетика. 4-М. быстро распределяется между органами и тканями

и быстро (за 24 ч) элиминируется из организма с мочой и калом. После в/б

введения мышам 0,667 мг/кг меченого 4-М. наибольшее накопление его происхо-

дило в печени, почках, а также в надпочечниках, ЖКТ, лимфоузлах, глазах

и легких. Выведение из всех тканей, за исключением ЖКТ, проходило двухфазно.

При этом период полувыведения в быстрой фазе составил: из печени 0,89 ч, из

почек 0,43 ч, из крови 1,5 ч, а в медленной фазе (после 6 ч) — 11,7; 9,1 и 12,6 ч

соответственно. В первые 2 ч с мочой выделялись около 50% дозы, в последующие

23 ч — около 2%. С калом в сутки выводилось около 22% дозы, а с выдыхаемым

воздухом 1,25% (Unger et al.). Главным конечным метаболитом 4-М. в моче крыс,

кроликов и морских свинок является 4,6-диамино-л(-крезол. Обнаружены ацети-

лированные аминофенолы и глюкуронидные конъюгаты (Waring, Pheasant).

Важным путем превращения М. в организме является N-ацетилирование. У лиц,

волосы которых были окрашены краской, содержащей 2-М., а также при п/к

введении его добровольцам, в моче обнаружен М.Ы'-диацетилированный 2-М.

|6|. Ацетилированные метаболиты 4-М. идентифицированы после инкубации

цитозольной фракции печени хомячков с 4-М. и Ацетил KoA, которые были пред-

ставлены N.N'-диацетилированным 4-М., 3-ацетиламино-и-толуидином и 4-ацетил-

амнно-о-толуидином в количествах 2,2%, 2% и 82,6% от дозы соответственно

(Glinsukon et al.).

Гигиенические нормативы. Для М. (изомер не указан) ПДК

, =2 мг/м

пары + аэрозоль, класс опасности 3 [Н-29), с пометкой «требует специаль-

ной защиты кожи» (Доп. № 1 к перечню Г1ДК № 4617 -88 от 25.05.88). До-

пустимый уровень выделения М. из строительных полимерных материалов

0,01 мг/м

Методы определения. Колориметрический метод определения основан на раз-

витии окрашивания при взаимодействии с 1-нафтолом в щелочной среде. Чув-

ствительность I мкг в 5 мл анализируемого раствора. Мешают первичные арома-

тические амины. Спектрофотометрический метод основан на цветной реакции

с 4-диметиламинобензальдегидом. Предел обнаружения 0,5 мкг в анализируемом

объеме и 0,08 мг/м

в воздухе (при отборе 6 л);

А.

= 450 430 нм. Погрешность

определения ±25%. Не мешают хлорбензол, аммиак, первичные ароматические

амины, метилфенилендиизоцианат [14].

Меры профилактики и индивидуальная защита. Защита кожи и органов

дыхания. Предварительные и периодические медицинские осмотры в соответствии

с [Н-27].

При использовании красок для волос, содержащих M., руководствоваться

«Правилами техники безопасности и производственной санитарии для парик-

махерских», M., 1967.

Филатова О. С. и др.//Гигиена и санитария. 1970. № 3. С. 26—30.

Glinsukon Th. el al.// Biochem. Pharmacol. 1976. Vol. 25, № 1. P. 95 -97.

Hruby R.// Food a. Cosmet. Toxic. 1977. Vol. 15, № 6. P. 595 -599.

Inouye M., Murakani U.//Teratology. 1976. Vol. 14, № 2. P. 241—242.

Kvelland !.// Hereditas. 1985. Vol. 102, № 1. P.

151

— 154.

Lloyd G. K. et al.// Food a. Cosmet. Toxicol. 1977. Vol. 15, № 6. P. 607—610.

Shahin M. M. el «/.//Environm. Mutagenes. 1980. Vol. 2, № 2. P. 310 -311.

Soares E. R., Lock L. F.// Ibid. P.

111

— 114.

Thysen B. et al.//J. Toxicol, a. Environm. Health. 1985. Vol. 16, № 6.

P. 753—769.

Unger P. DP. et al.//Ibid. 1980. Vol. 6, № 1. P. 107—114.

Waring R H.. Pheasent A. £.//Xenobiotica. 1976. Vol. 6, № 4. P. 258-262.

Weisbrod D.. Slephan V.//Z. gesamt. Hyg. 1983. B. 29, № 7. S. 395—397.

154 АМИНОГ1РОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ С НЕСКОЛЬКИМИ КОЛЬЦАМИ

4,4'-(Фенилимино)дианилин

4,4'-Диаминотрифенил амин

Физические и химические свойства - см. приложение.

Получение. Конденсацией I-нитро-4-хлорбензола и анилина в 4,4'-динитро-

трифениламин с последующим каталитическим жидкофазным гидрированием по-

следнего.

Применение. Сырье для получения полиимидов типа Г1И60 и IlIKiB.

Острое отравление. Животные. При в/ж введении для крыс ЛД5о = 330 мг/кг,

для мышей 360 мг/кг. Острое смертельное отравление характеризуется затормо-

женностью и малоподвижностью крыс, подергиванием отдельных групп мышц,

мелким дрожанием туловища. У отдельных животных слизистые выделения из

носа. Гибель наступает на 1 2 сутки.

Повторное отравление. Животные. В опытах на крысах выявлен слабый

кумулятивный эффект (/(«>» = 7,24). 30-Кратное введение в/ж крысам 66 мг/кг не

вызвало поражения красной крови, изменений функционального состояния

печени по показателям белковых проб, а также факторов гемокоагуляции. Обна-

ружено усиленное выделение мочевины с мочой (данные автора).

После 20 аппликаций по 4 ч крысам 30% масляной эмульсии Ф. имела

место тенденция к снижению уровня Hb и HbO, увеличение относительной

массы печени и падение содержания SH-групп крови (данные автора).

Местное действие. Однократное внесение 50 мг в конъюнктивальный мешок

глаза кролика вызывало выраженную гиперемию слизистой, слабый отек верх-

него века, сохраняющиеся в течение 2 сут. 20-Кратное ежедневное по 4 ч нанесе-

ние крысам 30% масляной эмульсии Ф. на кожу не оказывало местного повреж-

дающего действия (данные автора).

Методы определения. Спектрофотометрическое определение при

= 300 нм.

Отбор проб воздуха на фильтры АФА-ВП-Ю. В качестве растворителя исполь-

зуется этанол. Нижний предел измерения 0,25 мг/м

. Диапазон измеряемых

концентраций от 0,25 мг/м

до 1,5 мг/м

. Суммарная погрешность определения

не превышает 20%. Определению не мешают 1-нитро-4-хлорбензол до 2 мг/дм

и 4,4-динитротрифениламин до 2 мг/дм

Меры профилактики и индивидуальная защита — см. Дифениламин.

АМИНОПРОИЗВОДНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИХ УГЛЕВОДОРОДОВ

С НЕСКОЛЬКИМИ БЕНЗОЛЬНЫМИ КОЛЬЦАМИ

4,4'-Метилендианилин

4,4'-Диаминодифенилметан

Физические и химические свойства. Кристаллическое вещество. См. также

приложение.

Получение. Взаимодействием анилиний хлорида с формальдегидом.

Применение. Исходное сырье для получения промежуточного продукта,

используемого для производства полиуретановых покрытий, полиамидных смол

и волокон, эпоксидных смол, нейлоновой пряжи, диизоцианатов, каучука, неко-

торых красителей. Является ингибитором коррозии металлов, а также реактивом

при определении сульфатов и вольфрама.

Токсическое действие. Бактерии. В тесте Эймса на S. typhimurium оценен

как слабый мутаген, а по показателю частоты обмена сестринских хроматид,

в культуре лимфоцитов кролика -- как сильный мутаген (Гурски и др.).

Общий характер действия на теплокровных. Поражает печень, вызывая раз-

витие гепатита. Возможна желтуха (linstian; Cohen). Обладает антитиреоидной

активностью [II), способен вызывать острую миокардиопатию (Brooks et al.).

4,4'МЕТИЛ ЕНБИС-о-ТОЛ

ИДИН 155

Острое отравление. Животные. ЛК50 (пары+ аэрозоль) для мышей 170 мг/м

при 4-ч экспозиции. У крыс в аналогичных условиях гибели не наблюдается.

Клинически — учащение дыхания, тремор.

Хроническое отравление. Животные. При ежедневном введении в/ж крысам

в дозе 20 мг/кг в течение 16 нед. у них развивалось выраженное поражение

печени с образованием узелковых и аденомоподобных разрастаний в желчных

ходах. У отдельных крыс появились гемангиомы. Средняя продолжительность

жизни подопытных животных укорочена (11,3 мес.) в сравнении с контролем

(12,5 мес.) (GohIke). При ингаляции в течение 3 мес. в концентрации 13 мг/м

у крыс падало содержание эритроцитов, Hb, эозинофилов, повышался уровень

MtHb, возрастало число ретикулоцитов.

Признаками токсического поражения печени служили гипоальбуминемия на

фоне диспротеинемии, билирубинемия, уробилинурия. В моче обнаружен белок,

в крови повышение остаточного азота. Концентрация 8 мг/м

вызывала сдвиг

в сторону лейкоцитоза, а 4 мг/м

оказалась недействующей при прочих равных

условиях [6].

Длительное пероральное, в/б и в/м ведение М. крысам не позволило сделать

окончательное заключение о его бластомогенной опасности [11].

Хемобиокинетика. В моче у крыс, получавших внутрь 50 мг/кг M., обна-

ружены в качестве конечных метаболитов N-ацетил- и N.N'-диацетилпроизводные

(Tanaka et al.).

Гигиенические нормативы. Рекомендуется ПДКп

на уровне 1 мг/м

[6].

В США ПДК

мг/м

, а ПДК

.<ч-

= 0,8 мг/м ' с пометкой «кожа» |37].

Меры профилактики и индивидуальная защита. Лица, имеющие производ-

ственный контакт с M., должны проходить периодические медосмотры 1 раз

в 12 мес. в соответствии с приказом МЗ СССР № 555. Следует особое внимание

уделять состоянию печени.

Для защиты органов дыхания при работе следует применять респираторы

типа «Астра», «Лепесток-90» и «Лепесток-200».

Гурски и др.//Mater, konf. nauk. Warszawa, 24—27 Kwiet. 1979. Lodz,

1981. P. 175—181.

Baslian P. G.//Med. J. Austr. 1984. Vol. 141, № 8. P. 535.

Brooks L. L. el al.//i. Amer. Med. Ass. 1979. Vol. 242, № 14. P. 1527—1528.

Cohen S. R.// Arch. Dermatol. 1985. Vol. 121, № 8. P 1022—1027.

Gohlke R.//Lepr. India. 1979. Vol. 51, № 2. P. 244-248.

Tanaka et al.//Mutat. Res. 1985. Vol. 143, № 1—2. P.

— 15.

4, 4'-Метиленди-о-толуидин

3,3'-Диметил-4,4'-диаминодифенил метан,

4,4'-метиленбис(2-метиланилин)

Физические и химические свойства — см. приложение.

Получение. М. промежуточный продукт в производстве 4,4'-метиленбис-

(о-толилизоцианата).

Применение. Сырье в производстве полиуретанов, а также красителя Основ-

ного фиолетового 2.

Острое отравление. Животные. При в/ж введении крысам ЛД5» = 5 г/кг.

Повторное отравление. В симптоматике подострого отравления превалирует

угнетение ЦНС. Поражение печени проявляется нарушением белковосинтетической

(гипопротеинемия, включая снижение уровня фибриногена, положительная тимо-

ловая проба) и ферментной (угнетение активности псевдохолинэстеразы) функций

печени, увеличением коэффициента массы этого органа. Имеет место тенденция

к анемии и сдвиг лейкоцитарной формулы влево [6].

156 АМИНОГ1РОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ С НЕСКОЛЬКИМИ КОЛЬЦАМИ

Хроническое отравление Животные. При длительном введении в/ж у крыс

возникают опухоли печени и фибромы поджелудочной железы [11].

Местное действие. Слабо раздражает кожу кроликов, вызывает кожную

аллергическую реакцию (Володченко и др.).

Володченко В. А., Василенко Н. M., Садоха Е. Я.//Мат. IV Всесоюзн. научи,

конф. Январь, 1970/Под ред. Данишевского С. Л. Л.: Химия, 1969. С. 21!) 220.

4-Бифениламин

4-Аминобифенил, 4-аминодифенил

Физические и химические свойства. Красноватое кристаллическое вещество.

См. также приложение.

Получение. Нитрованием бифенила с последующим восстановлением полу-

ченного 4-нитробифенила.

Применение. В настоящее время производство Б. во всем мире запрещено.

До 1955 г. использовался в отдельных странах как антиоксиданг. Может встречать-

ся как примесь в техническом анилине и дифениламине [11].

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. По данным

Sonnenfeld

Hndgens, Б. содержится в небольшом количестве в табачном дыме.

Токсическое действие. Растения, бактерии. Обладает мутагенностью по от-

ношению к грибам и бактериям после экзогенной метаболической активации [11].

Рост Tetrahymena pyriformis после бО-ч инкубации ингибировался на 50% в

присутствии 0,15 ммоль Б. (Schultz et al.). Обладает мутагенной активностью

в тесте Эймса на S. typhimurium после метаболической активации эпителиальными

клетками мочевого пузыря (Oglesly et al.).

Насекомые. Индукцирует у дрозофил (D. melanogaster) рецессивные, сцеп

ленные с полом, летальные мутации при отсутствии хромосомных аберраций.

Культура тканей. В опытах in vitro на крысиных гепатоцитах индуцирует

внеплановый синтез ДНК [II].

Общий характер токсического действия на теплокровных. Канцероген,

вызывающий профессиональный рак мочевого пузыря (Wilbourn et al.). Канце-

рогенный эффект обусловлен воздействием продуктов метаболизма: N-гидроксил-

амино- и N-нитрозодифениламинов (Byarakter et al.).

Острое отравление. Человек. Примерная смертельная доза при поступлении

внутрь 10 г. Отравление сопровождается поражением печени и почек, раздра-

жением мочевого пузыря, сильным угнетением ЦНС [15].

Повторное отравление. Животные. Введение крысам в дозе 50 мг/кг в/б

3 дня подряд повышало активность цитохрома Р-448 микросомальной фракции

печени, о чем свидетельствовало усиление процессов О-деэтилирования и в

меньшей мере О-деметилирования соответствующих эталонных субстратов. В ле-

гочных микросомах О-деалкилазная активность не изменялась (Parke et al.).

Хроническое отравление. Животные. Скармливание собакам трижды в неделю

вызвало через 29—33 мес. рак мочевого пузыря после получения ими суммарной

дозы 87—144 г/кг (Deichmann et al.). Длительное пероральное введение вызывает

рак мочевого пузыря у мышей и крыс [II].

Человек. Длительный производственный контакт с Б. приводит к развитию

рака мочевого пузыря у работающих (Кимина, Лифлянд; [II]), описан рак

кожи (Srivastava et al.).

Хемобиокинетика. Б. подвергается в печени окислительному С- и N-гидрокси-

лированию (Mc Mahon et al.).

У крыс, получивших внутрибрюшинно 2- 100 мг/кг радиоактивного Б.,

через 24 ч 8% метки связывалось с эритроцитами и сывороточными белками

за счет образования комплекса с основным конечным метаболитом 4-ацетилами-

нобифенилом (Skipper et al.). При инкубации Б. с изолированными гепатоцитами

крыс, мышей, морских свинок, кроликов и золотистых хомячков основными про-

дуктами С-гидроксилирования являются 4-амино-З-бифенилол, 4'-амино-4-дифе-

2,4-БИФЕНИЛДИ АМИН 157

нилол и 4'-ацетиламино-4-бифенилол. Продуктами N-гидроксилирования являются

N-(4-бифенилил) гидроксиламин, 4-нитрозобифенил и 4-нитробифенил (Jatoe,

Corrod). Малыми метаболитами являются 4'-амино-2-бифенилол и 4'-ацетнламино-

2-бифенилол, гидроксамовая и гидроксимовая кислоты. Аналогичные метаболиты

обнаружены в моче у животных всех видов, что позволяет использовать опре-

деление перечисленных метаболитов в моче у людей для биомониторинга при

контакте с Б. и его производными. Среди моноаминопроизводных бифенила,

помимо Б., канцерогенным эффектом в эксперименте на животных обладают

3-бифениламин, 4-амино-З-бифенилол (метаболит 3-аминодифенила), 4'-амино-

4-бифенилол (метаболит 4-дифениламина), 2-метил-4-бифениламин, З-метил-4-би-

фениламин, 4'-метил-4-бифениламин, 2',3-диметил-4-бифениламин (вызывает у

крыс рак кишечника), 3,3'-диметил-4-бифениламин, 2',3,5'-триметил-4-бифенил-

амин, 2',3,4',6-тетраметил-4-бифениламин, З-метокси-4-бифениламин (вызывает

у крыс рак мочевого пузыря), 4-ацетиламинобифенил (метаболит 4-бифенил-

амина), 4- (ацетиламино) гидроксибифенил, 2-ацетиламино-З-метилбифенил,

3-хлор-4-бифениламин, 4'-фтор-4-бифениламин (вызывает у крыс рак почек, печени,

кишечника), 4-ацетиламино-З-фтор-бифенил и 4-ацетиламино-3'-фторбифенил

[6]. Не выявлена бластомогенная активность у 2-бифениламина (Byarakter et а).),

4-ацетиламино-4'-метилбифенила [6].

Гигиенические нормативы. В США отнесен к канцерогенам для человека

класса Al, контакт с которым в силу этого не должен допускаться и регламенти-

роваться. Оговаривается опасность контакта с кожей [37].

Методы определения. Предложен спектрофотометрический метод определения

в биосубстратах (моче, сыворотке крови, гомогенатах тканей) (Joshi et al.).

Метод основан на использовании в качестве окрашивающего реагента растворов

4-диметиламинокоричного альдегида в органических кислотах (концентрации от

1 до 10 мг/мл). Чувствительность 0,05—0,12 мкг/мл. Определению мешают

некоторые ароматические амины (4-метоксианилин, 3-пиренамин).

Кимина С. П.. Лифлянд Л. M.// Гигиена и санитария. 1985. № 2. С. 57—60.

Byarakter N. el al.// Arch. Toxicol. 1987. Vol. 60, № 1. P. 91—92.

Deichmann W. B et a/.//Industr. Med. 1958. Vol. 27, № 12. P. 634—637.

Jaloe S. £>., Corrod J. W.//Arch. Toxicol. 1987. Vol. 60, № 1. P. 65—68.

Joshi A. el al.//Int. J. Environ. Anal. Chem. 1987. Vol. 28, № 4. P. 297—307.

Mc Mahon R. E. et a/.//Xenobiotica. 1980. Vol. 10, № 7—8. P. 469--481.

Oglesly L. et al.//Environ. Health. Perspect. 1983. Vol. 49, P. 147—154.

Parke D. V. et al.// Folia medica cracoviensia. 1987. Vol. 28, № i—2. P. 27—46.

Schultz T. W. el al.//РЖТ. 1985, № 11. 11.75.62.

Skipper P. L. et al.//IARC Sci. Publ. 1984. № 59. P. 143—150.

Sonnenfeld G\, Hudgens R. W.//Cancer Res. 1983. Vol. 43, № 10. P. 4720—4722.

Srivaslava et a/.//Photobiochem a. Photobiophys. 1986. Vol. II, №2.

P. 129 137.

Wilbourn J. D. et al.//Pathol. 1984. Vol. 12, № 4. P. 397—399.

2,4-Бифенилдиамин

2,4-Диаминодифенил

Физические и химические свойства — см. приложение.

Применение. Ранее использовался как реактив для идентификации воль-

фрама и его соединений. В настоящее время не производится.

Острое отравление. Животные. При в/ж введении для самцов крыс

ЛД

51|

311

мг/кг.

Хроническое отравление. Животные. При длительном введении в/ж собакам

через 4,5—8 лет выявлены опухоли. У крыс при длительном введении внутрь

опухоли не воспроизведены.

158 АМИНОГ1РОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ С НЕСКОЛЬКИМИ КОЛЬЦАМИ

Бензидин

4,4'-Дианилин, 4,4'-бифенилдиамин, 4,4'-диаминобифенил,

4,4'-днаминодифенил, 4,4'-дифенилендиамин

Физические и химические свойства. Бесцветные, серовато-желтые, красно-

вато-серые или слегка желтоватые блестящие кристаллы, темнеющие на свету.

Б. сульфат: белый кристаллический порошок. Б. д и г и д р о х л о р и д:

белые листочки. Б. технический: паста серого цвета, т. плавл. 123 124 °С,

содержит не менее 25—30% Б. в пересчете на основание. Суспензия Б.:

серого цвета, содержит от 14 до 20% Б. в пересчете на основание. См. также

приложение.

Получение. Путем восстановления нитробензола в щелочной среде до

гидразобензола и перегруппировкой последнего под действием минеральных

кислот. Производство Б. в связи с доказанной канцерогенностью для человека

прекращено в ряде стран. С 1988 года производство Б. в СССР прекращено.

Применение. Промежуточный продукт для получения ряда азокрасителей

(254 красителя и пигмента), в аналитической практике, в химических исследо-

ваниях, в клинической лабораторной практике для выявления крови в моче

и кале, в криминалистике и хирургической практике для обнаружения следов кро-

ви, в качестве ускорителей вулканизации в резиновой промышленности и т. д.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Б. в свободном

состоянии в природе не встречается. Производственные помещения загрязня-

лись Б. в процессе его производства, переработки в красители, использования

красителей, синтезированных на его основе. Б. встречался в поверхностных

водах, коммунальных сточных водах, а также в промышленных стоках выраба-

тывающих или использующих его предприятий. Возможно загрязнение почвы

в процессе транспортировки готовой продукции. Б. обнаруживался в смывах с

полов, дверей, стен, технологического оборудования, одежды, кожи работаю

щих — до 8,5 мкг/дм

(Генин). Б. обнаруживался в ближайших от основных

цехов помещениях, в красителях, полученных на основе Б.

Токсическое действие. Общий характер. Действует на кровь, печень, моче-

вой пузырь. Проникает через неповрежденную кожу. Является веществом, дока-

занно канцерогенным для человека, группа 1 [II].

Острое отравление. Животные. При в/ж введении для мышей ЛД

о = 214 мг/кг,

для крыс 309 мг/кг, для кроликов 200 мг/кг, для собак 200—400 мг/кг. ЛД

„>

при в/б введении для мышей составила 110 мг/кг. Для крыс при в/ж введении

Б.-дигидрохлорида ЛД5о=1920 мг/кг. При в/ж введении для собак Л Дню =

= 600 мг/кг [17].

При в/б введении Б. в дозе 300 мг/кг крысам через час снижается актив

ность моноаминоксидазы, серотоксидазы, гистаминазы, цитохромоксидазы,

повышается активность лактатдегидрогеназы и общей дегидрогеназы; при введе-

нии 100 мг/кг в крови отмечается сдвиг влево в лейкоцитарной формуле, снижа-

ется активность каталазы, пероксидазы (Солоимская).

Человек. В условиях производства описаны случаи отравления рабочих.

Основным путем поступления вещества в организм является кожа. Возможно

наличие скрытого периода отравления. При массивном контакте в период работы

с Б. наблюдалась картина острого геморрагического цистита с резкими дизури-

ческими явлениями при наличии гноя или крови в моче. Отмечалось повышение

глюкуронидазы. Такие изменения следует рассматривать как острое профес-

сиональное заболевание. Подобные изменения чаще наблюдались при ремонте

аппаратуры в летнее время (усиленное потение) при недостаточной вентиляции.

Хронические отравления. Животные. При п/к введении крысам 15 мг в неделю

в течение 14 нед. отмечается значительный падеж самок. Наибольшие изменения

отмечаются в печени животных. Изменения в печени: после непродолжительного

увеличения размеров печени отмечается уменьшение размеров, поверхность

становится мелкозернистой, края уплощаются. Появляются мелкие узелки и

прозрачные кисты. Микроскопически: до 100 дня отмечаются патологические

БЕНЗИДИН

159

явления в виде альтерации паренхимы и пролиферации стромы печени, до

250 дня отмечаются явления образования регенераторных узлов, состоящих из

крупных, богатых цитоплазмой клеток, иногда двухъядерных, лентовидной формы,

Вслед за этим появляются холонгиофиброз и холангиальиые кисты (Плисс).

При п/к введении мышам 6 мг Б. 1 раз в неделю в течение 15—28 нед. в

печени — явления дистрофии, множественные аденоматозные узелки. В паренхи-

матозных органах дегенеративные изменения, отечность и гиперемия на месте

введения (Прокофьева).

При интратрахеалыюм введении крысам 10 мг Б. с интервалом через месяц

в легких специфических явлений не отмечено. После первых введений отмеча-

лось увеличение размеров печени, изменение ее цвета до песочного. Микро-

скопически: дискомплексация, белковая и жировая дистрофия, пролиферация

ретикуло-эндотелиальных элементов, увеличение количества гликогена. Впослед-

ствии преобладание жировой дистрофии, некробиоз, некроз значительных участ-

ков долек, цирроз с перестройкой долек и образование регенераторных узлов,

разрастание ложных желчных протоков. При ингаляции крысам в концентрациях

10—20 мг/м

в течение 4 ч 5 раз в неделю отмечались сходные явления (Забе-

жинский).

Человек. При длительном контакте с малыми дозами развивается хрониче-

ский цистит, который может возникнуть через продолжительное время после

контакта. В моче примесь эритроцитов и лейкоцитов. На слизистой оболочке

мочевого пузыря изъязвления и некрозы. Такие изменения следует рассматривать

как хроническое профессиональное заболевание [21].

Канцерогенность Животные. Б. и его дигидрохлорид тестировали на канцеро-

генность на мышах, крысах и хомячках путем перорального введения, на мышах

и крысах п/к и на крысах ингаляционно и в/б. Введение Б. в/ж и п/к мышам

различных линий обоего пола, как новорожденным, так и взрослым, значительно

увеличивало частоту гепатоцеллюлярных опухолей (доброкачественных и злока-

чественных). У самок крыс Б. вызывал опухоли молочной железы, у самцов и

самок хомячков при в/ж введении индуцировал опухоли печени. Введение Б.

или его сульфата п/к крысам приводило к появлению большого числа опухолей

цимбаловых желез, отмечались также опухоли кишечника. Результаты ингаля-

ционного введения крысам трудны для интерпретации. Введение в/б крысам

приводило к заметному увеличению частоты опухолей молочных и цимбаловых

желез. Введение в/ж собакам вызывало карциномы мочевого пузыря. Данные

исследований на рыбах, кроликах и лягушках трудны для интерпретации [17].

При совместном действии Б. и 2-нафтиламина, Б. ио-толуидина

показано усиление канцерогенного эффекта у крыс при п/к введении (Плисс,

Вольфсон). В меньшей степени эффект усиления канцерогенеза был выражен

при сочетании технического Б.-сульфата и технической бензидинсульфокис-

лоты (Гении), Б.-сульфата и б и с а н и з и д и н с у л ь ф а т а (Медведовский

и др.).

Человек. Четко доказана связь между профессиональным контактом с Б.

и раком мочевого пузыря в ряде эпидемиологических исследований. Минималь-

ный латентный период развития опухоли мочевого пузыря при контакте с Б. рав-

нялся 1 году 2 мес. от момента контакта, максимальный составил 34 года. В сред-

нем латентный период равнялся 13 годам. Четкой зависимости между длитель-

ностью контакта и латентного периода не установлено. Наиболее часто опухоли

мочевого пузыря регистрировались у аппаратчиков, т. е. рабочих, которые имели

наиболее тесный контакт с Б., однако опухоли мочевого пузыря были диагности-

рованы и у лифтера, печника, ремонтных рабочих, кладовщика, т. е. у рабочих,

чей контакт с Б. был эпизодичным. Опухоли, вызванные контактом с Б., склонны

к рецидивированию (интервал рецидивов от 1 года до 21 года, средний срок соста-

вил 2,25). Новообразования лоханок и мочеточников среди профессиональной

группы больных составили 4% по отношению к поражениям мочевого пузыря.

Поражения мочеиспускательного канала встречались еще реже. Введение в/б

крысам метаболитов Б. N, N'-диацетилбензидина и N, N'-диацетил-М-гидрок-

сибензидина индуцировало опухоли молочной и цимбаловых желез [21].

160 АМИНОГ1РОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ С НЕСКОЛЬКИМИ КОЛЬЦАМИ

Анализ заболеваемости и смертности у 830 мужчин, работавших на заводе

по производству Б. (шт. Коннектикут, США) в период с 1945—1975 гг. показал

достоверное повышение стандартизованного соотношения заболеваемости опухо-

лями мочевого пузыря по сравнению с населением шт. Коннектикут. (Breslow,

Langholz).

Мутагенность. По косвенным данным, Б. вызывает репарацию ДНК в бакте-

риях; данные о его способности вызывать репарацию в клетках млекопитающих

in vitro противоречивы. Мутаген для бактерий в присутствии экзогенной системы

метаболической активации, Б. вызывает мутации, обмен сестринских хроматид

и хромосомные аберрации в клетках млекопитающих, обработанных in vitro и

присутствии экзогенной системы метаболической активации. Данные о его способ

ности индуцировать хромосомные аномалии у мышей противоречивы, так же как

и результаты исследований аномалий в сперме мышей, обработанной in vitro.

Данных о мутагенном действии на клетки человека нет [17]. Экспериментальные

данные о тератогенности оценены как неадекватные [16].

Хемобиокинетика. Б. обнаруживался в крови крыс при в/б введении до 98 ч

после введения. После ri/к введения 500 мг/кг водной взвеси Б. крысам через

1 ч распределение Б. в органах образовало следующий ряд: печень> почки>

> селезенка> сердце> легкие (Солоимская). В результате метаболизма пре-

вращается в организме собак в 4,4'-диамино-3-бифенилол и 4,4'-диамино-3-бифе-

нилил водородсульфат, а в организме человека, по крайней мере частично,

превращается в 4,4'-диамино-3,3'-бифенилдиол (Плисс, 1961). Показана способ-

ность эндогенного образования Б. при в/ж и в/б введении крысам (Курляндский;

Генин) и макакам (резус) красителей, очищенных от примесей Б. Бензидиновые

азокрасители восстанавливаются до Б. бактериями двенадцатиперстной кишки

(кишечной палочкой). Имеются данные о восстановлении азокрасителей до Б.

у человека при одновременном приеме некоторых антибиотиков. Б. обнаружи

вался в моче контактировавших с ним людей в концентрации 5,7 мкг/л при кон-

центрации Б. в воздухе 10 мкг/м

Местное действие. Не раздражает слизистую глаза кролика. Пыль Б. раздра

жающе действует на слизистую оболочку носа и кожу (длительный контакт в

условиях производства). Проникает через кожу. Описан случай острого экзема-

тозного дерматита у врача, имевшего контакт с Б.

Меры профилактики. Несмотря на осуществление медико-гигиенических,

технологических, законодательных мероприятий, нацеленных на самую тщательную

защиту органов дыхания и кожу работающих с Б., реально существует опасность

его канцерогенного воздействия на организм работающих.

Радикальным решением вопроса профилактики профессиональных новообра-

зований мочевого пузыря является прекращение производства этого вещества и

замена применяющихся в промышленности бензидиновых красителей на краен

тели, приготовленные на основе неканцерогенного сырья.

В связи с этим с 1 января 1988 г. в Советском Союзе производство Б. пре-

кращено.

Для полного удаления Б. с загрязненных им поверхностей необходимо не

менее двух последовательных обработок загрязненной поверхности 3% раствором

соляной кислоты, с последующей промывкой водой. Деканцерогенизация сточных

вод, содержащих Б-сульфат осуществляется путем диазотирования с образо-

ванием неканцерогенного 4,4'-бифенилбисдиазония. Контроль процесса диазоти-

рования проводится по наличию избытка нитрита натрия.

Периодические профилактические обследования для лиц, имевших контакт

с Б., необходимо проводить 1 раз в 3 мес., осмотр терапевтом предусматривается

1 раз в 12 мес. в течение всей жизни. Для работавших с красителями на основе Б.

обследования должны проводиться 1 раз в 6 мес. с осмотром терапевта не реже

1 раза в 24 мес. Лабораторные и функциональные исследования предусматривают

цистоскопическое исследование 2 раза в год и общий анализ мочи 1 раз в 3 мес. [18].

В соответствии с приказом МХП и МЗ СССР обеспечивается строгий диспан-

серный учет лиц для динамического наблюдения и проведения урологических

осмотров. Благодаря существующей системе контроля в подавляющем боль-'