Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л. Иммунология

Подождите немного. Документ загружается.

Учебная литература

для студентов медицинских вузов

Р.М.Хаитов,

Г.А.Игнатьева, И.Г.Сидорович

ИММУНОЛОГИЯ

Рекомендовано Департаментом

научно-исследовательских

и образовательных медицинских учреждений

Министерства здравоохранения

Российской Федерации в качестве учебника

для студентов медицинских вузов

Москва

"Медицина"

2000

УДК 616-092:612.017.1(075.8)

ББК 52.5

Х19

Федеральная программа книгоиздания России

Рецензенты:

В.Н.Ярыгин — профессор, академик РАМН, ректор

Российского государственного медицинского универси-

тета;

В.А.Черешнев — академик РАМН, председатель Уральс-

кого отделения РАН.

Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г.

Х19 Иммунология: Учебник. — М.: Медицина, 2000. —

432 с: ил. (Учеб. лит. Для студ. медвузов).

ISBN 5-225-04543-Х

В учебнике рассмотрены практически все аспекты строения

и функционирования иммунной системы в норме и при пато-

логии. Кроме фактической информации, приведены теоре-

тические концепции, которые, по мнению и опыту авторов,

а также рецензентов, будут способствовать формированию

правильных представлений о строении и функционировании

иммунной системы, а также о возможностях и ограничениях

врачебного вмешательства в иммунную систему.

ББК 52.5

ISBN 5-225-04543-Х И.Г.Сидорович, 2000

Все права авторов защищены. Ни одна часть этого издания не может быть

занесена в память компьютера либо воспроизведена любым способом без

предварительного письменного разрешения издателя.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие.

Часть I

СТРУКТУРА

ФУНКЦИИ

ИММУННОЙ

СИСТЕМЫ

Глава

1. Определение биологического явления «иммунитет» 15

1.1. Введение в предмет 15

1.2. Определение понятия «иммунитет» 19

1.2.1. Резистентность к инфекциям и продук-

там повреждения тканей. Физиологи-

ческие защитные системы организма.

Место иммунитета 23

1.2.2. Антигены 28

1.2.3. Определение иммунитета. «Формула» им-

мунного ответа 31

1.3. Исторические теории иммунитета 33

Глава 2. Анатомия и цитология иммунной системы 34

2.1. Органы, ткани и клетки иммунной системы 34

2.2. Тимус 42

2.3. Лимфатические узлы 44

2.4. Селезенка 47

2.5. Печень 47

2.6. Неинкапсулированная лимфоидная ткань сли-

зистых оболочек. Иммунные подсистемы сли-

зистых оболочек, кожи и других тканей 48

Глава

Доиммунные

биологические механизмы резистен-

тности к инфекциям. Система комплемента. Белки

острой фазы. Фагоцитоз 50

3.1. Система комплемента 51

3.2. Белки острой фазы

(С-реактивный

протеин и

маннансвязывающий лектин) 60

3.3. Фагоцитоз 61

3.4. Эндогенные пептиды-антибиотики 67

Глава 4. Антитела. В-лимфоциты 71

4.1. Антитела 72

4.2. Структура молекул иммуноглобулинов 74

4.3. Биохимические свойства иммуноглобулинов 76

4.4. Гены иммуноглобулинов 81

4.5. Изотипы,

аллотипы

и идиотипы иммуногло-

булинов

4.6. Дифференцировка В-лимфоцитов 92

4.7. Рецептор В-лимфоцитов для антигена 95

4.8. Стадии лимфопоэза В-лимфоцитов 98

4.9. Конститутивные иммуноглобулины (нормаль-

ные антитела) 106

Глава

Т-лимфоциты.

Главный комплекс

гистосовместимости

108

5.1. Дифференцировка Т-лимфоцитов 108

5.2. Строение рецептора Т-лимфоцитов для анти-

гена (TCR) 109

5.3. Гены

а-

и β -цепей рецептора Т-лимфоцитов

для антигена 112

5.4. Корецепторные молекулы Т-лимфоцитов —

CD4 и CD8 115

5.5. Дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе.

Позитивная и негативная селекция тимоци-

тов

116

5.6. Главный комплекс гистосовместимости 126

5.7. Механизмы образования комплексов пепти-

дов-антигенов с молекулами главного комп-

лекса гистосовместимости 131

5.8. Суперантигены 136

5.9. Генетический полиморфизм главного комплек-

са гистосовместимости 137

5.10. Антигенпредставляющие молекулы «не

МНС» - CD1 140

5.11.

Т-лимфоциты с рецептором

для

антиге-

на

(Ту

δ) 141

5.12. Субпопуляции нормальных киллеров 143

Глава 6. Активация Т-лимфоцитов 146

6.1. Что такое активация лимфоцита 146

6.2. Апоптоз и торможение активации 151

6.2.1. Апоптоз 151

6.2.2. Торможение активации 156

6.2.3. Иммунорецепторы: активирующие ре-

цепторы и негативные корецепторы лим-

фоцитов 157

Глава 7. Иммунный ответ 161

7.1. Определение иммунного ответа. Этапы иммун-

ного ответа 161

7.2. Иммунологическая память 164

7.3. Взаимодействия клеток в иммунном ответе... 169

7.3.1. Молекулы межклеточной адгезии 170

7.3.2. Антигенпредставляющие клетки 176

7.3.3. Цитокины 177

7.3.3.1. Хемокины 183

7.3.3.2. Рецепторы для

цигокинов

186

7.3.3.3. Биологические свойства пар

цитокин—клетка-мишень

189

7.3.4. Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов 202

7.4. Тимуснезависимые антигены 205

7.5. Дихотомия (иммунное отклонение) в диффе-

ренцировке

CD4

ThO-лимфоцитов в процессе

индукции иммунного ответа: развитие субпо-

пуляций ТЫ и

Th2

207

7.6. Супрессия иммунного ответа 212

7.7. Иммунологическая толерантность 216

7.8. Отторжение трансплантата 219

7.9. Иммунная система и опухоли 224

Глава 8. Эффекторные механизмы иммунитета 227

8.1. Антителозависимые механизмы защиты от

патогена 233

8.1.1. Fc-рецепторы 234

8.1.2. Антителозависимая клеточная цитоток-

сичность 236

8.1.3. Сосудистые и миоконстрикторные реак-

ции, опосредованные медиаторами туч-

ных клеток и базофилов. Гиперчувстви-

тельность немедленного типа 237

8.1.4. Реликтовые свойства антител 242

8.2. Т-лимфоцитзависимые антителонезависимые

эффекторные механизмы иммунитета 243

8.2.1. Цитотоксические

Т-лимфоциты

244

8.2.2. Другие механизмы лимфоцитарной цито-

токсичности 246

8.2.3. Гиперчувствительность замедленного ти-

па

246

8.2.4. Эффекторные механизмы работы нор-

мальных киллеров 250

Глава

9. Взаимосвязи иммунной системы с нервной и эндо-

кринной системами 256

Часть

ИММУННАЯ СИСТЕМА И ПАТОЛОГИЯ

Глава

10. Классификация патологических процессов с участием

иммунной системы 261

Глава

11.

Первичные (врожденные) иммунодефициты 267

11.1.

Первичные иммунодефициты с дефектами

иммуноглобулинов 273

11.2.

Первичные иммунодефициты с дефектами

Т-лимфоцитов

277

11.3.

Заболевания с дефектами фагоцитов 281

11.4.

Дефекты растворимых белков сыворотки

крови (маннозосвязывающего протеина и

комплемента) 283

Глава 12. Вторичные иммунодефициты 285

12.1. Этиологические факторы 287

12.2. Синдром хронической усталости 288

12.3. Синдром приобретенного иммунодефици-

та (СПИД), вызванный ретровирусами имму-

нодефицита человека (ВИЧ) 289

12.3.1. Этиология 291

12.3.2. Клиническая картина 295

12.3.3. Лабораторная диагностика 300

12.3.4. Лечение 301

Глава

13. Аутоиммунные болезни и болезни с синдромами им-

мунного воспаления 308

13.1. Этиология и патогенез 308

13.2. Заболевания эндокринных желез 316

13.3. Заболевания желудочно-кишечного тракта.... 317

13.4. Заболевания крови 320

13.5.

Заболевания нервной системы с компонентом

иммунного воспаления 322

13.6. Первичные системные васкулиты 325

Глава 14. Аллергические болезни 332

14.1. Определение терминов 332

14.2. Аллергены 335

14.3.

Замедленные реакции гиперчувствительности 335

14.4. Эпидемиология аллергических болезней 336

14.5. Бронхиальная астма 339

14.6. Системная анафилаксия 346

14.7. Пищевая аллергия 349

14.8. Крапивница и ангиоэдема 351

14.9. Аллергические и неаллергические реакции на

медикаменты 354

Глава

15.

Иммунокорригирующая

терапия и

вакцинация

362

15.1.

Принципы иммунокорригирующей терапии 362

15.2. Иммунодепрессивная терапия 363

15.3. Вакцинация 365

15.4. Иммуностимулирующая терапия 367

Приложение

Избранные методы исследования в иммунологии 368

I. Клонирование 368

1.1.

Клонирование животных: инбредные

линии мышей 368

1.2.

Клонирование клеток 369

1.3.

Клонирование генов. Полимеразная цеп-

ная реакция (ПЦР) 369

1.4. Трансгенные мыши 372

1.5.

Генетический нокаут (knock-out), или

направленный мутагенез 373

II. Методы иммуноанализов 377

II.1.

Прямые иммуноанализы 380

И.2.

Непрямые иммуноанализы 382

Таблица CD-маркеров 386

Краткий словарь терминов 407

Рекомендуемая литература 417

Предметный указатель 420

СОКРАЩЕНИЯ, ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ В ТЕКСТЕ

АЗКЦТ —

антителозависимая

клеточная

цитотоксичность

ВИД — вторичные иммунодефицита

ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа

ГНТ — гиперчувствительность немедленного типа

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЛПС — липополисахарид

МСЛ — маннансвязывающий лектин

ПИД — первичные иммунодефициты

СКК — стволовая кроветворная клетка

СРП — С-реактивный протеин

ЦТЛ — цитотоксический

Т-лимфоцит

ТКИН — тяжелая комбинированная иммунологическая недо-

статочность

BCR —

B-cell

receptor — рецептор В-лимфоцита для ан-

тигена

CSF

— colony-stimulating factor — колониестимулирующий

фактор

CD — cell differentiation antigens или cluster definition —

антигены кластеров дифференцировки клеток

CDR — complement-determining region — область молекулы

иммуноглобулина, непосредственно участвующая в

формировании комплементарных связей (ионных,

водородных, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных) с

молекулой антигена

CR — complement receptor — рецептор для компонен-

тов комплемента

DAG — diacyl glycerol — диацил глицерол

DC — dendritic cells — дендритные клетки

FcR — Fc-receptor — рецептор для Fc-фрагмента молеку-

лы иммуноглобулина

FR — framework region — каркасные области молекулы

иммуноглобулина

FDC — follicular dendritic cells — фолликулярные дендрит-

ные клетки

HLA

— human leukocyte antigens — антигены лейкоцитов

человека

IEL — intra epitelial lymphocytes — внутриэпителиальные

лимфоциты

ICAM-1, 2, 3 — inter cellular adhesion molecules — молекулы меж-

клеточной адгезии 1, 2 и 3 типов

1FN — interferon(s) — интерферон(ы)

— immunoglobulin — иммуноглобулин

Iga

— полипептид

а,

входящий в состав рецептора

В-лимфоцитов для антигена (BCR)

IgjS

— полипептид

β,

входящий в состав рецептора

В-лимфоцитов для антигена (BCR)

TL —

inter-

leukin(s)

— интерлейкин(ы)

ITAM — immunoreceptor-tyrosin-based activation motif — пос-

ледовательности остатков аминокислот, включаю-

щие тирозин, в молекулах иммунорецепторов, ин-

дуцирующих процессы активации функций клетки

ITIM — immunoreceptor-tyrosin-based inhibition

motif—пос-

ледовательности остатков аминокислот, включаю-

щие тирозин, в молекулах иммунорецепторов, ин-

дуцирующих процессы ингибиции функций клетки

LFA-1,2,3

— leukocyte

function-assotiated

antigen(s) — антигены

лейкоцитов, ассоциированные с функциями

МНС — major histocompatibility complex — главный комп-

лекс (генов или белков) гистосовместимости

NK — normal killer — нормальные киллеры

ТАРА-1

— target of

antiproliferative

antibody — мишень для ан-

типролиферативных антител

TCR

—

T-cell

receptor — рецептор Т-лимфоцитов для ан-

тигена

TGF — transforming grows factor — трансформирующий

фактор роста

ТЫ, 2, 3 —

T-helper-1,

2, 3 — субпопуляции

CD4+

Т-лим-

фоцитов (хелперов)

TNF — tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей

RAG — recombination-activating genes — гены, активирую-

щие рекомбинацию ДНК. Гены RAG-1 и RAG-2

кодируют гетеродимерные эндонуклеазы

RANTES — Regulated upon activation, normal T cell expressed

and secreted — хемокин, который вырабаты-

вается нормальными иммунными Т-лимфоцитами

на

3—5-е

сутки от начала активации лимфоцита.

(Кроме Т-лимфоцитов, RANTES продуцируют ак-

тивированные фибробласты и клетки эпителия по-

кровных тканей.)

SCID

— severe combined immunodeficiency — тяжелый ком-

бинированный иммунодефицит

VCAM

— vascular cell adhesion molecule(s) — молекула(ы)

адгезии клеток к стенке сосуда

VDJ-реком- — перестройка ДНК генов ммуноглобулинов или

бинация

TCR

вариабельной области (V — от variable), об-

ласти дополнительного разнообразия (D — от

diversity) и связующей области (J — от joining)

VJ-реком- — перестройка ДНК генов иммуноглобулинов или

бинация генов

TCR

областей V и J

VLA — very late antigen — антиген, экспрессирующийся на

клетке в поздние сроки от начала развития иммун-

ного ответа

ZAP —

ζ-assotiated

protein — протеин (киназа), ассоции-

рованный с

ζ-цепью

комплекса при

TCR

ПРЕДИСЛОВИЕ

_В

нашей стране более 20 лет, после

замечательного

учебника^

Что иммунологии

Р.В.Петрова7~сьправше7о"

важную роль

в~

"организации

преподавания

иммунологии в СССР и России,

не издавались новые, отражающие актуальное состояние

предмета учебники по иммунологии для высшего

медшданс-_

кого

образования^

Ццна

из очевидных причин такого

положё^"

йШГ^

чрезвычайно быстрое накопление фактической

информации. Поэтому

профессионалов,

занятых в области

иммунологии, не покидало

ощущение^что

какой учебник

не

напиши, он устареет прежде, чем он

БудёТ"напечатан.

Это"

~опасенйё~не

напрасно,

1«Г~о1но~сь1гралб~серьёзную

отри-

цательную роль в деле развития медицины в нашей стране в

целом. Действительно, иммунология отличается от многих

медицинских дисциплин быстрым накоплением новых фактов.

Например, кто бы и в каком бы веке не написал учебник

по анатомии человека, он опишет 17 мышц предплечья, 12

черепно-мозговых нервов и т.д. Наш предмет не таков. Но как

и в любой медицинской специальности, в иммунологии не

только ставят эксперименты и рассуждают теоретически, но

и действуют практически, назначая иммунотропную терапию.

Пособия, издаваемые

без

солидного рецензирования,

краткие^

кур~сы

повышения квалификации по

клиническои^иммуноло-

~гии7~к~сожалению,

подчас

"приносят

по

существу

не_столько

тголЕзуГ

ско~лько вред, потому

что~~создают

иллюзию, что все

-присто,

известно, уверенно отработано со

щэе!ййнТГ7Пастера.

Но это не так. Естественные науки руководствуются не

авторитетными именами, а соответствием знаний объектив-

ной реальности. Луи Пастер (Louis Pasteur, Франция) — та-

лантливейший исследователь, химик по образованию,

привнес в микробиологию и иммунологию химическую идею

о специфичности взаимодействий, а также открыл

экспериментальный феномен аттенуации. Однако суть его

открытия — аттенуацию возбудителей инфекционных заболе-

ваний (искусственное ослабление патогенности микробов

лабораторными манипуляциями) — наше время не то, что-

бы «закрыло», но уже очевидно обязывает

признать_дд^_

бораторным феноменом, на основании которого

нель5яделать

исключительноТтОлбжйтельные

клинические прогнозы в от-

ношении

последствий

вакщщация^так

как аттенуированный

**в~^або2атории_-вакциннь1Й

штамм микроорганизма, будучи

привитым in vivo, «имеет право забыть об аттенуации» и эво-

люци5нировать~в

«свою_додьзу».

"Наше

время ставит новые вопросы, появились новые болез-

ни и нужны новые решения. Например, в деле вакцино-

профилактики прогресс связан с разработкой новой идеоло-

гии и созданием вакцин нового поколения. Кроме того,

пробелы (вплоть до отсутствия) в фундаментальном,

серьезном и современном преподавании иммунологии в сис-

теме высшего медицинского образования имеют следствием

такие явления, как невозможность для подавляющего

_боль-

шинства клиницистов разумно использовать данные

иммуно-

*\дбгичёского~"исследования

и даже

щюсто

понять

ихТ

Еще

- серьезнее то, что клиницисты

разныхдатепиальностей

нередко

легко решаются на

назначение,,

незарегистрированных «им-

муностимулирующих»

препаратов или назначение замести-

тельной

терапии препаратами из человеческой крови либо

биотехнологического производства с использованием тканей

животных, исходя из, к сожалению, неоправданно упро-

щенной точки зрения, «чем больше иммунитета, тем лучше».

Но и это еще не все. Как бы быстро ни появлялась в им-

мунологии новая фактическая информация, а на самом деле

именно в силу этого, иммунология в настоящее время

оказа^

лась на передовой

вёей

современной медицины, и прог-

рессивное"

развитие, ооновление,

даже__пер_есмотр

многих

традиций всей практической медицины XX в. будут иметь (в

мире"уже

начал

иметь;

двигателем

именно иммунологию.

Происходит это потому, что глобальные медицинские

проблемы сохранения здоровья всего населения Земли в на-

стоящее время касаются новых болезней, «пришедших» к нам

только во второй половине XX в. Эти болезни как минимум —

ретровирусные инфекции (пример — СПИД) и прионные

инфекции (пример — губчатый энцефалит). По своей

природной сути они оказались напрямую предметом иммуно-

логии. Кроме того, «старые» инфекции

одна_за

другой

„«ухо-

дят» из-под

контроля"

антабиотиками.

Аллергические болезни,

которые

характеризуются более неотложными ургентными

состояниями, чем острый живот в хирургии, к концу XX в.

охватили 20—40 % населения развитых стран, тогда как в

начале века врачи наблюдали их менее чем у 1 % людей.

Поэтому в какой частной медицинской

специальности

не.

работай,"

иммунологические проблемы не обойти. Таким

•"образом^

жизнь

заставляет~нё

уТтрощеТГно","

а" крайне

ту, как иммунология.

"ДаТГныйГ

учебник написан авторами, отдавшими иммуно-

логии всю свою профессиональную жизнь. Он основан на са-