Хаитов P.M., Игнатьева Г.Л. Иммунология

Подождите немного. Документ загружается.

пейромедиаторами

и эндокринными гормонами (последние

два^-

AHrrataBgggj^rttTBuaji—.

Кроветворение — дифференцировка клеток крови, или ге-

мопоэз,

в раннем эмбриогенезе млекопитающих начинается

кровяных островках мезодермы, затем «перемещается» в пе-

чень, селезенку и костный мозг эмбриона. После рождения

гемопоэз поддерживается в течение всей жизни в костном

мозге плоских костей — грудине, ребрах, крыльях подвздош-

ной кости, костях черепа и в позвонках. Все клетки крови

происходят из общей

клетки-предшественницы

— стволовой

кроветворной клетки (СКК). Относительно параметров состо-

яния пула СКК есть две гипотезы.

.Строгие

доказательства

[равильности

какой-либо одной из

шцГоТсуил'куготт

полу-

чить'их,

o4ejrajnjro,_He_jTgocTo.

Одна из гипотез подразумева-

ет,

что

"популяция

Стволовых

клеток делится в течение всей

жизни. Вторая гипотеза предполагает, что у

взрослых

организ-

мов пул истинно стволовых клеток

не

пополняется за счет

их пролиферации, а только расходуется в течение всей жиз-

ни на гемодоэз. Пролиферируют уже коммитированные по-

томки СКК на определенных этапах своей дифференцировки.

Вели

принять вторую гипотезу, то можно сделать один рабо-

чий вывод: следует быть

осторожным

с терапевтическими

нмешательствами,

спошШгымй

несоразмерно стимулировать

гемопоэз или отдельные его ростки (они, кстати, регулиру-

ются независимо друг от

друга,

кроме точек ветвления на аль-

тернативную дифференцировку, например, нейтрофилы и мо-

ноциты, эозинофилы и базофилы), чтобы не израсходовать

досрочно «золотой запас»

СКК.,_

На территории костного мозга проходит полный «курс»

>ритропоэза (заканчивается эритроцитами), миелопоэза (за-

канчивается нейтрофилами, моноцитами, эозинофилами, ба-

зофилами),

мегакариоцитопоэза (заканчивается тромбоцита-

ми), дифференцировки дендритных клеток и, вероятно, NK,

а также лимфопоэза В-2-лимфоцитов («классических», в

смысле «давно известных»). Для дефинитивных потомков В-

2-лимфоцитов — плазматических клеток костный мозг явля-

ется и «периферическим» лимфоидным органом. Значительная

часть В-2-лимфоцитов, пройдя «курс» иммуногенеза в пери-

ферических лимфоидных органах (лимфатических узлах,

пей-

еровых

бляшках, селезенке) и превратившись в плазмоциты,

возвращается на территорию костного мозга и там плазмоцит

вырабатывает свой ресурс по продукции больших количеств

антител в течение периода от нескольких дней до месяца.

Клетки — предшественники второй субпопуляции В-лимфо-

цитов —

В-1

еще в периоде эмбриогенеза отселяются из кос-

тного мозга в брюшную и плевральную полости и там под-

держивают дифференцировку

этих

«полостных»

В-1-лимфоци-

тов в течение всей жизни уже автономно от СКК костного

мозга. Если по какой-то причине предшественники

В-1-лим-

фоцитов повреждаются, то регенерация популяции

В-1-лимфо-

цитов не поддерживается за счет СКК костного мозга.

Другие ветви дифференцировки общей лимфоидной клет-

ки — предшественницы, а именно предшественники Т-лим-

фоцитов, для прохождения своего лимфопоэза выселяются из

костного мозга в другие органы и ткани (тимус и слизистую

оболочку ЖКТ). _..—

2.2. Тимус

Тимус (thymus) — специализированный лимфоидный орган,

в котором проходит лимфопоэз

большая

часть Т-лимфоцитов

организма (аббревиатура «Т» от слова «тимусзависимый»).

Тимус расположен в переднем верхнем средостении, за гру-

диной, над сердцем. Тимус состоит из двух больших долей,

которые фрагментированы на множество долек, разделенных

фиброзными перегородками. Эти дольки и являются структур-

ными единицами строения тимуса. В каждой дольке четко

различимы две гистологические зоны: по периферии — кор-

ковая, в центре — медуллярная. Строма тимуса эпителиаль-

ная. Особенностью тимуса является то, что эпителий разных

его зон происходит из различных зародышевых листков. Эпи-

телий корковой зоны эктодермального происхождения, в эм-

бриогенезе закладывается из 3-го и 4-го бранхиальных выпя-

чиваний эктодермы. Эпителий мозговой зоны энтодермально-

го происхождения и закладывается из 3-го и 4-го глоточных

кармановэнтодермы.

Есть в тимусе и такие необычные клет-

ки,

как(миоидные>

Они происходят, вероятно, из нейрального

гребешка.

В норме их немного. Эти клетки содержат белки,

характерные для мышечных клеток (актин, миозин и др.).

У мышей морфогенез тимуса различимо проходит с 9-х по

11-е сутки эмбрионального развития.

Эпителиальные клетки тимуса имеют особую морфологию.

Эпителиальные клетки коры своими отростками «обнимают

и баюкают» лимфоциты тимуса (тимоциты), поэтому они на-

званы_гише

cells (клетки-сиделки, медсестры, нянечки).

Эпителиал^ш>1е~клетки

тимуса

продуцируют

цитокины

IL-1,

77~nF

(leukocyte inhibitory factor), GM-CSF.

На^клетках

эпителия тимуса экспрессированы такие молекулы адгезии,

как

LFA-3

ICAM-1,

которые комплементарны молекулам

адгезии на тимоцитах — соответственно CD2 и LFA-1. Эти

взаимодействия и удерживают развивающиеся тимоциты на

территории тимуса на необходимое для дифференцировки

время.

Клетки мезодермального или костномозгового происхождения

в тимусе представлены тимоцитами (это лимфоциты тимуса),

а также дендритными клетками (DC) тимуса и макрофагами.

DC расположены преимущественно в зоне, переходной меж-

ду корковой и медуллярной. Макрофаги присутствуют в кор-

ковой зоне, пограничной и медуллярной.

Тимоциты дифференцируются из общей стволовой крове-

творной клетки. На клетках — предшественниках тимоцитов

еще вне тимуса у человека экспрессированы известные моле-

кулы клеточных мембран CD7, CD2, CD34 и

цитоплазма™

ческая форма CD3. У мыши на претимоцитах обнаружены

маркеры

Thy-1,

HSA (heat-stable antigen),

Pgp-1,

H-2,

Sca-1

(Ly-6 A/E), немного CD4. Клетки-предшественники приходят

в тимус через стенку больших венул в кортико-медуллярной

области и оттуда мигрируют в субкапсулярную зону.

У молодой мыши в возрасте 5—8 нед в тимусе содержится

~2 · 10

тимоцитов. При этом ежедневно в результате митозов

вновь образуется 5 · 10

тимоцитов. Но в периферические лим-

фоидкые

органы выходит около

зрелых неиммунных

Т-лимфоцитов, т.е. меньше 1 % от общего числа тимоцитов.

Остальные 99 % тимоцитов погибают в тимусе по механизму

апоптоза и устраняются фагоцитозом макрофагами. Правда,

гистологических признаков столь массированной гибели кле-

ток именно на территории тимуса нет. Поэтому более веро-

ятным

представляется предположение, что

запрограммирован-

ные на гибель тимоциты

еще

живыми уходят из тимуса и

попадают напрямую в органы, специализированные на ката-'

болизме и выведении из организма, — в печень, селезенку,

кишечник. Там эти клетки и

разрушаются.

Таковы

закоТюмер"

носПГдифференцировки

Т-лимфоцитов. (Подробно мы разбе-

рем ее в соответствующем разделе.)

В мозговой зоне долек имеются плотные образования из

скрученных эпителиальных клеток — тельца

Гассаля

(тельца

вил

очковой железы — по новой классификации). Вероятно,

это места компактного скопления дегенерирующих клеток.

Тимус интенсивно васкуляризирован. Стенки капилляров и

венул —

ЗТО^ГР.МЯТПТИМИЧМУКИЙ

бяркр.р

ря

входе

В тимус И,

возможно, на*

выхЩё~из^егоГ

Выход зрелых лимфоцитов из

тимуса либо свободен (каждая

долька,

имеет

чффер_ентный

лимфатический.

_сосуд,

выносящий лимфу в лимфатические

узлы

средостения,

отщда-Д_хршн_ой

лимфатический

проток и

через него в

си£гешшо__циркуляцию).

либо происходит пу-

тем

экстравнзации

через стенку посткапиллярных венул с вы-

соким эндотелием в кортико-медуллярной области и/или че-

рез стенку капилляров в русле транскапсулярных артерий (рис.

2.2).

От других лимфоидных органов тимус отличает особая

постнатальная динамика его морфогенеза в зависимости от

возраста. К моменту рождения тимус полностью сформиро-

ван. Он густо заселен лимфоцитами (тимоцитами) в течение

всего

яетства

и до момента полового созревания. После пу-

Рис. 2.2. Строение дольки тимуса (схема).

1 — корковая зона; 2 — мозговое вещество; 3 — эпителиальные клетки коры

(nurse cells) (эктодермального происхождения); 4 — эпителиальные клетки моз-

гового вещества (энтодермального происхождения); 5 — дендритные клетки

(костномозгового происхождения); 6 — макрофаги (костномозгового про-

исхождения); 7 — тимоциты — лимфоциты тимуса

(костномозгового

происхождения).

бертатного периода тимус начинает уменьшаться в размерах,

сморщиваться. Удивительно, но тимэктомия у взрослых не

приводит к серьезным дефектам в иммунитете, как если бы

в детстве и подростковом возрасте был создан необходимый

и достаточный пул Т-лимфоцитов на всю оставшуюся жизнь.

Казалось бы, анатомия тимуса и его возрастная инволюция

давно известны, но где хранится, как расходуется и как ре-

генерирует множество Т-лимфоцитов на протяжении жизни

человека — это

некоторая

"загадка.

2.3. Лимфатические узлы

Лимфатические узлы — множественные, симметрично распо-

ложенные по телу, инкапсулированные периферические лим-

фоидные органы бобовидной формы, размером от 0,5 до

1,5 см в длину (вне воспаления). Лимфатические узлы через

афферентные лимфатические сосуды (которых несколько на

один узел) дренируют тканевую жидкость из всех барьерных

тканей. Лимфатические узлы расположены регионарно и на-

зываются в соответствии с частью тела, которую они «обслу-

живают»: околоушные, заднешейные, подмышечные, подко-

ленные, паховые, брыжеечные и т. д. Таким образом, лимфа-

Рис. 2.3. Строение лимфатичес-

кого узла (схема).

1 — афферентные лимфатические

сосуды; 2 — эфферентный лимфа-

тический сосуд; 3 — артерия; 4 —

вена; 5 — посткапиллярная венула

в паракортикальной зоне; 6 — пер-

вичный фолликул; 7 — герми-

нативный центр; 8 — вторичный

фолликул (фолликулы первичные,

герминативные центры и вто-

ричные — это В-клеточная зона);

9 — паракортикальная зона — Т-

клеточная

(здесь локализованы

посткапиллярные венулы с высо-

ким эндотелием); 10 — мозговое ве-

щество.

узлы — это «таможня» для всех веществ (антигенов),

^юггадающкх

во

внутреТгйнжгереду

организма через

покров-

"~ Афферентные лимфатические сосуды впадают в субкапсу-

лярный синус лимфатического узла. Из анатомических ворот

узла параллельно с артерией и веной выходит единственный

эфферентный сосуд, несущий лимфу в грудной лимфатичес-

кий проток, который впадает в нижнюю полую вену и та-

ким образом лимфа вливается в системный кровоток.

Внутреннее строение лимфатического узла показано на

рис. 2.3.

Лимфатический узел имеет корковую и медуллярную зоны.

Корковая зона разделена трабекулами на радиальные сектора.

В этой зоне располагаются лимфоидные фолликулы — В-лим-

фоцитарная зона.

Ствома_

фолликулов

содержит уникальные

фолликулярные

дендритныёГклетки

(Ь'ЪС),

являющиеся тем

особым

микроокруЖёНИём','ТЖ~котор5м

происходят

уникаль^"

Вф^й

^Еу22

^pjL

бор

наибод££_аффиннмх

вариантов

антител («созревание аф-

финностиантител»).

Лимфоидные

фолликулы

проходяТ~3-ета-

дйй развития, которые называют по-разному. Первичный фол-

ликул — мелкий фолликул, состоящий из неиммунных В-лим-

фоцитов. После того как В-лимфоцит распознает антиген,

получит все необходимые костимулирующие сигналы, он

вступит в иммуногенез, строго необходимым этапом которо-

го является пролиферация клона В-лимфоцитов. Фолликул,

содержащий интенсивно пролиферирующие

В-лимфоциты,

называют герминативным центром. Первичный фолликул пре-

образуется в герминативный центр в течение примерно 1 нед

после активной иммунизации.

После завершения процесса иммуногенеза фолликул суще-

ственно уменьшается в размере, в этот период его называют

вторичным фолликулом.

паракортикальной

зоне лимфатического узла локализова-

ны Т-лимфоциты и посткапиллярные венулы, через стенку

которых происходит миграция лимфоцитов из крови в лим-

фатический узел. Это Т-зависимая зона. В активном состоянии

посткапиллярные венулы имеют особый по морфологии эн-

дотелий — высокий. Поэтому эти венулы называют терми-

ном —

HEV

— high endothelial venules.

В Т-зависимой зоне содержится много интердигитальных

дендритных клеток. Это совсем другие дендритные клетки,

чем фолликулярные дендритные клетки.

Интердигитальные

дендритные клетки — это клетки кост-

номозгового происхождения, мигрировавшие в узел с ткане-

вой жидкостью по афферентным лимфатическим сосудам из

покровных тканей (в коже эти клетки называют клетками

Лангерганса, белыми отросчатыми эпидермоцитами — по

новой классификации), они являются антигенпредставляющи-

ми для

Т-лимфоцитов.

Поперечный срез

Продольный срез

Рис.

2.4. Строение периартериолярной лимфоидной муфты в селезенке

(схема).

1 — маргинальная зона белой пульпы; 2 — В-клеточная «корона» в маргинальной

зоне; 3 — фолликул; 4 — Т-клеточная «муфта»; 5 — артериола; 6 — маргинальный

синус.

Под паракортикальной зоной расположены медуллярные

тяжи, в которых много макрофагов, и если узел находится

в состоянии активного иммунного ответа, в медуллярных тя-

жах можно видеть плазматические клетки. Медуллярные тяжи

впадают в медуллярный синус, из которого выходит эфферен-

тный лимфатический сосуд.

2.4. Селезенка

Селезенка — относительно большой непарный орган, с мас-

сой в среднем 150 г у взрослого человека. Лимфоидную ткань

селезенки называют белой пульпой. Селезенка — лимфоцитар-

ная «таможня» для антигенов, попавших в системную цирку-

ляцию в кровь. Лимфоциты селезенки локализованы вокруг

артериол в виде так называемых периартериолярных муфт.

Поперечный и продольный срезы периартериолярной муфты

показаны на рис. 2.4.

Т-зависимая зона муфты непосредственно окружает арте-

риолу. В-клеточные фолликулы расположены ближе к краю

муфты. Артериолы селезенки впадают в синусоиды (это уже

красная пульпа). Синусоиды заканчиваются венулами, кото-

рые собираются в селезеночную вену, несущую кровь в ν.

portae

(портальную вену печени).

2.5. Печень

Печень имеет свои особые функции в иммунитете. Именно в

печени, в синусоидах у человека локализована

большая

часть

doSUHx"

лимфоидных клеток — нормальных киллеров

(NK)^

Кроме того, в печени есть особые субпопуляции Т-лимфоци-

тов, о которых мы скажем подробнее в соответствующих раз-

делах.

Есть

обоснованное предположение, что лимфоциты

печени "обеспечивают,

"ческойтолерантности

пищевым

веществам

й~иммунная

си-*

стема, таким

ооразом,

не тратит себя на ежедневные

йммун-

ные ответы на

«котлетъГйз

кёнгуру»Т^тяГконечно,

в какой-

то мере иммунные ответы на пероральные вещества есть, но

они более выражены при патологии в ЖКТ

иди/и

аллерги-

ческой патологий, но не в норме. И, наконец, в печени на-

ходится едва ли не половина

массы

всех,

тканевых макрофа-

гов организма. """ ~~ — —~~~ '

—

В синусоидах печени, так же как и в синусоидах селезен-

ки, макрофаги фагоцитируют и расщепляют иммунные ком-

плексы (комплексы антигенов с антителами и белками ком-

племента), которые приносят сюда на

себе_

стареющие эрит-_

РОЦИТЫ (СМ.

ГЛаву

8).-

;

<.'-

'=а-

—

2.6. Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых

оболочек. Иммунные подсистемы слизистых оболочек,

кожи и других тканей

Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек —

это глоточное

лимфоидное

кольцо Пирогова, пейеровы бляш-

ки тонкой кишки, лимфоидные фолликулы аппендикса, лим-

фоидная ткань слизистых оболочек бронхов и бронхиол, сли-

зистых оболочек мочеполовой системы и всех остальных сли-

зистых оболочек.

Для примера рассмотрим строение

пеиеровой

бляшки (рис. 2.5).

Пейеровы бляшки (по новой номенклатуре — групповые

лимфатические фолликулы) располагаются в lamina propria

тонкой кишки. Каждая бляшка примыкает к эпителию киш-

ки под так называемыми М-клетками («М» от membranous,

эти клетки в отличие от

эятёртщитвв-тагтгмеют

ворсинок),

являющимися «входными воротами» в пейерову бляшку. Ос-

новная масса лимфоцитов бляшки — это В-клеточный фол-

ликул с зародышевым центром

посерёдиае^-Т-клеточные

зоны

окружают фолликул ближе к слою энтероцитов. В-лимфоци-

ты составляют

50—70

Т-лимфоциты

—^10—30

% всех кле-

ток

Основная

функцИотшпшая

нагрузка

пейеровых бляшек — поддержание иммуногенеза В-лимфоци-

/тов

и их дифференцировка в плазмоциты, продуцирующие

^антитела

— иммуноглобулины секреторных классов А и Е.

Продукция

IgA

в слизистой оболочке кишки составляет бо-

лее 70 % общей ежедневной продукции иммуноглобулинов в

организме: у взрослого че-

ловека~5кшю~Т

IgA.

каж-

fjH

день7Тэолёе~90

% всего

\ синтезируемого организмом

IgE

оказывается,

тоже эк-

скретируется через слизис-

тую оболочку

кишки.

Организованная лимфо-

идная ткань слизистых обо-

лочек, пусть даже и без

капсул, это не единствен-

ное место пребывания лим-

фоцитов в слизистых обо-

лочках. Есть еще (и нема-

ло) лимфоциты, диссеми-

нированные по одному сре-

ди эпителиальных клеток.

Их назвали внутриэпители-

альными

лимфоцитами —

IEL

(mtra-epiteliai

lymphocy-

tes). Это

Т-лимфоциты.

На

Рис. 2.5. Строение пеиеровой бляш-

ки в стенке кишки (схема).

1 — энтероциты (эпителий кишки); 2 —

М-клетки; 3 — Т-клеточная зона; 4 —

В-клеточная

зона; 5 — фолликул; 6 —

серозная оболочка кишки.

их поверхности экспрессирована особая молекула,

обеспечи-

иающая

адгезию этих лимфоцитов к энтероцитам — HML-1

(human mucosal lymphocyte

antigen-1).

У мышей большинство,

а у человека не менее 10—50 % IEL составляют

Ty£/CD8(xa

(см. ниже).

В lamina propria присутствует много диссеминированных ак-

тивированных

(иммуннШ)~СО4'

Т-лймфщитавт'мигрировав-"

ших

сюда из мезентериальных лимфатических узлов для осу-

ществления эффекторных реакций.

Здесьмного

и иммунных

^лимфоцитов,

и плазматических

^7~

сюдаиз

пейеровых бляшек и мезентериальных

лимфатидрг·.-

ких

узлов для

ог.утггр,г,тр(тхеди£_мягппвг>й

прпдутгггии

секретор-

ных

&~Г

~ ""

—ТаТшмобразом,

вполне оправдано понятие тканевой, мес-

тной иммунной подсистемы слизистых оболочек, так же как и

печени, и кожи, и лимфатического узла. В каждой ткани по-

пуляции лимфоцитов имеют свои особенности. Более того,

чтобы лимфоциту мигрировать в определенную ткань, ему не-

обходимо экспрессировать на мембране определенный так на-

чываемый homing-рецептор (home — дом, место «прописки»

лимфоцита). Для IEL лимфоцитов слизистой оболочки кишки

•jTo

HML-1,

для

IEL

лимфоцитов кожи это

CLA-1

(cutaneous

lymphocyte

antigen-1

—

антиген-1

лимфоцитов кожи). Чтобы

зрелому

неиммунному

Т-лимфоциту,

вышедшему из тимуса,

попасть на территорию

Т-зависимой

зоны лимфатического

узла, ему необходимо экспрессировать на своей поверхности

особую молекулу — L-селектин. Это важно понимать и в те-

оретическом аспекте, и в прикладном. В рутинных клинико-

иммунологических анализах в качестве биологического мате-

риала используют периферическую кровь из вены. Так вот,

если

патологический процесс затронул тканевые лимфоциты

и их клетки-партнеры (эндотелий, макрофаги, другие лейко-

циты), то

лимфоциты,^

циркулирующие в крови,

лишь

в ми-

нимальной мере

могут"нести

на себе

(или

не

несТЕГсовсем)

-признаки

тканевой патологии, и неадекватность

такого~ана

ли-за

на

практике-^Шсто

дискредитирует в целом то, что на-

зывают анализом иммунного статуса.

Миграция лимфоцитов между лимфоидными органами и не-

лимфоидными тканями, несмотря на свою высокую интен-

сивность, ни в коем случае не напоминает «броуновское дви-

жение» — она строго и тонко регулируется экспрессией оп-

ределенных молекул адгезии и их лигандов. В результате в каж-

дой ткани, в каждом органе имеется свой особый субпопуля-

ционный состав лимфоцитов и их клеток — партнеров по им-

мунному ответу.

Глава 3. ДОИММУННЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ

МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

К ИНФЕКЦИЯМ.

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА.

БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ.

ФАГОЦИТОЗ

Любой живой организм превращает компоненты внешней

среды в «себя», в «свою индивидуальную материю» путем

биохимического «пищеварения». Своими литическими фермен-

тами (протеазами, гидролазами), а также биохимическими

окислителями (перекисными и оксидазотными радикалами)

особь расщепляет чужое, органическое вещество до мелких

метаболитов и использует их в реакциях синтеза своего орга-

нического вещества, а лишнее выводит назад во внешнюю

среду. Так же протеазы, гидролазы и окислительные радика-

лы расщепляют и проникающие в организм инфекционные

микроорганизмы. Только для трофических функций существу-

ет система пищеварения, а для расщепления и окисления ин-

фекционных микроорганизмов у многоклеточных предназна-

чены особые дифференцированные клетки — это фагоциты

и определенные растворимые белки сыворотки крови: систе-

ма комплемента, С-реактивный протеин (СРП), маннансвя-

^•зывающий

лектин (МСЛ). СРП и МСЛ

благодаряСсвойм

бйсР"

химичёсктткгхвпйствам

способны связывать некоторые бакте-

рии

и^дшщэавлять»

их на «съедение» фагоцитам. Такое явле-

ние, когда

связывание

микроорганизма обеспечивает в комп-

лексе с неким растворимым белком возможность поглощения

этого микроорганизма клеткой-фагоцитом, называют опсони-

зацией

(от лат. opsonin — усиливающий). Растворимые белки,

способные одной своей областью связать микроб, а второй

областью — специальный рецептор (к себе) на клетке-фаго-

__цдаец_-дазывают

опсонинами.

" ~—~,

млекоТтитающих

в сыворотке крови известно несколько

различных по биохимической природе опсонинов: это СРП,

МСЛ, компонент комплемента СЗ и самые многочисленные

в отношении разнообразия связываемых микроорганизмов —

иммуноглобулины — антитела — продукты биосинтеза В-лим-

фоцитов.

СРП и МСЛ синтезируются клетками печени, вероятно,

гепатоцитами. Ниже мы опишем их подробнее. Белки компле-

мента синтезируются также гепатоцитами и часть — макро-

фагами.