Мишин В.Ю., Григорьев Ю.Г., Митронин А.В., Завражнов С.П. Фтизиопульмонология: Учебник

Подождите немного. Документ загружается.

Лечение туберкулеза 151

веществ. Только правильно подобранный рацион с координированным

сочетанием всех пищевых элементов позволяет эффективно проводить

комбинированную химиотерапию с меньшим числом побочных эффек-

тов и снимает многие вопросы дополнительных лекарственных патоге-

нетических воздействий.

ХИМИОТЕРАПИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

Химиотерапия туберкулеза — этиотропная (специфическая) терапия

больных с применением оптимальной комбинации противотуберкулез-

ных препаратов, направленная на уничтожение

микобактериальной

по-

пуляции (бактерицидный эффект) или подавление ее размножения (бак-

териостатический эффект). Только при подавлении размножения

МБТ

или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, на-

правленных на активацию репаративных процессов и создание в орга-

низме больного условий для полного клинического излечения.

Противотуберкулезные препараты — этиотропные (специфические)

лекарственные средства, применяемые для лечения туберкулеза и обла-

дающие способностью вызывать гибель (бактерицидный эффект) или

подавление размножения (бактериостатический эффект) МБТ в орга-

низме больного человека.

Специфические лекарства делят на синтетические химиопрепараты

(препараты группы гидразидизоникотиновой кислоты, пиразинамид,

тиамиды, парааминосалициловая кислота и этамбутол), действующие

только на МБТ и антибиотики (аминогликозиды, полипептиды, рифа-

мицины, циклосерин и фторхинолоны) с широким спектром антимик-

робного действия не только на МБТ, но и неспецифические патогенные

микроорганизмы.

В клинической практике специфические лекарственные средства делят

на две группы: основные и резервные противотуберкулезные препараты.

Основные противотуберкулезные препараты

Эти препараты применяют у впервые выявленных больных тубер-

кулезом до получения данных микробиологического исследования ле-

карственной чувствительности МБТ. Это наиболее эффективные про-

тивотуберкулезные препараты, которые обладают бактерицидным

воздействием на МБТ и вызывают небольшое число побочных реак-

ций при длительном применении. К основным противотуберкулезным

препаратам относятся:

152

Глава 8

• изониазид, феназид, фтивазид и метазид (препараты группы гид-

разидизоникотиновой кислоты —

ГИНК);

• рифампицин и рифабутин (препараты группы рифамицинов);

• пиразинамид;

•

этамбутол;

• стрептомицин (препарат группы аминогликозидов).

Изониазид — ингибирует ДНК-зависимую

РНК-полимеразу

и останав-

ливает синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным

компонентом клеточной стенки

МБТ.

Изониазид бактерицидно действует на быстро и медленно размно-

жающиеся МБТ, расположенные вне- и внутриклеточно. В

МБТ

его кон-

центрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Изониазид проника-

ет во все физиологические жидкости — цереброспинальную (СМЖ),

плевральную, асцитическую. В печени

ацетилируется,

выводится с жел-

чью. Около 30% дозы экскретируется с мочой.

Показанием для назначения изониазида в комбинации с другими

основными препаратами является впервые выявленный туберкулез. Изо-

ниазид также применяется для первичной и вторичной

химиопрофилак-

тики инфицированных лиц и лиц, контактных по туберкулезу.

Противопоказаниями для назначения изониазида служат индивиду-

альная непереносимость, эпилепсия, склонность к судорожным припад-

кам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепати-

ты во время приема изониазида, острая печеночная недостаточность

любой этиологии, выраженный атеросклероз. Изониазид в дозах более

10 мг/кг противопоказан при беременности,

ИБС,

гипертонической бо-

лезни II и III стадии, легочно-сердечной недостаточности III степени,

бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, ХПН, ост-

ром гепатите и циррозе печени.

При лечении изониазидом необходим регулярный биохимический

контроль функции печени с определением активности трансаминаз сы-

воротки крови.

Внутрь изонизид принимается больными ежедневно однократно в

суточной дозе 5 мг/кг массы тела; в интермиттирующем режиме (через

день) в дозе

мг/кг массы тела, но не более 750 мг/сут.

При внутримышечном и при внутривенном введении используют

10%

раствор изониазида и через 30 мин внутримышечно вводят 2 мл пири-

доксина.

Изониазид также используют в виде ингаляций, эндолюмбально,

Лечение туберкулеза 153

внутриплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. Выпускают в

таблетках по 0,3

и в ампулах по 5 мл 10% раствора.

Феназид представляет собой хелатный комплекс двухвалентного железа

и изониазида. Благодаря блокаде хелатного центра молекулой железа,

феназид обладает меньшей токсичностью по сравнению с изониазидом.

В отличие от изониазида, основным путем метаболизма феназида явля-

ется окисление.

Показанием для назначения феназида в комбинации с другими ос-

новными препаратами является впервые выявленный туберкулез легких,

при этом феназид может использоваться как альтернативный препарат

при непереносимости изониазида.

Феназид применяют также для первичной и вторичной химиопро-

филактики инфицированных лиц и лиц, контактных по туберкулезу без

сочетания с другими препаратами.

Суточная доза феназида при приеме внутрь составляет 3,5 мг/кг мас-

сы тела больного, но не более 0,5 г. Выпускают в таблетках по 0,25 г.

Фтивазид — аналог изониазида. По сравнению с изониазидом медлен-

нее всасывается из желудочно-кишечного тракта; при его применении

создается несколько меньшая концентрация гидразида изоникотиновой

кислоты в крови.

Применяют при впервые выявленном туберкулезе легких внутрь в

комбинации с другими основными препаратами, в том числе при непе-

реносимости изониазида как альтернативный препарат. Используют так-

же для первичной и вторичной химиопрофилактики.

Суточная доза фтивазида составляет

мг/кг массы тела, но не более

1,5 г/сут. Выпускается в таблетках по 0,5 г.

Метазид — аналог изониазида; при его применении создается несколь-

ко меньшая концентрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови.

Применяют при впервые выявленном туберкулезе легких внутрь в

комбинации с другими основными препаратами и при непереносимос-

ти изониазида как альтернативный препарат, а также для первичной и

вторичной химиопрофилактики.

Суточная доза метазида составляет

мг/кг массы тела. Выпускают в

таблетках по 0,5 г.

Рифампицин

— полусинтетический антибиотик широкого спектра дей-

ствия, получен из Streptomyces meditirranei. Подавляет активность

154

Глава 8

ДНК-зависимой РНК-полимеразы (полимераза РНК) в чувствитель-

ной к нему бактерии, но не подавляет активность фермента у мле-

копитающих.

Рифампицин особенно эффективен в отношении быстро размножа-

ющихся расположенных внеклеточно

МБТ,

но действует и на внутри-

клеточные возбудители. В очагах поражения рифампицин создает кон-

центрацию, почти в

100

раз превышающую минимально ингибирующую

для МБТ. Препарат хорошо всасывается и распределяется, проникает в

клетки, проходит через ГЭБ; метаболизируется в печени. Выделяется с

желчью и мочой, частично со слюной и слезной жидкостью. Рифампи-

цин обладает высокой гепатотоксичностью и является мощным индук-

тором цитохрома Р-450.

Показанием для назначения рифампицина в комбинации с другими

основными препаратами является впервые выявленный туберкулез. Не

следует назначать рифампицин при лечении других инфекций.

Противопоказаниями для назначения рифампицина является недав-

но перенесенный (менее 1 г) инфекционный гепатит, кормление гру-

дью, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствитель-

ность к рифамицинам, 1 и конец III триместра беременности.

При лечении рифампицином необходим регулярный биохимический

контроль функции печени с определением активности трансаминаз сы-

воротки крови и исследованием обмена желчных пигментов.

Суточная доза рифампицина составляет 10 мг/кг массы тела боль-

ного. Внутрь рифампицин назначают ежедневно или в интермиттиру-

ющем режиме (через день) однократно в суточной дозе 10 мг/кг массы

тела больного.

При внутривенном введении используют раствор рифампицина. Вы-

пускают в капсулах по

0,15

г (рис.

8.1)

и ампулах по

0,15

г.

ATG

GAC CAG AAC

AAC

CCG CTG TCG TTG

ACC

CAC

AAG CGC CGA CTG TCG GCG

Рис.

8.1. Фрагмент

гроВ

гена устойчиовости к рифампицину

Лечение туберкулеза 155

Рифабутин — производное рифампицина (полусинтетический анти-

биотик широкого спектра). Препарат ингибирует ДНК-зависимую

РНК-полимеразу,

чувствительных к нему возбудителей, не влияя на

соответствующий фермент млекопитающих. Рифабутин оказывает бак-

терицидное действие не только на

МБТ,

но и на М.

avium

complex,

М. leprae, а также отдельные штаммы атипичных микобактерий

(М.

кап-

sasii, M.

fortuinum,

gordone, M.

haemophilum).

Показанием для назначения рифабутина в комбинации с другими ос-

новными препаратами является впервые выявленный туберкулез, в том

числе при непереносимости рифампицина как альтернативный препарат.

Показаниями являются также микобактериозы у ВИЧ-инфицированных

больных для предупреждения генерализации инфекции, вызванной

М. avium complex.

Суточная доза рифабутина составляет 5 мг/кг массы тела больного.

Рифабутин назначают внутрь однократно ежедневно или в интермит-

тирующем режиме (через день). Выпускается в капсулах по 0,15 г.

Пиразинамид — амид пиразинкарбоновой кислоты, синтетический про-

тивотуберкулезный препарат, оказывающий бактерицидное действие в

отношении вне- и внутриклеточно расположенных МБТ.

Показанием для назначения пиразинамида в комбинации с други-

ми основными препаратами является впервые выявленный туберкулез.

Противопоказаниями являются гиперчувствительность к препарату,

тяжелые заболевания печени, подагра. При беременности его назнача-

ют только при крайней необходимости.

При лечении пиразинамидом необходим регулярный биохимический

контроль функции печени с определением активности трансаминаз и

мочевой кислоты сыворотки крови.

Пиразинамид назначают внутрь ежедневно однократно в суточной

дозе 25 мг/кг массы тела больного и в

интермиттирующем

режиме (че-

рез день) в дозе 35 мг/кг массы тела. Выпускают в таблетках по 0,5 г.

Этамбутол активен только в отношении размножающихся МБТ, распо-

ложенных вне- и внутриклеточно; оказывает

бактериостатическое

дей-

ствие, тормозит развитие устойчивости к другим препаратам.

Механизм действия этамбутола связан с быстрым проникновением

внутрь клетки, где нарушает липидный обмен и синтез РНК; связы-

ваются ионы магния и меди и нарушается структура рибосом и син-

тез белка.

156

Глава 8

Показанием для назначения этамбутола в комбинации с другими ос-

новными препаратами является впервые выявленный туберкулез.

Противопоказаниями являются неврит зрительного нерва, катарак-

та, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз, бе-

ременность и повышенная чувствительность к нему.

Перед назначением этамбутола обязательно проверяют остроту зре-

ния, поля зрения и цветоощущение с последующим их контролем один

раз в месяц. При нарушениях зрения препарат отменяют, так как он вы-

зывает дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва. Эти

явления обратимы: после отмены этамбутола зрительные функции вос-

станавливаются обычно в течение 2—8 над (в единичных случаях проис-

ходят необратимые изменения; особенно долго восстанавливается цве-

товое зрение).

Этамбутол назначают внутрь ежедневно однократно в суточной дозе

мг/кг массы тела больного и в интермиттирующем режиме (через день)

в дозе 30 мг/кг массы тела. Выпускают в таблетках по 0,4 г.

Стрептомицин — бактерицидный

антибиотик

широкого спектра дей-

ствия, продуцируемый Actinomyces

globisporus

streptomycini

(griseus).

Стрептомицин угнетает синтез белков посредством нарушения фун-

кций рибосом, проникая внутрь микробной клетки и связываясь со спе-

цифическими белками 30S субъединицы рибосом. Вследствие этого на-

рушается образование инициирующего комплекса между РНК и 30S

субъединицей рибосомы, которая распадается на полирибосомы. В ре-

зультате возникают дефекты при

считывании

информации ДНК, син-

тезируются неполноценные белки, что приводит к остановке роста

клетки. При более высокой

концентрации

повреждаются цитоплазма-

тические мембраны и клетка гибнет.

Стрептомицин активен в отношении быстро размножающихся

МБТ,

расположенных внеклеточно, быстро пррникает во внеклеточные ком-

поненты большинства тканей и достигает! бактерицидной концентрации

в участках туберкулезного воспаления. Стрептомицин не проникает че-

рез клеточную стенку, мозговые оболочки и плевру при отсутствии вос-

палительных изменений. Экскретируется в основном почками (95%) в

неизмененном виде.

Показанием для назначения стрептомицина в комбинации с други-

ми основными препаратами является впервые выявленный туберкулез.

Противопоказаниями являются гиперчувствительность к аминогли-

козидам, поражение слухового нерва, вестибулярные нарушения, миас-

Лечение туберкулеза 157

тения, облитерирующий эндартериит, тяжелая почечная недостаточ-

ность, беременность.

Перед назначением стрептомицина обязательны аудиометрия и ис-

следование скорости клубочковой фильтрации.

Стрептомицин назначают внутримышечно однократно в суточной

дозе

мг/кг массы тела больного. При ХПН и у лиц пожилого возраста

суточную дозу снижают до 8 мг/кг массы тела. Максимальная длитель-

ность применения стрептомицина при лечении туберкулеза 2

мес.

Вы-

пускают в виде порошка во флаконах по 0,5 и 1,0 г.

Резервные противотуберкулезные препараты

Резервные препараты являются заменой основных препаратов при

установлении лекарственной устойчивости

МБТ

или выявлении неуст-

ранимых побочных реакций. Эти специфические лекарства обладают

бактериостатическим действием и большим количеством побочных ре-

акций. К ним относятся:

• этионамид и протионамид (препараты группы тиамидов);

• канамицин и амикацин (препараты группы аминогликозидов);

• капреомицин (препарат группы полипептидов);

• циклосерин;

• парааминосалициловая кислота (ПАСК);

• ломефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин

и моксифлоксацин (препараты группы фторхинолонов).

Этионамид и протионамид — противотуберкулезные синтетические пре-

параты-гомологи, подавляющие синтез пептидов МБТ и блокирующие

синтез миколевых кислот. В высоких концентрациях нарушают синтез

белка МБТ. Препараты достаточно активны в отношении быстро и мед-

ленно размножающихся МБТ, расположенных вне- и внутриклеточно,

сохраняют эффективность в кислой среде, тормозят развитие

устойчи-

вости к другим препаратам. Усиливают фагоцитоз в очаге туберкулезно-

го воспаления, что способствует его рассасыванию. Частично выделя-

ются в неизмененном виде (до 15—20% принятой дозы) с мочой и

фекалиями.

Показанием для назначения препаратов является выявление лекар-

ственной устойчивой МБТ к основным препаратам. Применяют в ком-

бинации с другими резервными препаратами.

Противопоказаниями являются беременность, так как возможны

преждевременные роды, врожденные уродства и синдром Дауна, а так-

158

Глава 8

же повышенная чувствительность к препаратам. Протионамид и этио-

намид противопоказаны также при остром гастрите, язвенной болезни

желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, циррозе пече-

ни, остром гепатите и других заболеваниях печени в фазе обострения.

Перед назначением этионамида и протионамида и в процессе лече-

ния необходим контроль функции печени, почек и состояния пищева-

рительного тракта.

Протионамид или этионамид назначают внутрь в суточной дозе

10—

20 мг/кг массы тела больного, но не более 0,75 г. Суточную дозу делят на

два приема и назначают после еды. Выпускают в таблетках по 0,25 г.

Канамицин — антибиотик широкого спектра действия, продуцируемый

Actinomyces

kanamyceticus;

оказывает бактерицидное действие на

МБТ,

устойчивые к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и другим противоту-

беркулезным препаратам (кроме капреомицина). Связывается с 30S

субъединицей рибосомал ьной мембраны и нарушает синтез белка в М БТ.

В норме канамицин не проходит ГЭБ, однако при воспалении мозговых

оболочек концентрация в СМЖ достигает 30—60% от таковой в плазме.

Выводится почками за 24—48 ч.

Показанием для назначения канамицина является выявление лекар-

ственной устойчивый МБТ к основным препаратам. Применяют в ком-

бинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назна-

чение канамицина для лечения других инфекционных заболеваний.

Противопоказаниями являются непереносимость аминогликозидов,

нарушение слуха и вестибулярные расстройства, а также нарушение фун-

кции почек и беременность. Перед назначением канамицина обязатель-

ны аудиометрия и исследование скорости клубочковой фильтрации.

Канамицин назначают

внутримышечно

однократно в суточной дозе

мг/кг массы тела больного. При

ХГЦН

и у лиц пожилого возраста су-

точную дозу снижают до 8 мг/кг массы [тела. Максимальная длительность

применения при лечении туберкулеза 2

мес.

Выпускаются в виде порошка

во флаконах по 0,5 и 1,0 г.

Амикацин — полусинтетический антибиотик, являющийся дериватом

канамицина. Амикацин оказывает

б&ктериостатическое

действие на

МБТ, устойчивые к стрептомицину, Но имеет перекрестную устойчи-

вость с канамицином. Показания и противопоказания такие же, как у

канамицина.

Выпускают во флаконах в виде 5%

раствора

для инъекций по 5 и 10 мл.

Лечение туберкулеза 159

Капреомицин

— антибиотик, продуцируемый Streptomyces

capreolus;

ока-

зывает сильное бактериостатическое действие на МБТ и в то же время

на М. bovis, M. kansasii и

М.

avium.

Подавляет синтез белков посредством

нарушения рибосомальной функции бактериальной клетки. Эффект пре-

парата распространяется на вне- и

внутриклеточно

расположенные

МБТ,

устойчивые к основным препаратам.

Показанием для назначения капреомицина является выявление ле-

карственной устойчивой МБТ к основным препаратам. Применяют в

комбинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется на-

значение капреомицина для лечения других инфекционных заболеваний.

Противопоказаниями являются непереносимость полипептидов и

аминогликозидов, нарушение слуха и вестибулярные расстройства, на-

рушение функции почек и беременность. Перед назначением капрео-

мицина обязательны аудиометрия и исследование скорости клубочко-

вой фильтрации.

Капреомицин назначают внутримышечно однократно в суточной дозе

15 мг/кг массы тела больного. При ХПН и у лиц пожилого возраста су-

точную дозу снижают

до

мг/кг

массы тела. Максимальная длительность

применения при лечении туберкулеза 2—3

мес.

Выпускают в виде порошка во флаконах по 1,0 г. Препарат разводят

в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и вводят глубоко в

мышцу.

Циклосерин — антибиотик широкого спектра действия, образующийся

в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. Механизм дей-

ствия

препарата

связан с угнетением синтеза компонентов клеточной

стенки бактерий. Циклосерин слабо действует на

неделящиеся

МБТ, но

эффективен в отношении МБТ, устойчивых к основным противотубер-

кулезным препаратам.

Показанием для назначения циклосерина является выявление лекар-

ственной устойчивый МБТ к основным препаратам. Применяют в ком-

бинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назна-

чение циклосерина для лечения других инфекционных заболеваний.

Противопоказаниями являются гиперчувствительность к препарату,

эпилепсия, депрессия и психозы, тяжелая почечная недостаточность,

алкоголизм, беременность.

Циклосерин применяют внутрь в суточной дозе 10—20 мг/кг массы

тела больного, но не более 0,75 г. Суточную дозу делят на два приема и

назначают после еды. Выпускают в таблетках по 0,25 г.

160

Глава 8

Парааминосалициловая

кислота (ПАСК) — препарат, механизм действия

которого до сих пор остается мало изученным. Предполагают, что

ПАСК

может ингибировать синтез фолиевой кислоты или блокировать захват

и утилизацию салициловой кислоты и перенос железа, а также блокиро-

вать синтез микобактина. Слабо влияет на

внутриклеточно

расположен-

ные

МБТ.

ПАСК тормозит развитие устойчивости к изониазиду, стреп-

томицину и другим противотуберкулезным препаратам.

Показанием для назначения ПАСК является выявление лекарствен-

но-устойчивой МБТ к основным препаратам.

Применяют в комбинации с другими резервными препаратами.

Противопоказаниями для назначения ПАСК являются выраженная

патология почек и печени, амилоидоз внутренних органов, язвенная

болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения,

микседема, сердечная декомпенсация и индивидуальная непереноси-

мость препарата. При лечении ПАСК целесообразно систематически

проводить лабораторный контроль функции почек и печени.

ПАСК назначают внутрь в суточной дозе

9—12

г/сут, однократно или в

два приема. Выпускают в таблетках по 1 г или в гранулах в пакете по 4 г.

Фторхинолоны применяют в клинике с 80-х годов XX в. и хорошо извес-

тны клиницистам, прежде всего как высокоактивные препараты для ле-

чения широкого круга бактериальных инфекций. Некоторые фторхино-

лоны характеризуются в эксперименте высокой бактерицидной

активностью в отношении микобактерий и, в первую очередь, в отно-

шении МБТ. Именно фторхинолоны в сочетании с оптимальной фар-

макокинетикой (включая высокие внутриклеточные концентрации) и

хорошей переносимостью взрослыми при длительном применении пред-

ставляют значительный интерес как препараты в комбинированной хи-

миотерапии микобактериозов. Особенно важно, что механизм действия

фторхинолонов на микобактериальную клетку принципиально отличает-

ся от механизма действия известных противотуберкулезных препаратов,

что обеспечивает бактерицидный эффект и активность фторхинолонов в

отношении штаммов, чувствительных и устойчивых к химиопрепаратам.

фторхинолонам,

обладающим противотуберкулезной активностью,

относятся: ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин

моксифлоксацин.

Между фторхинолонами отмечается полная перекре-

стная лекарственная устойчивость МБТ.

Фторхинолоны ингибируют ДНК-гиразу (топоизомераза II и IV), на-

рушают процесс суперспирилизации и сшивки разрывов ДНК, угнета-