Мишин В.Ю., Григорьев Ю.Г., Митронин А.В., Завражнов С.П. Фтизиопульмонология: Учебник

Подождите немного. Документ загружается.

Лечение туберкулеза 161

ют деление клетки, вызывают изменения цитоплазмы и гибель микро-

организмов.

Фторхинолоны широко распределяются в жидкостях и тканях орга-

низма, хорошо проникают в лейкоциты и альвеолярные макрофаги, со-

здают высокие концентрации в моче, желчи, слюне, мокроте, секрете

простаты, почках, желчном пузыре, коже, легких, печени. В печени около

5% превращаются в

Ыоксид

офлоксацина и диметилфлоксацин. Фтор-

хинолоны хорошо проходят через ГЭБ, плаценту и попадают в грудное

молоко, а также умеренно (20—50%) связываются с белками плазмы.

Показаниями для назначения фторхинолонов в комбинации с дру-

гими основными препаратами является впервые выявленный туберку-

лез, а также лекарственная устойчивость к основным препаратам в соче-

тании с резервными препаратами.

Противопоказания: гиперчувствительность (в том числе к другим

фторхинолонам, хинолонам), эпилепсия, нарушение функции ЦНС с

понижением порога судорожной готовности (после черепно-мозговой

травмы, инсульта, воспалительных процессов ЦНС), беременность, кор-

мление грудью, детский и юношеский (до 14 лет) возраст.

Максимальная длительность применения фторхинолонов при лече-

нии туберкулеза 3

мес.

Ципрофлоксацин

применяют внутрь в суточной дозе

1,0—1,5

г; выпус-

кают в таблетках по 0,2 и 0,4 г.

Ломефлоксацин

применяют внутрь в суточной дозе 0,75—1,0 г; выпус-

кают в таблетках по 0,4 г.

Офлоксацин

применяют внутрь и внутривенно в суточной дозе 0,6—

1,0 г; выпускают в таблетках по 0,2 и 0,4 г, во флаконах в виде раствора

для инъекций по 100 и 200 мл.

Левофлоксацин

применяют внутрь и внутривенно в суточной дозе 0,5—

1,0

г; выпускают в таблетках по 0,25 и 0,5 г, во флаконах в виде раствора

для инъекций по 100 и 500 мл.

Моксифлоксацин

применяют внутрь в суточной дозе 400 г; выпускают

в таблетках по 0,4 г.

При плохой переносимости фторхинолонов суточную дозу делят на

два приема с

12-часовым

интервалом.

Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным

препаратам

Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам

является одним из самых значимых проявлений изменчивости

МБТ.

162

Глава 8

По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть:

• монорезистентные — к одному противотуберкулезному препарату;

• полирезистентные — к двум и более противотуберкулезным препара-

там, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффек-

тивные лекарства, обладающие бактерицидным действием на МБТ);

• множественно-лекарственно-резистентные — как минимум к соче-

танию изониазида и рифампицина.

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, вы-

деляющих МБТ, делят на четыре группы:

• больные, выделяющие МБТ, чувствительные ко всем противоту-

беркулезным препаратам;

• больные, выделяющие

МБТ,

устойчивые к одному противотубер-

кулезному препарату;

• больные, выделяющие МБТ, устойчивые

двум и более противо-

туберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и ри-

фампицина;

• больные, выделяющие множественно-устойчивые МБТ как ми-

нимум к изониазиду и рифампицину, которые подразделяются на

две подгруппы:

— больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и ри-

фампицину в сочетании с другими основными противотубер-

кулезными препаратами: пиразинамидом, этамбутолом и/или

стрептомицином;

— больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и ри-

фампицину в сочетании с другими основными и резервными

противотуберкулезными препаратами: канамицином, этиона-

мидом, циклосерином, ПАСК и/или фторхинолонам.

Основными механизмами развития лркарственной устойчивости

МБТ

к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответ-

ственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция

метаболитов, инактивирующих препарат.

В большой и активно размножающейся микобактериальной популя-

ции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых

спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на

устойчи-

вых к рифампицину; 1 клетка мутант на 10~

— к изониазиду, этамбуто-

лу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на

10~

—

к пиразинамиду, этионамиду,

карреомицину

и циклосерину.

С учетом того, что в каверне

величина

микобактериальной популя-

ции составляет

10~

~",

там имеются мутанты ко всем противотуберку-

Лечение туберкулеза

163

лезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных

фокусах —

\0~

Поскольку большинство мутаций специфичны для от-

дельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы толь-

ко к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной)

лекарственной устойчивостью МБТ.

При проведении правильной химиотерапии мутанты практическо-

го значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда

больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотубер-

кулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг

массы тела больного, изменяется соотношение между количеством

лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит есте-

ственный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотубер-

кулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при дли-

тельном воздействии может вести к изменению генома

МБТ

клетки без

обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размно-

жение главным образом лекарственно-устойчивых

МБТ,

эта часть бак-

териальной популяции увеличивается. Это явление определяется как

экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.

К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контро-

лирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным пре-

паратам (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Мутации в генах, с которыми связана лекарственная устойчи-

вость МБТ

Препарат

Рифампицин

Изониазид

Этионамид

Пиразинамид

Стрептомицин

Канамицин

Этамбутол

Фторхинолоны

Ген

гроВ

katG

асрМ

kasA

inhA

рпсА

rpsL

rrs

embB

gyrA

Продукт гена

/?-Субъединица

РНК-полимеразы

Каталаза-пероксидаза

Ацетилированный белок-носитель

Синтетаза

ноилредуктаза

Иноилредуктаза

пиразинамидаза

/2-Субъединица

рибосомальный протеин

/6-Субъединица

(S) рРНК

/6-Субъединица (S) рРНК

Арабинозилотрансфераза

А-субъединица ДНКгиразы

Частота

>95%

>70%

10%

15%

>70%

>90%

<10%

>90%

90%

80%

164

Глава 8

Рифампицин

воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген

гроВ).

Устойчивость к рифампицину в подавляющем большинстве слу-

чаев (более 95% штаммов) связана с мутациями в сравнительно неболь-

шом фрагменте —

/?-субъединицы

этого фермента. Размер указанного

фрагмента составляет 81 пару оснований (27 кодонов). Мутации в от-

дельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в

кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к ри-

фампицину. Мутации в кодонах

511,

516, 518 и 522 сопровождаются низ-

ким уровнем устойчивости к рифампицину (см. табл. 8.1).

Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для прояв-

ления антибактериальной активности молекула препарата должна быть

активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура

активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация про-

исходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Му-

тации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению

активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у полови-

ны изониазид-устойчивых штаммов

МБТ.

Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду яв-

ляется гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата.

К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте

предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилирован-

ный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген

inhA) белка-носителя. Миколевая кислота является основным компонен-

том клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промотор-

ных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с ги-

перпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах

каталазы

-п

ероксидазы.

Этионамид

(протионамид) также вызывает мутации в гене inhA. Это

объясняется тем, что для изониазида и

этионамида

общим предшествен-

ником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда при-

обретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является

пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих

пор не выявлен.

Пиразинамид, как и изониазид, является пролекарством, так как их

общим предшественником также является никотинамид. После пассив-

ной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в

пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген

рпсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты

биосинтеза жирных кислот. У 70—90 % штаммов микобактерий, устой-

Лечение туберкулеза 165

чивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пира-

зинамидазы обнаруживают мутации.

Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модифи-

кации участка связывания антибиотика с малой субъединицей

(12S)

ри-

босомы: мутации в генах, кодирующих 16S

рРНК

(т),

и генах, кодиру-

ющих 12S рибосомальный протеин (rspL). Есть и более редкая группа

мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость

МБТ

к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин-

зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную

среду не добавляют стрептомицин.

Канамицин

(амикацин)

вызывает мутации, кодирующие геном rrs, ког-

да имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /6S

рРНК.

Этамбутол воздействует на белок

етЬВ

(арабинозилотрансфераза),

который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ.

Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связа-

на с точечной мутацией в 306 кодоне.

Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген gyrA).

Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать

лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подби-

рать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффек-

тивность с динамикой туберкулезного процесса.

Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость

МБТ

как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших проти-

вотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что боль-

ной заразился именно этим штаммом МБТ.

Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характе-

ризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на

данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряжен-

ности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химио-

терапии. В России в настоящее время частота первичной множественной

лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет

5—15%.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется

как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. При-

обретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех

больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с раз-

витием устойчивости через 3—6

мес.

Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ явля-

ется объективным клиническим критерием неэффективно проводимой

химиотерапии; в России она составляет 20—40%.

166

Глава 8

Побочное действие противотуберкулезных препаратов

Побочное действие противотуберкулезных препаратов — одна из глав-

ных причин недостаточной эффективности химиотерапии. Возникая в

процессе комбинированной химиотерапии, они существенно ограничи-

вают ее возможности и снижают эффективность лечения больных ту-

беркулезом легких по основным показателям — срокам прекращения

бактериовыделения

и частоте закрытия каверн.

На современном уровне знаний патогенеза побочного действия про-

тивотуберкулезных препаратов можно классифицировать следующие

формы побочных реакций противотуберкулезных препаратов [Ми-

шин В.Ю., 2003].

1. Токсические побочные реакции:

а) токсико-метаболические (общие реакции организма);

б) токсико-органные (поражение органов и тканей — печени, по-

чек, нервной, сердечно-сосудистой и др. систем).

2. Аллергические побочные реакции:

а) немедленного типа, связанные с образованием антител (ана-

филактический шок, отек Квинке, крапивница);

б) замедленного типа, связанные с цитотоксическими лимфоци-

тами (поражение кожи и слизистых — синдром Лайела, пора-

жения внутренних органов — гепатит, нефрит и др., пораже-

ния нервной, кроветворной и др. систем);

в) псевдоаллергические.

3. Токсико-аллергические реакции.

Дисбиотические нарушения кишечника:

а) устранимые;

б) неустранимые.

Токсические реакции зависят от дозы и длительности применения пре-

парата, характера его инактивации и элиминации, а также от особенно-

стей взаимодействия с другими препаратами в организме, от функцио-

нального состояния основных звеньев дезинтоксикационных систем

(влияние возраста, сопутствующих заболеваний, предшествующего ме-

дикаментозного лечения). При этом химическая структура и фармако-

логические свойства препаратов определяют органоспецифичность по-

ражения, свойственную каждому противотуберкулезному препарату.

Аллергические реакции являются индивидуальным ответом организма

больного на

антиген-препарат

или продукты его катаболизма.

Аллерги-

Лечение туберкулеза 167

ческое

состояние может развиться вслед за первым введением лекарства,

но обычно обусловливается постепенной сенсибилизацией при его по-

вторных приемах. Возникновение реакции не зависит от дозы препара-

та, но степень усиливается при ее повышении. Все противотуберкулез-

ные препараты могут оказаться причиной сенсибилизации организма,

но в наибольшей степени этими свойствами обладают антибиотики.

Токсико-аллергические

реакции сочетают в себе одновременное разви-

тие токсических и аллергических проявлений противотуберкулезных

средств.

К лекарственным осложнениям относятся также дисбиотические на-

рушения — дисбактериоз, кандидамикоз и аспергиллез.

В диагностике отрицательных реакций химиотерапии ведущее зна-

чение имеет клиническая картина.

Токсическое действие противотуберкулезных препаратов может обус-

ловить ухудшение общего состояния и самочувствия больного, но на этом

фоне чаще всего выявляются симптомы органной патологии, наиболее

характерной для каждого препарата. Примерами этого являются пораже-

ния почек, слухового и вестибулярного аппарата при лечении стрептоми-

цином, канамицином, капреомицином зрительного нерва, периферичес-

ких невритов и психоневрологических расстройств — изониазидом,

циклосерином, протионамидом; поражения печени — рифампицином,

изониазидом, этионамидом, пиразинамида; сердечно-сосудистых нару-

шений — стрептомицином, канамицином, капреомицином, изониазидом,

циклосерином; изменений гемограммы — количества лейкоцитов (уве-

личение или уменьшение), моноцитоз, левый сдвиг, анемия, тромбоци-

топения — при лечении различными препаратами.

Аллергические реакции на противотуберкулезные препараты харак-

теризуются стереотипностью независимо от химической структуры и

дозы (иногда) препарата. Общеизвестные симптомы — сыпь, зуд, подъем

температуры, эозинофилия, ринит, бронхоспазм, отек Квинке. Эти про-

явления могут быть самостоятельными или нередко сопровождаются

недомоганием, сосудистыми реакциями (тахикардия, головная боль,

иногда типа мигрени, головокружение), ухудшением аппетита, ощуще-

нием тошноты и др.

Токсико-аллергические реакции на противотуберкулезные препа-

раты отличаются разнообразием и полиморфизмом. Наиболее типич-

ными клиническими вариантами таких осложнений являются токси-

ко-аллергические — гепатит, нефрит, миокардит, различные невриты,

168

Глава 8

гематологические сдвиги, диспепсия, сочетающиеся с аллергическими

симптомами. Токсико-аллергическое побочное действие чаще приобре-

тает затяжное течение и трудно поддается корригирующей терапии.

Современные принципы лабораторной и инструментальной диагно-

стики лекарственных осложнений противотуберкулезной терапии пре-

дусматривают изучение показателей гемограммы, красной крови, тром-

боцитов, СОЭ, функционального состояния печени (трансаминоферазы,

лактатдегидрогеназы и ее изоферментов, в частности ЛДГ5, щелочной

фосфатазы, гаммаглютамил-транспептидазы, монофосфатальдолазы,

билирубина, холестерина в сыворотке крови; уробилина и желчных пиг-

ментов в моче, калия, кальция и магния в плазме крови); функциональ-

ного состояния почек (белок, эритроциты, цилиндры в моче, показате-

ли концентрационной и выделительной функции почек (остаточный азот

в крови); остроты зрения, периметрии и цветового восприятия; аудио-

метрии; электрокардиографии; энцефалографии и др.

Клинические проявления и методы устранения побочных

реакций на противотуберкулезные препараты

Изониазид. Клинические проявления побочного действия изониазида

отличаются разнообразием симптомов: головокружением, болью в серд-

це, головной болью, нарушением сна и настроения, в редких случаях пси-

хозами, парестезиями, иногда периферическими невритами, довольно ча-

сто гепатитами. Картина лекарственного гепатита более свойственна

сочетанию изониазида с рифампицином. Нередко указанные нарушения

сочетаются с симптомами аллергии в виде зуда, мелкопапулезных и эри-

тематозных высыпаний на коже. Менее характерна для сенсибилизирую-

щего

действия

изониазида

эозинофилия в гемограмме.

Очень

редко у муж-

чин наблюдается гинекомастия, у женщин — меноррагия.

Большинство токсических и токсико-аллергических побочных явле-

ний, вызванных препаратами ГИНК, устраняют пиридоксин и более

эффективно его коферментная форма — пиридоксальфосфат. При паре-

стезиях и других нейротоксических реакциях кроме пиридоксальфосфата

показано применение витамина

а при сердечно-сосудистых расстрой-

ствах дополнительно сердечные средства (кордиамин, валокордин и др.).

При гепатологических нарушениях целесообразно применение и других

витаминов —

фолиевой кислоты, никотинамида, пантотената каль-

ция, рибофлавина, а также гепатопротекторов — карсила, ЛИВ-50, эссен-

циале и др. Необходимо также назначение антигистаминных средств.

Лечение туберкулеза 169

Рифампицин часто дает гепатотоксический эффект, что связывают со

способностью препарата выделяться через желчные пути и создавать

высокие концентрации в печени. Частота гепатотоксических осложне-

ний увеличивается при сочетании рифампицина с изониазидом и пира-

зинамидом, что объясняется метаболическими особенностями их взаи-

модействия в организме.

Своеобразие побочного действия рифампицина состоит также в осо-

бенностях его иммуноаллергических реакций. Наиболее частый кли-

нический вариант таких осложнений — псевдогриппозный синдром —

повышение температуры тела, ринит, миалгия, артралгия, желудочно-

кишечные расстройства и обструктивные нарушения дыхательных пу-

тей. Возможны кожные проявления типа скарлатиноподобной сыпи.

Редкими являются тяжелые осложнения: гематологические, анурическая

острая почечная недостаточность, которая часто возникает одновремен-

но с печеночной патологией (почечно-печеночный блок) и анафилак-

тоидной реакцией. Интермиттирующий способ лечения рифампицином

и повышение дозы еще больше способствуют гиперсенсибилизации и

повышению титра антител к препарату.

При желудочно-кишечных расстройствах и умеренных ферментатив-

ных сдвигах в печеночных пробах назначают желчегонные средства, ви-

таминотерапию — пиридоксальфосфат или

, В

пантотенат кальция,

рибофлавинмононуклеотид, антигистаминные препараты; при сочета-

нии с изониазидом дозу последнего уменьшают до 0,45—0,3 г. При тяже-

лой картине указанных осложнений, помимо немедленной отмены пре-

парата, необходимо назначение кортикостероидных гормонов и средств,

способствующих дезинтоксикации организма и нормализации функции

основных систем и органов (противошоковые мероприятия). Если оли-

гурия и азотемия сохраняются около двух суток, необходимо срочно

использовать гемо- и перитонеальный диализ.

Стрептомицин,

канамицин,

капреомицин оказывают значительное аллер-

гизирующее влияние на организм; меньшим действием обладает стреп-

томицин. Гиперсенсибилизация чаще всего проявляется эозинофили-

ей, несколько реже повышением температуры тела, высыпаниями на

коже, отеком Квинке, бронхоспазмом.

Лекарственная нефропатия сопровождается микроальбуминурией,

микрогематурией, умеренным снижением клубочковой фильтрации и

концентрационной способности почек, иногда повышением уровня

остаточного азота в крови. При наличии аллергического компонента в

170

Глава 8

побочных реакциях частота и глубина поражения почек увеличиваются.

При этом наблюдается повышение клубочковой фильтрации и концент-

рационного индекса. Обнаруженные изменения более устойчивы при

использовании канамицина.

Токсико-аллергические поражения печени чаще всего являются фраг-

ментом общей реакции гиперчувствительности организма и проявляются

главным образом повышением активности трансаминофераз в крови.

Нередко у лиц пожилого возраста с коронарокардиосклерозом возника-

ет боль в области сердца, иногда изменение показателей ЭКГ.

Особого внимания требует

ототоксическое

действие антибиотиков,

которое связывают с их способностью кумулировать в эндолимфе сред-

него уха. Нередко этому способствует состояние повышенной прони-

цаемости тканей при аллергических реакциях организма. Кроме этого,

отрицательное действие потенцируется при одновременном назначе-

нии диуретических средств, а также учащается у больных с нарушени-

ями выделительной функции почек (сопутствующие заболевания, ле-

карственное поражение почек, пожилой возраст). Стрептомицин в

большей мере влияет на вестибулярный аппарат, а канамицин и кап-

реомицин — на слуховую ветвь VIII пары черепных нервов. Проявле-

ниями нейротоксического действия могут быть головная боль, рас-

стройство сна, парастезии.

При первых клинических симптомах поражения слухового нерва —

шуме или звоне в ушах, снижении слуха, а также при вестибулярных рас-

стройствах: головокружении, тошноте, усиливающейся при перемене

положения тела и поворотах головы, нарушении координации, лечение

антибиотиками немедленно прекращают. В случаях поздней отмены эти

нарушения могут сохраняться и даже прогрессировать. При начальных

вестибулярных нарушениях, но главным образом при других нейроток-

сических

реакциях, после временного перерыва можно перейти на вве-

дение препаратов в виде ультразвуковых аэрозолей или на интермитти-

рующий прием, а в некоторых случаях уменьшить дозу до 0,75 г/сут.

Пиразинамид

вызывает осложнения со стороны печени и пищеваритель-

ного тракта. Иногда наблюдаются артралгии, клинически сходные с по-

дагрой. Причиной их возникновения является задержка почками моче-

вой кислоты и увеличение ее в сыворотке крови. Редко встречаются

дерматит, зуд, лихорадка, эозинофилия.

Для коррекции нарушений наряду с временной или полной отменой

пиразинамида назначают терапию витамином

или пиридоксальфос-