Перельман М.И., Корякин В.А., Богадельникова И.В. Фтизиатрия

Подождите немного. Документ загружается.

тивотуберкулезные диспансеры, больницы, научно*исследова-

тельские институты) осуществляют уточненную диагностику

туберкулеза с использованием всех имеющихся диагностиче-

ских возможностей.

При наличии показаний пациентам проводят индивидуаль-

ную туберкулинодиагностику, углубленное бактериологиче-

ское и рентгенологическое исследование, иммуноферментное

тестирование, а также эндоскопическое исследование с полу-

чением биопсийного материала для последующей цитологиче-

ской и гистологической диагностики. При бактериологиче-

ском исследовании используют люминесцентную микроско-

пию и культуральный метод. Обязательным является исследо-

вание чувствительности МБТ к противотуберкулезным препа-

ратам. В сложных диагностических случаях прибегают к моле*

кулярно*биологическим методам диагностики. При необходи-

мости проводят терапию ex juvantibus.

Верификация диагноза туберкулеза обычно достигается по-

средством бактериологических или морфологических ис-

следований. Цель бактериологического исследования —

идентифицировать возбудителя туберкулеза; цель морфоло-

гического — обнаружить в диагностическом материале эле-

менты туберкулезной гранулемы.

Возможности верификации диагноза туберкулеза расширя-

ются при использовании иммунологических и молекулярно*

биологических методов исследования. Они позволяют обнару-

жить в крови отдельные антигены МБТ, образующиеся к ним

антитела, а также выявить ДНК возбудителя туберкулеза.

К сожалению, верификация диагноза туберкулеза не всегда

осуществима. Нередко в реальных условиях подтверждением

туберкулезной этиологии заболевания является положитель-

ная клинико*рентгенологическая динамика в

процессе проти-

вотуберкулезной терапии.

Глава 23

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

Основная цель лечения больных туберкулезом легких со-

стоит в ликвидации клинических проявлений болезни и стой-

ком заживлении патологических изменений.

На современном этапе у части больных достижение такого

результата лечения по разным причинам невозможно, и у них

следует стремиться продлить жизнь и улучшить ее качество,

по возможности прекратить или уменьшить бактериовыде*

ление.

Лечение всех форм туберкулеза легких проводится ком-

плексно. Основным методом комплексного лечения явля-

ется этиотропная химиотерапия на фоне гигиенодиетиче*

ского режима. Вторым по значимости является хирургиче-

ское лечение. Наряду с ними применяют коллапсотерапию,

различные патогенетические и неспецифические средства,

санаторно*курортное лечение.

23.1. Химиотерапия

Для лечения всех форм и локализаций туберкулеза приме-

няют лекарственные средства, которые способны эффективно

воздействовать на МБТ. Все эти средства называют противо-

туберкулезными препаратами, а проводимую терапию — анти-

бактериальной или этиотропной, т. е. воздействующей на воз-

будителя туберкулеза. Для краткости и удобства широкое рас-

пространение получил термин «химиотерапия».

Принципы химиотерапии туберкулеза сложились в начале

50*х годов прошлого века и подвергались совершенствованию

в последующие десятилетия параллельно развитию фтизиат-

рии, фармакологии и прогрессу медицины. Они нашли отра-

жение в разработанных стандартах, которые утверждены нор-

мативными документами и составляют основу химиотерапии

туберкулеза.

Для эффективной химиотерапии необходимы возможно

быстрое уничтожение возбудителя туберкулеза и предотвра-

щение образования мутантов с лекарственной устойчивостью

к основным противотуберкулезным препаратам.

Химиотерапия туберкулеза состоит из двух этапов. Первый

этап — интенсивная фаза лечения. Ее проводят для уничтоже*

421

ния максимально возможного числа МБТ и значительного

уменьшения бактериальной популяции. Интенсивная фаза ле-

чения призвана устранить острые проявления болезни, пре-

кратить бактериовыделение и способствовать закрытию по-

лостей распада в пораженном органе. Второй этап — фаза

продолжения лечения. Она нужна для закрепления достигну-

тых результатов. На этом этапе воздействуют на сохранившие-

ся МБТ и предупреждают их размножение. Двухэтапное лече-

ние способствует последовательной инволюции туберкулезно-

го процесса, стойкому клиническому эффекту и предупрежда-

ет реактивацию туберкулеза.

Основные принципы двухэтапной химиотерапии туберку-

леза:

1) раннее начало;

оптимальная продолжительность и непрерывность;

3) применение комбинации препаратов;

4) комплексность;

5) контроль за лечением.

Эффективность лечения может быть существенно повыше-

на при своевременной диагностике туберкулеза и начале хи-

миотерапии до развития необратимых морфологических изме-

нений в легких и других органах. Стойкое и относительно бы-

строе излечение больного туберкулезом наиболее реально при

раннем начале лечения, лучше сразу после выявления заболе-

вания.

Продолжительность лечения оказывает существенное влия-

ние на его эффективность. Слишком короткий курс или

преждевременный отказ от химиотерапии обычно не позволя-

ют достигнуть стойкого клинического эффекта. Следствием

являются обострение и дальнейшее прогрессирование тубер-

кулезного процесса. В то же время не оправдано и слишком

длительное применение химиопрепаратов. Оно таит опасность

побочных реакций с развитием грубых нарушений клеточного

метаболизма в организме больного и сопровождается посте-

пенным снижением чувствительности МБТ к лекарствам.

После нескольких недель лечения состояние больного ту-

беркулезом может значительное улучшиться. Такое улучшение

нередко является поводом для прекращения приема лекарств

из*за сомнений больного в целесообразности продолжения

терапии. Во избежание подобных случаев больному туберку-

лезом необходимо подробно разъяснить особенности заболе-

вания, а в процессе лечения сообщать сведения о динамике

болезни. Подобная тактика позволяет больному сохранять

уверенность в необходимости достаточно длительной терапии,

что помогает ее проведению.

При определении сроков химиотерапии учитывают дав-

ность заболевания, сведения о предшествующем лечении,

особенности туберкулезного процесса и его динамику, а так*

422

же терапевтические возможности избранного режима лече-

ния. У впервые выявленных больных при своевременной ди-

агностике туберкулеза и незамедлительном начале лечения

интенсивная фаза химиотерапии составляет 2—4 мес, фаза

продолжения лечения — 4—6 мес (всего 6—10 мес). При

позднем выявлении болезни длительность терапии, как пра-

вило, должна быть значительно увеличена — нередко до не-

скольких лет.

Комбинированное применение препаратов с различным

механизмом действия является важнейшим правилом химио-

терапии туберкулеза. Оно обеспечивает воздействие на разные

клеточные структуры внутри* и внеклеточно расположенных

МБТ, которые различаются по биологической активности.

Возникает суммарный бактериостатический и бактерицидный

эффект, который всегда превышает результат лечения одним

препаратом. В этих условиях уничтожение МБТ происходит

быстрее, а вероятность формирования лекарственной устой-

чивости снижается. В самом начале лечения такая тактика оп-

равдана еще и потому, что чувствительность возбудителя к

противотуберкулезным препаратам у впервые выявленного

больного не известна, поскольку для проведения необходи-

мых бактериологических исследований обычно требуется не-

сколько недель. Вместе с тем чем раньше начато лечение, тем

оно успешнее. Поэтому к химиотерапии приступают, исполь-

зуя комбинацию препаратов и не ожидая бактериологической

оценки чувствительности микобактерий к ним.

На первом этапе лечения одновременно назначают в ос-

новном 4 противотуберкулезных препарата. При малой протя-

женности поражения и отсутствии бактериовыделения иногда

ограничиваются 3 препаратами. При позднем выявлении ту-

беркулеза, большой протяженности поражения, множествен-

ных деструктивных изменениях, массивном бактериовыделе*

нии, а также наличии лекарственной устойчивости МБТ хи-

миотерапия может включать 5 препаратов и более.

Химиотерапия эффективна только при соблюдении пра-

вильной дозировки препаратов и их регулярном приеме. Луч-

ший эффект достигается при высокой концентрации препара-

та в крови и тканях. С этой целью ежедневно суточную дозу

каждого препарата, включенного в схему лечения, больной

принимает за один раз. Интервалы времени между приемом

суточной дозы каждого препарата должны быть, по возмож-

ности, минимальными. При этом после достижения пика

концентрации препаратов в крови и затем в тканях они почти

одновременно действуют на различные звенья метаболизма

МБТ.

Одноразовый ежедневный прием суточной дозы лекарств

особенно важен в первой фазе лечения. Во второй фазе мож-

но использовать интермиттирующий прием противотуберку*

423

лезных препаратов (2—3 раза в неделю), который уменьшает

вероятность побочных реакций и хорошо воспринимается

больными.

Пути введения лекарственных препаратов должны по воз-

можности обеспечивать их высокую концентрацию в зоне по-

ражения. Для этого в первой фазе лечения можно использо-

вать парентеральное введение лекарств. Во второй фазе пред-

почитают прием лекарств внутрь.

В процессе химиотерапии туберкулеза нередко возникают

проблемы с возможными побочными эффектами действия ле-

карств. В таких случаях неизбежны изменения в методике их

приема. Для улучшения переносимости лекарств чаще ис-

пользуют дробный ежедневный прием суточной дозы препа-

рата или его интермиттирующее назначение. Можно также

увеличить интервал между приемом разных препаратов или

изменить пути их введения.

Многообразие форм туберкулеза, особенности динамики

туберкулезного процесса, различия в переносимости лекарств

разными больными не позволяют во всех случаях применять

жесткие стандартные схемы химиотерапии. Лечение каждого

больного требует учета особенностей заболевания и личности

больного. Для этого врачу необходимо не только знание от-

дельных противотуберкулезных препаратов и их стандартных

комбинаций, но и умение использовать при необходимости

разные препараты в соответствии с

конкретной медицинской

ситуацией.

Успешная химиотерапия туберкулеза часто неосуществи-

ма без рационального гигиенодиетического режима и допол-

нения неспецифическими патогенетическими и симптомати-

ческими лекарственными средствами. В ряде случаев показа-

на коллапсотерапия или необходимо оперативное вмешатель-

ство.

Максимальная эффективность этиотропной химиотерапии

может быть достигнута в условиях комплексного лечения

больного туберкулезом.

Химиотерапию туберкулеза проводят в круглосуточном или

дневном стационаре, в амбулаторных или санаторно*курорт-

ных условиях. Для последовательного проведения всех диаг-

ностических, профилактических мероприятий и контроля за

лечением между этими звеньями лечебного процесса необхо-

димы контакт, взаимодействие и преемственность. Лучшим

организационным вариантом является непрерывная курация

больного одним врачом, который обладает высокой квалифи-

кацией во фтизиатрии и имеет возможность прибегать к кон-

сультациям смежных специалистов.

Важнейшим условием эффективной химиотерапии являет-

ся регулярный прием противотуберкулезных препаратов —

424

ежедневный или интермиттирующий. Необоснованные пере-

рывы в лечении недопустимы. Они резко снижают возмож-

ность излечения больного туберкулезом и способствуют раз-

витию лекарственной устойчивости МБТ. При перерывах в

лечении велика угроза прогрессирования туберкулезного про-

цесса с формированием трудноизлечимых форм заболевания.

Чем последовательнее проводится терапия, тем меньше вре-

мени она занимает.

В основе неправильного и нерегулярного приема лекарств

часто лежит ненормальный образ жизни, связанный с отсутст-

вием постоянного места жительства, вредными привычками,

низкой общей культурой, отсутствием у ряда лиц элементар-

ного благоразумия. Важной задачей врача является разъясне-

ние больному и его родственникам необходимости регулярно-

го приема противотуберкулезных препаратов для достижения

стойкого положительного результата лечения. Необходимо

всеми разъяснительными мерами добиваться понимания боль-

ными значения регулярного приема лекарств и моральной от-

ветственности за его нарушение («самоконтролируемая хи-

миотерапия»).

Вместе с тем нужно непосредственно контролировать при-

ем противотуберкулезных препаратов. К сожалению, сущест-

вующие методы контролируемой химиотерапии — прием ле-

карств в присутствии медицинского персонала, определение

концентрации препарата в крови или в моче — далеко не все-

гда обеспечивают ее достаточную регулярность. В этой ситуа-

ции эффективность лечения неизбежно снижается.

Для эффективной химиотерапии туберкулеза необходимы

раннее начало, оптимальная длительность и регулярное

применение рациональной комбинации

противотуберку-

лезных препаратов.

23.1.1. Противотуберкулезные химиопрепараты

В условиях клиники противотуберкулезные препараты раз-

деляют на две группы. К первой группе относят 5 противоту-

беркулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразина*

мид, этамбутол и стрептомицин. Их называют основными

препаратами, или препаратами первого ряда, и назначают

впервые выявленным больным туберкулезом. Вторая группа

включает протионамид (этионамид), канамицин, амикацин,

капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК и фторхиноло*

ны — офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Препа-

раты второй группы называют препаратами резервного ряда и

используют для лечения больных, выделяющих устойчивые к

препаратам первого ряда МБТ (табл. 23.1).

425

Таблица 23.1. Противотуберкулезные препараты

Группа

препа-

ратов

Основ-

ные

Резерв-

ные

Русское название

Изониазид

Рифампицин

Пиразинамид

Этамбутол

Стрептомицин

Протионамид (этионамид)

Канамицин

Амикацин

Капреомицин

Циклосерин

Рифабутин

ПАСК

Фторхинолоны (офлоксацин, ле*

вофлоксацин, моксифлоксацин)

Общепри-

нятое со-

кращение

PAS

Международное

название препа-

рата

Izoniazid

Rifampicin

Pyrazinamid

Ethambutol

Streptomycin

Prothionamide

(Ethionamide)

Kanamycin

Cycloserine

Para*aminosal*

icylicacid

Основные препараты

Изониазид (Н) — гидразид изоникотиновой кислоты —

строго специфичный высокоэффективный противотуберку-

лезный препарат. Он наиболее активен в отношении МБТ че-

ловеческого вида.

Механизм действия изониазида на МБТ основан на по-

давлении синтеза их ДНК, фосфолипидов и нарушении це-

лостности стенки. Препарат образует соединения с вне* и

внутриклеточными катионами железа, жизненно важными

для микобактерий, и блокирует окислительные процессы.

В высоких концентрациях изониазид оказывает бактерицид-

ное действие.

При приеме внутрь изониазид быстро всасывается, хорошо

проникает в зоны экссудативного и казеозно*некротического

воспаления. Метаболизируется изониазид в печени, в основ-

ном путем ацетилирования с участием фермента N*ацетил*

трансферазы. Скорость ацетилирования зависит от генетиче-

ских факторов. Соотношение медленных и быстрых ацетиля*

торов в большинстве стран Европы составляет 1:1. После на-

чального пика концентрации изониазида, который примерно

одинаков у быстрых и медленных ацетиляторов, концентра-

ция препарата в плазме у быстрых ацетиляторов снижается в

2—4 раза быстрее, чем у медленных.

Эффективность действия изониазида при его ежедневном

приеме одинакова у быстрых и медленных ацетиляторов. При

прерывистом приеме изониазида (2—3 раза в неделю) его эф-

фективность выше у медленных ацетиляторов.

426

Суточная лечебная доза изониазида 5—15 мг/кг. Однократ-

ный прием всей суточной дозы препарата эффективнее его

дробного введения. Обычно изониазид назначают внутрь, но

его можно вводить внутримышечно, внутривенно струйно,

внутривенно капельно, внутритрахеально, внутрикавернозно,

внутриплеврально, эндолюмбально, внутрибрюшинно.

В целом изониазид относительно малотоксичное лекарст-

венное средство. Побочные реакции чаще наблюдаются со

стороны центральной и периферической нервной системы

или со стороны печени. При лечении изониазидом нельзя

употреблять алкоголь, поскольку их сочетание резко увеличи-

вает токсичность изониазида.

При плохой переносимости изониазида его заменяют дру-

гими производными изоникотиновой кислоты — фтивазидом,

метазидом, салюзидом. Они менее эффективно воздействуют

на МБТ, но реже вызывают побочные реакции.

Противопоказания к лечению изониазидом имеются при

тяжелых нарушениях функции печени или почек, психозах,

эпилепсии, нарушениях свертываемости крови.

Изониазид повышает концентрацию рифампицина и про*

тионамида в крови, замедляет выведение стрептомицина. Од-

новременное назначение изониазида и других лекарственных

средств требует повышенного внимания к состоянию больно-

го. При появлении побочных реакций, связанных с сочетани-

ем изониазида и

других лекарств, их одновременное примене-

ние следует прекратить.

Первичная устойчивость МБТ к изониазиду встречается

относительно редко, но вторичная развивается довольно бы-

стро. Однако между устойчивостью возбудителя туберкулеза к

изониазиду и клинической эффективностью лечения больных

нет полной зависимости.

В ряде случаев у МБТ возникает перекрестная устойчи-

вость к изониазиду и его гомологам (фтивазиду, метазиду, са*

люзиду). Перекрестная устойчивость к другим противотубер-

кулезным препаратам не установлена.

Рифампицин (R) — антибиотик широкого спектра действия,

один из наиболее эффективных противотуберкулезных препа-

ратов. Он оказывает бактерицидный эффект на МБТ, облада-

ет стерилизующими свойствами.

Механизм действия рифампицина основан главным обра-

зом на подавлении синтеза РНК путем образования комплек-

са с ДНК*зависимой РНК*полимеразой. В результате у МБТ

нарушается передача генетической информации, и новые ми-

кобактерии не образуются.

Рифампицин хорошо всасывается в кишечнике и проника-

ет в ткани и жидкости организма. Максимальная концентра-

ция в крови достигается через 2—3 ч и сохраняется в течение

12 ч и более. Выводится из организма рифампицин в основ*

427

ном с желчью, около 25 % — с мочой. У больных, принимаю-

щих рифампицин, слезная жидкость, мокрота, моча и кал

приобретают красновато*оранжевый цвет.

Суточная лечебная доза рифампицина 10 мг/кг.

Обычно препарат назначают внутрь ежедневно с однократ-

ным приемом всей суточной дозы, но возможны прерывистое

назначение 2—3 раза в неделю и при необходимости дробное

применение. Рифампицин можно вводить внутривенно ка*

пельно: содержащийся во флаконе препарат растворяют в

2,5 мл воды для инъекций и смешивают со 125 мл 5 % раство-

ра глюкозы. Раствор рифампицина вводят также в трахею и

каверну.

Тяжелые побочные реакции во время лечения рифампици*

ном возникают редко. Наблюдаются желудочно*кишечные

расстройства, нарушение функции печени. Обычно они воз-

никают в начале лечения. Кратковременная отмена или

уменьшение дозы рифампицина обычно устраняют эти явле-

ния. В редких случаях возникают тромбоцитопения, гемоли-

тическая анемия и почечная недостаточность. При их разви-

тии от применения препарата следует отказаться.

Назначение рифампицина противопоказано при тяжелых

нарушениях функции печени и беременности. В период лече-

ния рифампицином нельзя употреблять алкоголь.

Рифампицин чаще других противотуберкулезных препара-

тов взаимодействует с другими лекарственными средствами,

так как он индуцирует микросомальный цитохромный

ком-

плекс Р*450 в клетках печени. В результате повышается ско-

рость метаболических превращений многих лекарств и в кро-

ви снижается уровень антагонистов кальция, барбитуратов,

бета*блокаторов, кортикостероидов, нейролептиков, диазепа*

ма, некоторых антикоагулянтов и антиаритмических средств

(хинидин), производных сульфонилмочевины, теофиллина,

дигоксина, циклоспорина А и др. Интервал между приемом

рифампицина и других лекарств целесообразно увеличить.

Желательно, чтобы он был не менее 6 ч. После отмены ри-

фампицина необходима повторная коррекция дозы этих ле-

карств.

Первичная устойчивость к рифампицину встречается не

слишком часто. Вторичная устойчивость развивается относи-

тельно быстро. Перекрестная устойчивость к другим противо-

туберкулезным препаратам не установлена.

Пиразинамид (Z) — синтетический высокоэффективный и

строго специфичный противотуберкулезный препарат. Дейст-

вие пиразинамида на МБТ в своем роде исключительно, так

как оно наиболее выражено в очагах казеозного некроза,

имеющих кислую реакцию. Максимальный бактериостатиче*

ский эффект пиразинамида установлен именно в кислых сре-

дах (рН 5,5). В основе бактериостатического и стерилизующе*

428

го действия пиразинамида на МБТ человеческого вида лежат

его превращение в пиразинокарбоновую кислоту и блокада

фермента МБТ пиразинамидаз*никотинамидазы.

После приема внутрь пиразинамид быстро всасывается в

кровь. Его максимальная концентрация в крови достигается

через 1—3 ч после приема. Препарат равномерно распределя-

ется в организме, легко проникает в очаги казеозного некроза.

Метаболизируется пиразинамид в печени. Продукты его мета-

болизма и частично сам пиразинамид в неизмененном виде

выделяются с мочой.

Суточную лечебную дозу пиразинамида (25—35 мг/кг) на-

значают перорально. Однократный прием суточной дозы пре-

парата эффективнее его дробного приема. При лечении пира*

зинамидом часто применяют интермиттирующий режим.

Побочные эффекты при соблюдении рекомендуемых доз

пиразинамида наблюдаются относительно редко. Возможны

боли в суставах, нарушения функции печени, увеличение со-

держания мочевой кислоты в крови. Как правило, они быстро

проходят после кратковременной отмены препарата и симпто-

матической терапии.

Назначение пиразинамида противопоказано при тяжелых

нарушениях функции печени, подагре, беременности. Вероят-

ность появления побочных эффектов возрастает при одновре-

менном употреблении алкоголя.

Пиразинамид несовместим с ацетилсалициловой кислотой,

аскорбиновой кислотой, пробенецидом, йодсодержащими

рентгеноконтрастными препаратами. Кортикостероидные

препараты снижают активность пиразинамида в отношении

МБТ.

Первичная устойчивость МБТ к пиразинамиду наблюдает-

ся редко, вторичная развивается относительно медленно. Пе-

рекрестной устойчивости к другим противотуберкулезным

препаратам не установлено.

Этамбутол (Е) — синтетический противотуберкулезный

препарат. Механизм действия этамбутола основан на подав-

лении синтеза и стабилизации рибонуклеиновой кислоты

МБТ. В результате обратимо блокируется синтез клеточной

стенки микобактерии. Такой эффект возникает при постоян-

ной и достаточно высокой концентрации препарата в кро-

ви. Действует этамбутол в основном бактериостатически, хо-

тя есть отдельные указания на возможность бактерицидного

эффекта.

Суточную лечебную дозу этамбутола 25 мг/кг назначают

внутрь. Однократный прием суточной дозы препарата эффек-

тивнее его дробного введения. Обычно этамбутол назначают

ежедневно, иногда прерывисто 2—3 раза в неделю. При пер*

оральном приеме всасывается примерно 70 % препарата и

максимальный уровень в крови создается через 2—3 ч. Этам*

429