Перельман М.И., Корякин В.А., Богадельникова И.В. Фтизиатрия

Подождите немного. Документ загружается.

бутол накапливается в эритроцитах, которые превращаются в

своеобразное депо препарата. Постепенно этамбутол равно-

мерно распределяется в тканях и жидкостях организма.

Выводится этамбутол с мочой в основном в неизмененном

виде.

Побочные реакции при лечении этамбутолом в виде аллер-

гии или нарушения функции желудочно*кишечного тракта

наблюдаются довольно редко. Более серьезны иногда возни-

кающие расстройства зрения — снижение его остроты, выпа-

дения полей зрения, изменения цветоощущения. При отмене

препарата эти явления, как правило, проходят. Тем не менее

перед началом лечения этамбутолом и в процессе лечения не-

обходим офтальмологический контроль.

Назначение этамбутола противопоказано при заболеваниях

глаз. Не рекомендуется лечение этамбутолом женщин в пер-

вом триместре беременности. С осторожностью препарат на-

значают больным со сниженной функцией почек из*за воз-

можной кумуляции. Особая осторожность необходима при ле-

чении детей.

Этамбутол нельзя назначать одновременно с дисульфира*

мом (тетурамом). Их сочетание приводит к резкому повыше-

нию концентрации этамбутола в крови и возникновению ток-

сических эффектов. Этамбутол также несовместим со сперми-

ном, спермидином, препаратами магния.

Первичная устойчивость МБТ к этамбутолу практически

не наблюдается. Вторичная устойчивость развивается очень

медленно. Перекрестной устойчивости к другим противоту-

беркулезным препаратам не бывает. Этамбутол препятствует

развитию лекарственной устойчивости у возбудителя туберку-

леза к другим противотуберкулезным препаратам, что делает

его ценным композиционным средством.

Стрептомицин (S) — первый антибиотик, у которого была

обнаружена противотуберкулезная активность, до сих пор не

утратил своего значения.

Механизм действия стрептомицина основан на нарушении

белкового синтеза в МБТ. Препарат вступает в соединение с

нуклеиновыми кислотами, играющими важную роль в по-

строении ферментов микробной клетки, и нарушает их обмен.

Действует стрептомицин бактериостатически и бактерицидно

на быстро размножающиеся штаммы МБТ при прогрессирую-

щем течении заболевания. В кислой среде стрептомицин те-

ряет свою активность.

При внутримышечном введении он быстро всасывается,

максимальная концентрация в крови достигается через 0,5—

1 ч после введения. В организме стрептомицин распределяет-

ся неравномерно: большая часть введенного препарата накап-

ливается в почках, меньшая — в легких, лимфатических узлах,

серозных полостях. Препарат почти не проникает в мышцы,

430

кости и ЦНС. В течение 24 ч 60—80 % стрептомицина выво-

дится почками.

Суточную лечебную дозу стрептомицина 16 мг/кг вводят

внутримышечно однократно. При необходимости стрептоми-

цин можно вводить в трахею, плевральную полость, каверну.

Для эндолюмбального введения используют стрептомицина

хлоркальциевый комплекс.

При лечении стрептомицином нередко возникают вестибу-

лярные и кохлеарные нарушения. Снижение слуха часто име-

ет необратимый характер. Необходимы своевременная диаг-

ностика этих побочных реакций и немедленная отмена препа-

рата. Довольно часто наблюдаются побочные аллергические

реакции, реже — нефропатия, нарушения в системе кроветво-

рения.

Назначение стрептомицина противопоказано при пораже-

нии VIII пары черепных нервов, нарушении функции почек,

гипертонической болезни, облитерирующем эндартериите,

повышенной чувствительности к антибиотику. Особую осто-

рожность следует соблюдать при лечении детей. Нельзя ком-

бинировать стрептомицин с канамицином, флоримицином,

капреомицином, амикацином, так как все эти препараты мо-

гут вызвать поражение VIII пары черепных нервов.

Первичная устойчивость МБТ к стрептомицину встречает-

ся значительно чаще, чем к другим противотуберкулезным

препаратам. Вторичная лекарственная устойчивость возникает

быстро. Существует неполная перекрестная устойчивость ме-

жду стрептомицином, канамицином и флоримицином. Пере-

крестной устойчивости с другими противотуберкулезными

препаратами не установлено. Назначение стрептомицина на

ранних этапах лечения уменьшает вероятность появления ус-

тойчивых к противотуберкулезным препаратам субпопуляций

туберкулезного возбудителя.

Резервные перепараты

Протионамид (Pt) — химиопрепарат, являющийся гомоло-

гом этионамида. Механизм действия протионамида связан,

по*видимому, с нарушением обмена микробной клетки. В ос-

новном протионамид обладает бактериостатическим действи-

ем, хотя имеются отдельные указания и на его бактерицидный

эффект. Протионамид сохраняет свою активность в кислой

среде.

Протионамид медленно всасывается в желудочно*кишеч-

ном тракте. Максимальный уровень его концентрации в кро-

ви достигается через 1—2 ч после приема. Препарат равно-

мерно распределяется в организме, хорошо проникает в спин-

номозговую жидкость. Предположительно 90 % препарата ме*

таболизируется в печени.

431

Суточная лечебная доза протионамида 15 мг/кг. Обычно

препарат назначают внутрь. При необходимости возможно его

внутривенное капельное, а также ректальное введение.

Переносимость протионамида существенно различается.

По*видимому, существенное значение имеют генетические

факторы, определяющие особенности метаболизма препарата.

Основные побочные эффекты при лечении протионамидом:

нарушения со стороны желудочно*кишечного тракта, нефро*

токсические и психические нарушения. Реже возникают дис-

функция печени и угревая сыпь.

Назначение протионамида противопоказано при пораже-

ниях печени, эпилепсии, психозах, нарушениях системы кро-

ветворения, хроническом алкоголизме, а также при беремен-

ности.

Протионамид несовместим с гипотензивными препарата-

ми, фенотиазином. В период лечения протионамидом недо-

пустимо употребление алкоголя.

Первичная устойчивость МБТ к протионамиду встречается

редко, а вторичная развивается относительно медленно. Воз-

можно возникновение перекрестной лекарственной устойчи-

вости к этионамиду и тибону, редко — к изониазиду.

Этионамид — противотуберкулезный препарат, полученный

раньше протионамида. Основные характеристики этих препа-

ратов и методика применения в значительной степени совпа-

дают. Однако этионамид гораздо более токсичен. Он часто

вызывает побочные реакции, что существенно ограничивает

его использование.

Канамицин (К) — антибиотик из группы аминогликозидов.

Бактериостатическое действие канамицина похоже на дейст-

вие стрептомицина. Оно связано с нарушением синтеза белка

в МБТ. Канамицин блокирует специфические протеины ри-

босом и препятствует правильному включению аминокислот в

растущую полипептидную цепь. Действие канамицина на ми-

кобактерии слабее, чем стрептомицина. Однако канамицин

способен эффективно влиять на устойчивые к стрептомицину

штаммы возбудителя. Это свойство определяет ценность кана-

мицина для лечения больных с устойчивостью МБТ к стреп-

томицину.

При внутримышечном введении канамицин быстро всасы-

вается, максимальная концентрация в крови достигается через

0,5—1 ч после введения.

Суточная лечебная доза канамицина 16 мг/кг вводится

внутримышечно однократно. При необходимости канамицин

можно вводить в трахею, плевральную полость, каверну.

Возможные побочные реакции и противопоказания для

применения канамицина те же, что и в отношении стрепто-

мицина.

Первичная лекарственная устойчивость возбудителя тубер*

432

кулеза к канамицину встречается редко, вторичная возникает

довольно быстро. Возможна неполная перекрестная устойчи-

вость между стрептомицином, канамицином и флоримицином.

Амикацин (К) — препарат из группы аминогликозидов, ко-

торый по основным параметрам весьма близок к канамицину.

До последнего времени амикацин редко применяли во фтизи-

атрической клинике, поэтому МБТ, устойчивые к другим

противотуберкулезным препаратам, как правило, сохраняют к

амикацину чувствительность.

Капреомицин (Сар) включает комплекс из четырех актив-

ных компонентов, которые подавляют синтез белка бактери-

альной клетки. Он является специфическим противотуберку-

лезным препаратом и оказывает выраженное бактериостатиче*

ское действие на МБТ человеческого вида и более слабое —

на МБТ бычьего вида.

Капреомицин плохо всасывается в желудочно*кишечном

тракте. При парентеральном введении концентрация капрео*

мицина в плазме достигает пика через 1—2 ч. Из организма

препарат выводится преимущественно почками в неизменен-

ном виде.

Суточная лечебная доза капреомицина составляет находит-

ся в пределах 20 мг/кг. Препарат вводят только внутримы-

шечно.

Побочные эффекты при лечении капреомицином связаны

с его токсическим воздействием на почки, слуховой аппарат,

печень и систему кроветворения. Возможны аллергические

реакции. При патологии почек капреомицин следует приме-

нять с особой осторожностью, увеличивая интервалы между

инъекциями.

Первичная лекарственная устойчивость возбудителя тубер-

кулеза к капреомицину наблюдается редко, вторичная возни-

кает довольно быстро. Капреомицин эффективен в отноше-

нии МБТ, устойчивых к стрептомицину, канамицину и ами-

кацину.

Циклосерин (Cs) — препарат широкого спектра действия, в

результате которого МБТ теряют кислотоустойчивость и при-

обретают необычную форму. Механизм действия бактериоста*

тический. Циклосерин сохраняет активность в кислой среде.

После приема внутрь циклосерин быстро всасывается. Самый

высокий уровень его в крови определяется через 3—4 ч. Пре-

парат равномерно распределяется в организме, выводится с

мочой.

Суточную лечебную дозу циклосерина 10—20 мг/кг назна-

чают обычно перорально. При необходимости циклосерин

можно вводить в трахею, плевральную полость, каверну.

При лечении циклосерином часто возникают побочные ре-

акции со стороны центральной нервной системы: головная

боль, головокружение, нарушение сна, раздражительность.

433

Иногда наблюдаются более тяжелые расстройства: чувство

страха, психастения, галлюцинации. Из*за плохой переноси-

мости циклосерин применяют в основном только при устой-

чивости МБТ к другим противотуберкулезным препаратам.

Первичная лекарственная устойчивость к циклосерину

встречается редко, вторичная развивается медленно. Перекре-

стная лекарственная устойчивость не установлена.

Рифабутин (Rb) — полусинтетический антибиотик, кото-

рый является производным рифампицина. Обладает широким

спектром действия, связанного со способностью препарата

ингибировать ДНК*зависимую РНК*полимеразу микобакте-

рий. Рифабутин эффективно воздействует на значительную

часть штаммов МБТ, устойчивых к рифампицину.

Суточная лечебная доза рифабутина 5—10 мг/кг. Препарат

принимают перорально.

В отличие от рифампицина рифабутин не влияет на ацети*

лирование изониазида, поэтому при сочетании рифабутина и

изониазида усиление гепатотоксичности менее вероятно.

Пapa@аминосалициловая кислота (PAS) — химиопрепарат,

обладающий слабым бактериостатическим действием в отно-

шении МБТ. Применяется в виде натриевой соли (натрия па

ра*аминосалицилат). Туберкулостатический эффект ПАСК

обусловлен ее конкурентным взаимоотношением с параами*

нобензойной и пантотеновой кислотами, а также с биотином,

которые являются факторами роста микобактерий. Метаболи*

зируется ПАСК главным образом в печени: происходит ацети*

лирование и соединение ПАСК с глицином. В течение суток

почками выводится 90—100 % принятой ПАСК.

Суточная лечебная доза ПАСК 150—200 мг/кг. Перорально

приходится назначать большое количество препарата, поэтому

иногда предпочтение отдают внутривенному капельному вве-

дению ПАСК. Более эффективно однократное введение су-

точной дозы препарата. ПАСК можно вводить ректально, ме-

тодом электрофореза, применять местно. Следует учитывать,

что в растворенном виде ПАСК через 30—60 мин разлагается.

Побочные реакции при лечении ПАСК часто возникают со

стороны желудочно*кишечного тракта и печени, кожи и по-

чек. Из*за частых побочных реакций ПАСК применяют в ос-

новном при устойчивости МБТ к другим противотуберкулез-

ным препаратам.

ПАСК нельзя применять при заболеваниях желудочно*ки-

шечного тракта, нефросклерозе и почечной недостаточность и,

заболеваниях печени, нарушениях водно*солевого обмена,

сердечно*сосудистой недостаточности.

Первичная устойчивость МБТ к ПАСК встречается отно-

сительно редко, вторичная развивается медленно. Перекрест-

ная устойчивость не установлена.

Фторхинолоны (Fq) — ципрофлоксацин, офлоксацин, ло*

434

мефлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлокса*

цин — являются антибиотиками широкого спектра действия.

Они ингибируют реакции связывания цепей дезоксирибонук*

леиновой кислоты, а непосредственное связывание фторхино*

лонов с ее отдельными цепями приводит к гибели МБТ. Пре-

параты фторхинолонового ряда также способны повреждать

внешнюю мембрану микобактерии и давать длительный пост-

антибиотический эффект.

Молекулы фторхинолонов имеют малые размеры, поэтому

они хорошо проникают во все органы, ткани, биологические

жидкости, а также внутрь клетки. В результате эти препараты

способны воздействовать на микобактерии при их любой ло-

кализации, активно воздействуя на МБТ в период роста и в

период покоя бактериальной клетки.

Различие между максимально переносимой концентрацией

препаратов фторхинолонового ряда и их концентрацией,

обеспечивающей максимальный бактерицидный эффект, от-

носительно небольшое.

Препараты фторхинолонового ряда хорошо всасываются

при приеме внутрь. Концентрация препаратов в сыворотке

крови достигает пика в среднем через 1—2 ч после их введе-

ния внутрь и практически не отличается от концентрации при

внутривенном введении. Период полувыведения составляет

3—4 ч. Препараты хорошо проникают в легочную ткань и на-

капливаются в легких.

Максимальная суточная доза в зависимости от избранного

препарата от 750 до 1000 мг. Оптимальным является прием

препаратов через 2 ч после еды 1 или 2 раза в день. Оптималь-

ная длительность применения при туберкулезе 4 мес.

Препараты фторхинолонового ряда отличаются относитель-

но низкой токсичностью. Иногда возможно появление дис-

пепсических растройств — тошноты, рвоты, диареи, а также

нарушений со стороны центральной нервной системы (голов-

ная боль, тревожность, ухудшение сна). При длительном пре-

бывании на солнце может возникнуть фотодерматит. Еще бо-

лее редко наблюдается поражение суставов из*за накопления

препарата в хрящевой ткани. При беременности и кормлении

прием препаратов фторхинолонового ряда противопоказан.

Сочетание фторхинолонов с изониазидом приводит к уси-

лению действия на МБТ. Еще более выраженный синергиче*

ский эффект отмечен при сочетании фторхинолонов с пира*

зинамидом.

Лекарственные препараты, содержащие цинк, железо,

кальций, алюминий и магний, при приеме внутрь ухудшают

всасывание фторхинолонов и снижают их концентрацию в

плазме и тканях.

Устойчивость МБТ к препаратам фторхинолонового ряда

возникает редко. Имеются отдельные сообщения о перекрест*

435

ной устойчивости МБТ к различным препаратам фторхиноло*

нового ряда.

Тиоацетазон (тибон) — синтетический противотуберкулез-

ный препарат, механизм действия которого на МБТ связыва-

ют с образованием комплексных соединений с микроэлемен-

тами меди, входящими в состав микобактерий, и подавлением

активности диаминоксидазы.

Максимальная концентрация тиоацетозона в крови дости-

гается через 2—4 ч после приема. Бактериостатическая кон-

центрация препарата сохраняется в течение 10—12 ч. Через

24 ч с мочой и калом выводится около 80 % принятой дозы.

Суточная лечебная доза тиоацетазона 1,0—1,5 мг/кг. Обыч-

но препарат назначают перорально, возможно также его мест-

ное применение. Уже в течение первой недели лечения тио*

ацетазоном могут возникнуть головная боль, головокружение,

бессонница, сыпь на коже. Позднее нередко наблюдаются на-

рушения функции печени и почек. Из*за частых побочных

реакций тиоацетазон применяют лишь при устойчивости МБТ

к другим препаратам.

Тиоацетазон нельзя применять у больных сахарным диабе-

том, при заболеваниях центральной нервной системы, а также

при поражении печени, почек, системы кроветворения.

Первичная устойчивость к тиоацетазону встречается редко,

вторичная развивается медленно. Перекрестной устойчивости

не установлено.

Многокомпонентные противотуберкулезные препараты

с фиксированными дозами

К таким препаратам относятся:

• рифатер (изониазид, рифампицин, пиразинамид),

• рифинах (изониазид и рифампицин),

• трикокс (изониазид, рифампицин, пиразинамид),

• изопродиан (изониазид, протионамид, дапсон),

• майрин (изониазид, рифампицин, этамбутол),

• майрин*П (изониазид, рифампицин, этамбутол, пирази-

намид),

• фтизиоэтам (изонианид, этамбутол),

• фтизиопирам (изониазид, пиразинамид),

• комбитуб (изониазид, рифампицин, этамбутол, пирази-

намид).

Создаются и другие, новые многокомпонентные препара-

ты. Они высокоэффективны и при правильном применении

хорошо переносятся больными. Применение таких препара-

тов уменьшает риск развития лекарственной устойчивости

МБТ, удобнее для больных и медицинского персонала, упро-

щает закупки, транспортировку и хранение лекарств.

Следует иметь в виду, что при использовании комбиниро*

436

ванных препаратов рекомендуемое для ежедневного приема

число таблеток должно соответствовать массе тела больного

туберкулезом. Хорошо разработана методика лечения комби-

нированными препаратами больных туберкулезом, относя-

щихся к весовой категории 45—55 кг. При назначении комби-

нированных препаратов больным иной весовой категории

требуется дополнительная коррекция рекомендуемой в инст-

рукции схемы лечения.

Общие закономерности действия противотуберкулезных

препаратов

In vivo противотуберкулезные препараты действуют в основ-

ном бактериостатически, т. е. они задерживают рост и размно-

жение МБТ. Однако изониазид, рифампицин, стрептомицин и

некоторые препараты фторхинолонового ряда оказывают и

бактерицидный эффект. В основном он зависит от механизма

их действия на МБТ и концентрации в зоне поражения.

На клиническую эффективность основных противотубер-

кулезных препаратов влияют и особенности локализации воз-

будителя туберкулеза (табл. 23.2).

При внеклеточной локализации МБТ наиболее эффектив-

ны рифампицин, изониазид и стрептомицин, а при внутри-

клеточной — рифампицин, пиразинамид и изониазид.

Преобладание экссудативной тканевой реакции соответст-

вует преимущественно внеклеточной локализации МБТ. Для

продуктивных воспалительных изменений более свойственна

внутриклеточная локализация возбудителя.

Таблица 23.2. Активность противотуберкулезных препаратов в зави-

симости от локализации микобактерий туберкулеза

Препарат

Изониазид

Рифампицин

Стрептомицин

Канамицин

Флоримицин

Капреомицин

Пиразинамид

Этамбутол

Этионамид

Протионамид

Циклосерин

ПАСК

Тибон

Активность

Высокая при внеклеточной и внутриклеточной ло-

кализации МБТ

Высокая при внеклеточной и слабая при внутри-

клеточной локализации МБТ

Высокая при внутриклеточной и слабая при вне-

клеточной локализации МБТ

Средняя при внеклеточной и слабая при внутри-

клеточной локализации МБТ

Слабая при внеклеточной и внутриклеточной лока-

лизации МБТ

437

При активном туберкулезе воспалительная реакция часто

носит смешанный экссудативно*пролиферативный характер,

поэтому для лечения следует одновременно применять разные

препараты, которые способны воздействовать на микобакте-

рии с различной локализацией. В фазе рассасывания и уплот-

нения туберкулезного воспаления МБТ расположены в основ-

ном внутриклеточно и предпочтительнее использовать препа-

раты с высокой внутриклеточной активностью.

Эффект действия противотуберкулезных препаратов зави-

сит также от метаболической активности и темпов роста бак-

териальной популяции.

При активном туберкулезе преобладают быстро размно-

жающиеся штаммы бактерий. В этом случае при внеклеточ-

ной локализации микобактерий наиболее обосновано назна-

чение рифампицина, изониазида и стрептомицина, при внут-

риклеточной — пиразинамида. По мере рассасывания и уплот-

нения туберкулезного воспаления метаболическая активность

микобактерий снижается. Однако при преждевременной от-

мене лечения или воздействии дополнительных неблагоприят-

ных факторов внешней или внутренней среды активность ми-

кобактерий может вновь усилиться. В связи с этим в организ-

ме больного туберкулезом нередко одновременно существуют

популяции микобактерий с разной метаболической активно-

стью. С этих позиций наиболее обосновано одновременное

использование изониазида, рифампицина и пиразинамида.

Поэтому при составлении плана лечения эту комбинацию

препаратов обычно рассматривают как базовую, добавляя при

необходимости

другие препараты. В качестве четвертого пре-

парата чаще назначают стрептомицин или этамбутол.

Комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида и

стрептомицина (или этамбутола) обычно назначают на первом

этапе лечения. На втором этапе чаще применяют комбинацию

из двух препаратов — изониазида и рифампицина. Вопрос о

добавлении других препаратов решают с учетом характера ту-

беркулезного процесса, данных о чувствительности микобак-

терий и индивидуальных особенностях пациента.

Методика химиотерапии должна обеспечивать максималь-

но возможное губительное действие препаратов на мико-

бактерии, предупреждать формирование лекарственно ус-

тойчивых штаммов и по возможности не создавать особых

неудобств для больного.

Базовая схема химиотерапии состоит из комбинации изо-

ниазида, рифампицина и пиразинамида. Остальные препа-

раты — их композиционные «партнеры».

При составлении схемы химиотерапии больных туберкуле-

зом условно разделяют на группы с учетом давности заболева-

ния, распространенности и характера туберкулезного пораже*

438

Таблица 23.3. Стандартные режимы химиотерапии туберкулеза

Группа больных

Впервые выявлен-

ные с МБТ+ и рас-

пространенным ту-

беркулезом

Ранее лечившиеся с

невысоким риском

лекарственной ус-

тойчивости МБТ

Ранее лечившиеся с

высоким риском

лекарственной ус-

тойчивости МБТ

Впервые выявлен-

ные с туберкулезом

ограниченной про-

тяженности без бак*

териовыделения

С установленной

лекарственной ус-

тойчивостью МБТ

Этап лечения

интенсивная фаза

Н R Z E/S

* 2

мес

H R Z E

Mec

Н R

Е —

мес

E Pt Cap или

К Fg — 3 мес

Взрослые: HRZE*

2 мес

Дети: HRZ/E *

2 мес

Z, E, Pt

Cap,

К,

Fg, Rb, Cs, PAS

Минимум 5 препа-

ратов из числа пере-

численных — не ме-

нее 6 мес

фаза продолжения

Взрослые: Н R — 4 мес

или

Н Е — 6 мес

Дети: Н R — 6 мес

Н Z Е

—

мес

Взрослые: Н R Е — 5 мес

Дети: Н R Е — 6 мес

Индивидуально, с учетом

чувствительности МБТ

2—3 препарата — не ме-

нее 6 мес

Н R —

мес или

Н Е — 6 мес

Е, Pt

Fg, Rb, Cs, PAS

Индивидуально, с учетом

чувствительности МБТ.

Минимум 3 препарата —

не менее 12 мес

Сокращения: Н — изониазид; R — рифампицин; Z — пиразинамид; Е —

этамбутол; S — стрептомицин; Rb — рифабутин; К — канамицин или амика*

цин; Pt — протионамид; Сар — капреомицин; Fg — препараты фторхинилоно*

вого ряда; Cs — циклосерин; PAS — ПАСК.

ния, отсутствия или наличия бактериовыделения, данных о

чувствительности МБТ к химиопрепаратам, а также длитель-

ности и результата проводимого ранее лечения.

На основании отечественного и международного опыта

Минздрав РФ в 2003 г. утвердил стандартные режимы химио-

терапии, которые являются основой для индивидуального

плана лечения больных туберкулезом органов дыхания

(табл. 23.3).

23.1.2. Контроль эффективности химиотерапиии и оценка

результатов лечения

До начала химиотерапии необходимо провести комплекс-

ное первичное физикальное, лабораторное, рентгенологиче-

ское и при необходимости — инструментальное обследование

439