Ярыгин В.Н., Васильева В.И., Волков И.Н., Синельщикова В.В. Биология. Книга 1
Подождите немного. Документ загружается.
191
Описанное выше свидетельствует о том, что различные отклонения в
структуре ДНК глобиновых генов приводят к замене аминокислот или удлинению
полипептидных цепей. Это является причиной образования многих вариантов
гемоглобина, которые определяют развитие у человека заболеваний,
наследующихся в ряду поколений.
Не меньший интерес представляют механизмы развития различных
заболеваний человека, в основе которых лежат мутации генов, приводящие к
синтезу белков-фе
рментов со сниженной активностью или к его подавлению. Это
нарушает течение процессов, катализируемых данными ферментами в клетках
организма. Примером наследственно детерминированных повреждений
метаболизма в организме человека служит фенилкетонурия, развивающаяся
вследствие нарушения процессов обмена аминокислоты фенилаланина и накопления
в организме токсических промежуточных продуктов.
Рис. 4.1. Краткая схема обмена фенилаланина:
А — фермент фенилаланингидроксилаза, наследственный дефект которого приводит
к развитию фенилкетонурии
При дефекте фермента фенилаланингидроксилазы фенилаланин не
превращается в тирозин (рис. 4.1) и накапливается в крови больных в больших
концентрациях (до 0,5—0,6 г/л вместо 0,003— 0,04 г/л в норме). Это приводит к
частичному превращению фенилаланина в фенилуксусную и фенилмолочную
кислоты, накопление которых наряду с повышенн
ой концентрацией самого
фенилаланина оказывает токсическое действие на мозг ребенка. В результате у
детей наблюдается различная степень дефекта умственного развития. Нарушение
метаболизма фенилаланина сопровождается также нарушением синтеза пигмента
меланина, поэтому у больных наблюдается слабая пигментация волос и радужки
глаз. Кроме того, высокая концентрация фенилаланина оказывает ингибирующее
влияние на ряд ферментных систем, участвующих в превращении других
аминокислот: у больных развивает
ся судорожный синдром, нарастает отставание
интеллектуального развития. Наследование фенилкетонурии осуществляется по
192
рецессивному типу.
Таким образом, рассмотренные выше примеры демонстрируют весь спектр
действия молекулярно-генетических механизмов, обеспечивающих образование в
человеческом организме белков как нормально функционирующих, так и
обусловливающих развитие различных патологических состояний. Из сказанного по
поводу гемоглобина следует, что, во-первых, образование главного
функционального белка эритроцитов находится под генным контролем, во-вторых,
формирование те
трамерной формы этого белка, с которой связана его
физиологическая активность, требует взаимодействия неаллельных генов α- и β-
глобинов.
Специфический контроль небелковой части молекулы гемоглобина также
имеет место и осуществляется независимо, через гены ферментов, необходимых для
синтеза гема. Особенности проявления патологических признаков у носителей
мутантных аллелей свидетельствуют о существовании определенных отношений
между ними и н
ормальными аллелями. Так, аллель серповидно-клеточности в
сочетании с нормальным аллелем (3-глобина (НbА HbS) проявляет себя в обычных
условиях как рецессивный. Так же ведет себя мутантный аллель гена,
детерминирующего синтез фермента фенилаланингидроксилазы. Проявлением
взаимодействия между мутантным и нормальным аллелями по типу доминирования
последнего является формирование в организме белка с нормальными свойствами у
гетерозигот. Отсут
ствие нормального аллеля в генотипе организма, гомозиготного
по мутантному аллелю, приводит к развитию патологического состояния,
обусловленного нарушением функциональной активности соответствующего белка.
Особую группу наследственно обусловленных патологических состояний у
человека представляют заболевания, причиной которых являются мутации
митохондриальной ДНК (мгДНК).
Биосинтез митохондриальных белков находится под контролем двух
генетических систем: ядерных и мит
охондриальных генов. Большая часть белков
кодируется ядерной ДНК, синтезируется в цитоплазме, а затем транспортируется в
митохондрии. Наряду с этим в кольцевой молекуле ДНК органеллы имеются гены,
которые отвечают за собственный синтез белков, а также участвующих в нем тРНК
и рРНК. В ядерном геноме имеется значительное количество генов,
обеспечив
ающих функционирование митохондриальной ДНК. Предполагают, что
мутации некоторых ядерных генов приводят к делениям значительных участков
ДНК митохондрии. В результате нарушается синтез собственных белков, к числу
которых относятся и ферменты дыхательных цепей, нарушается дыхательная
функция митохондрии.
У человека описано более 100 заболеваний, причиной которых являются
изменения в структуре мтДНК (см. 6.4.1.4).
4.2. КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И
ИЗМ
ЕНЧИВОСТИ
У ЧЕЛОВЕКА
193
В генетическом материале человека в ряде ситуаций возникают изменения,
которые, непосредственно не затрагивая отдельных генов, вызывают серьезные
нарушения в состоянии организма. Такие изменения чаще всего касаются структуры
хромосом или их числа в клетках. Результатом этого является нарушение баланса
генов, т.е. того соотношения доз различных аллелей, которое требуется для
нормального развития признаков и организма в целом.
Постоянство кариотипа поддерживает
ся в ряду клеточных поколений
благодаря митозу. В ряду поколений организмов это постоянство обеспечивается
сочетанием мейоза и оплодотворения. Нарушение митоза и мейоза,
обусловливающих закономерное распределение хромосом при образовании
соматических и половых клеток, может служить причиной изменения строения и
числа этих ядерных структур.
Нередко хромосомные перестройки появляются в результате воз
действия на
клетки внешних факторов. К таким факторам относится, например, ионизирующее
излучение, вызывающее разрывы хромосом и последующие изменения их
структуры. У человека описаны также случаи наследственно обусловленной
неустойчивости хромосом, их сверхчувствительности к действию агентов различной
природы, приводящих к хромосомным разрывам. Это наблюдается при анемии
Фанкони, синдроме Блума, атак
сии-телеангиэктазии, пигментной ксеродерме. Так,
при пигментной ксеродерме высокая чувствительность к ультрафиолетовому свету,
сопровождающаяся повышенной ломкостью хромосом, связана с наследственно
обусловленным нарушением репарации ДНК.
Изменение числа хромосом, как правило, является результатом нарушения
нормального течения клеточных делений, что приводит к образованию
анэуплоидных и полиплоидных соматических клеток или гамет с аномальным
числом хромосом.
Повреждения механизмов обеспечен
ия наследственности, действующих на
клеточном уровне, в масштабе организма приводят к разным результатам. Так,
мутации в соматических клетках организма (соматические мутации) могут
приводить к различным заболеваниям особи, однако без передачи их потомству при
половом размножении. Нарушения наследственной программы в половых клетках
(генеративные мутации), не Проявляясь в фенотипе данного организма, ведут к
появлению мутан
тного потомства. Следовательно, точное воспроизведение
определенных наследственных характеристик в ряду поколений клеток организма
способствует поддержанию здоровья данной особи. Залогом появления здорового в
наследственном отношении потомства является в первую очередь
сбалансированность генома родительских гамет, содержащего благоприятные
аллели генов. При наличии в геноме гаметы одного из родителей
«неблагоприятных» аллелей генов их действие может снижаться в результате
взаимодействия с нормальными аллелями другого родителя.
4.2.1. Соматические мутации
194
Мутации различного ранга (генные, хромосомные или геномные),
возникающие в соматических клетках организма, наследуются потомками этих
клеток и делают организм мозаиком, т.е. особью со смешанными популяциями
клеток. В разд. 3.6.5.1 и 3.6.5.2 рассмотрены примеры естественного мозаицизма
женского организма по активно функционирующим в его клетках Х-хромосомам и
связанное с этим явление аллельного исключения, когда в разных клетках организма
экспресси
руются разные аллели Х-сцепленных генов.
К примеру, у женщины — гетерозиготной носительницы рецессивного аллеля
гемофилии — степень нарушения свертывающей системы крови зависит от
соотношения соответствующих клеток с генетически инактивированными Х-
хромосомами, несущими нормальный или му-тантный аллель.
Нередко у человека встречается мозаицизм по геномным мутациям, связанный
с нарушением расхождения хромосом при митозе. Нап
ример, в случае синдрома
Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) мозаицизм встречается с частотой 2 на 48
пациентов, а в популяции их частота равна 1 на 31 000. Чем раньше в ходе развития
организма происходит нарушение деления соматических клеток, сопровождающееся
нерасхождением дочерних хромосом к полюсам ахроматинового веретена, тем
более выраженной будет симпто
матика заболевания, вызываемого данной
анэуплоидией. Нарушение митоза на более поздних стадиях индивидуального
развития приводит к локальному мозаицизму, который может не сопровождаться
выраженными отклонениями от нормы. В этом случае наиболее опасным является
мозаицизм клеток генеративных тканей, из которых с достаточно большой
вероятностью организм может образовывать гаметы с аномальным числом
хромосом.
Иногда возникаю
щие соматические мутации являются причиной появления
злокачественных новообразований. На рис. 4.2 представлена последовательность
событий, приводящих к образованию таких опухолей. Как правило, в основе лежит
повреждение ДНК, вызываемое внутренними факторами (нарушением процессов
репликации, репарации или рекомбинации) или внешними воздействиями
(ионизирующей радиацией, химическими мутагенами или вирусами). Одним из
результатов такого повреждения ДНК может оказ
аться появление клона клеток,
обладающего дефектами регуляции клеточного размножения, что приводит к
опухолевому росту.
Причиной злокачественного разрастания ткани могут быть также нарушение
митоза и неравноценное распределение хромосом между дочерними клетками с
возникновением анэуплоидий или хромосомных аберраций. Это вызывает либо
гибель клеток, либо приводит к появлению клонов, способных к
неконтролируемому росту. В з
локачественных образованиях обычно встречаются
субклоны, имеющие разные кариотипы, что свидетельствует о множественных
аномалиях митоза в клетках опухолей.
195
Рис. 4.2. Соматические мутации
как причина злокачественного перерождения тканей
Так как в основе злокачественного перерождения тканей может лежать
изменение наследственного материала клеток, становится очевидной важная роль
мутагенных факторов в процессе возникновения опухолей. Одним из таких
мутагенных факторов являются вирусы, которые могут индуцировать в хромосомах
то или иное мутационное изменение. Среди опухолей человека вирусное
происхож
дение имеет лимфома Беркитта.
Пониманию молекулярно-биологических механизмов опухолевого роста
способствовало открытие так называемых онкогенов, вызывающих злокачественное
перерождение клеток и входящих в состав генома ретровирусов. Геном ретровируса
состоит из одноцепочечной РНК и содержит ген обратной транскриптазы. При
проникновении вируса в клетку-хозяина под контролем фермента обратной
транскриптазы образуются множеств
енные копии генетической информации вируса,
но уже в виде двухцепочечной ДНК, которые встраиваются в ДНК клетки-хозяина.
Функционирование таких ДНК-копий в составе генома клетки приводит к синтезу
вирусных РНК и белков, причем вирусный онкоген (v-onc) трансформирует клетку-
хозяина в опухолевую.
196
Использование ДНК-зондов на основе ретровирусных онкогенов обнаружило
их гомологию некоторым собственным нуклеотидным последовательностям генома
клеток. Эти участки получили название протоонкогенов или клеточных онкогенов
(c-onc). Протоонкогены участвуют в контроле клеточного роста, но в обычном
состоянии не приводят к опухолевой трансформации. Их мутантные аллели,
стимулируя митоз, могут вызвать рост опухолей. Иногда активация клеточного
онкогена обусловливает
ся единичной точковой мутацией в нем. В других случаях
нет необходимости в такой мутации, так как трансформирующий эффект
наблюдается при присоединении онкогена к фрагментам ДНК, обладающим
сильными промоторными свойствами. В таких ситуациях следует допустить, что
протоонкогенам присущи свойства транспозонов, или «прыгающих генов».
Предполагают, что вирусные онкогены на каком-то этапе эволюции
произошли от клет
очных онкогенов, интегрированных в геном вируса. Причины,
обусловливающие большую трансформирующую активность вирусных онкогенов в
сравнении с клеточными, до настоящего времени не вполне ясны.
В опухолевых клетках часто наблюдаются хромосомные аномалии, причем
некоторые опухоли отличаются наличием специфических хромосомных дефектов.
Установлено, что онкогены нередко обнаруживаются в непосредственной
близости от точек разрывов, происходящих при опухолеспецифичных хромосомных
перестройках. Это подтверждает их роль в з
локачественной трансформации клеток.
4.2.2. Генеративные мутации
Изменения наследственной программы половых клеток человека приводят к
рождению потомства с различными наследственно обусловленными болезнями, в
зависимости от ранга мутаций — генными или хромосомными.
Различные генные мутации по-разному сказываются на жизнеспособности
организма, причем в случае их рецессивности они могут долго не проявляться
фенотипически у потомков. Хромосомные перестройки и геномные мутации
приводят к выраженным отклонениям в развитии и часто являются причиной гибели
организма на разных стадиях его он
тогенеза, обычно в раннем эмбриогенезе. В
значительной степени именно этими мутациями определяется высокий процент
(15%) прерывания диагностированных беременностей.
Триплоидии плода, как правило, приводят к прерыванию беременности на
ранних стадиях, однако описано очень небольшое число случаев живор
ождения
триплоидов. Анэуплоидия по разным хромосомам встречается как в материале
абортусов, так и у рожденных детей. Некоторые анэуплоидий несовместимы с
жизнью. Так, трисомия по 16-й хромосоме обнаруживается только в материале
абортусов. В то же время у человека известны синдромы, связанные с аномалиями
числа хромосом, характеризующиеся разной степенью жизнеспособности.
197
Рис. 4.3. Синдром трисомии 21 (синдром Дауна).
А — внешний вид больного; Б — кариотип больного
Наиболее частым хромосомным заболеванием у человека является синдром
Дауна, обусловленный три-сомией по 21-й хромосоме, встречающийся с частотой
1—2 на 1000 (рис. 4.3). Примерно в 60% случаев трисомия 21 является причиной
198
гибели плода, около 30% родившихся умирает на первом году жизни. Еще 46% не
переживает Злетний рубеж, однако иногда люди с синдромом Дауна доживают до
значительного возраста (рис. 4.4), хотя в целом продолжительность их жизни
сокращена. Применение эффективных противомикробных препаратов позволяет
несколько увеличить продолжительность жизни таких больных. Трисомия 21 может
быть результатом случайного нерасхождения гомологичных хромосом в мейоз
е.
Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии, связанной с транслокацией
21-й хромосомы на другую —21, 22, 13, 14 или 15-ю хромосому (рис. 4.5).
Рис. 4.4. Женщина с синдромом Дауна в возрасте 38 лет
Рис. 4.5. Кариотип при транслокационном синдроме Дауна
(одна 21-я хромосома присоединена к 15-й хромосоме — указано стрелкой)
199
Рис. 4.6. Синдром трисомии 13 (синдром Патау).
А — внешний вид больного; Б — кариотип больного с трисомией в группе D:
200
I — аномалии лица, II — двусторонняя полисиндактилия стоп
Рис. 4.7. Синдром трисомии 18 (синдром Эдвардса). А — внешний вид больного; Б