Калинина О.С., Паникар И.И., Скибицкий В.Г. Ветеринарная вирусология

Подождите немного. Документ загружается.

Розділ 1

американському вірусологу П. Раусу було присуджено за це від-

криття Нобелівську премію. У 1913 р. англійський мікробіолог

Ф. Творт вперше спостерігав феномен бактеріофагії в культурі ста-

філококів, а в 1917 р. канадський мікробіолог Ф. д’Ерелль виділив

вірус, що уражав бактерії (дизентерійний бактеріофаг).

Таким чином, за короткий історичний проміжок часу — всього

25 років — було відкрито основні групи вірусів рослин, тварин, бак-

терій і людини.

ОСНОВНІ ПЕРІОДИ РОЗВИТКУ ВІРУСОЛОГІЇ

Стрімкий розвиток вірусології нерозривно пов’язаний із впрова-

дженням нових методів і техніки вірусологічних досліджень і на-

самперед — методів виділення і культивування вірусів у лаборатор-

них умовах. Як у жодній іншій науці, у вірусології простежується

швидка і чітка зміна рівнів пізнання дослідного об’єкта — від рівня

організму до субмолекулярного.

У 1930 – 1940 рр. віруси

вивчаються на рівні організму. Спочатку

єдиною експериментальною моделлю для культивування вірусів були

лабораторні тварини. З 40-х років минулого століття у вірусологічну

практику було запроваджено курячі ембріони. Це стало значним кро-

ком вперед у розвитку вірусології та розширило спектр вірусів, які

культивуються в лабораторних умовах. У 1941 р. американський віру-

Пейтон Раус

(1879 – 1970)

Фелікс д’Ерелль

(1873 – 1949)

Введення у вірусологію

солог Дж. Герст відкрив феномен гемаглютинації, що сприяло дослі-

дженню взаємодії вірусів із чутливими клітинами на моделі вірусу

грипу та еритроцитів. Значний внесок у розвиток вірусології зробили

радянські вірусологи Л.О. Зільбер, Є.М. Левкович, А.К. Шубладзе,

М.П. Чумаков, В.Д. Соловйов. У 1937 р. вони відкрили вірус кліщового

енцефаліту, виявили його переносників — іксодових кліщів, розробили

методи лабораторної діагностики, профілактики і лікування. Досвід

вивчення кліщового енцефаліту послугував у дослідженні цілої групи

природно-осередкових інфекцій — епідемічних енцефалітів та іденти-

фікації їхніх збудників, що переносяться членистоногими.

У 1950-ті роки віруси вивчаються на рівні клітини, коли у ві-

русологічну практику було запроваджено метод культури клітин.

Це стало справжньою революцією, почалася золота ера вірусології.

Культура клітин є найдосконалішою системою для культивування

вірусів. У культурі клітин були виділені та ідентифіковані сотні но-

вих, невідомих до того часу вірусів, які не розмножуються ні в орга-

нізмі лабораторних тварин, ні в курячих ембріонах. Було встанов-

лено вірусну етіологію багатьох хвороб тварин і людини. На моделі

культури клітин досліджено взаємодію вірусів із чутливими кліти-

нами, детально вивчено етапи репродукції вірусів. Метод культури

клітин дав можливість створити високоефективні вірусні вакцини.

Широке застосування культури клітин у вірусології стало мож-

ливим завдяки важливому відкриттю американських вірусологів

Лев Олександрович Зільбер

(1894 – 1966)

Михайло Петрович Чумаков

(1909 –1989)

Розділ 1

Дж. Ендерса, Т. Веллера і Ф. Роббінса в 1949 р. Вони встановили

здатність вірусу поліомієліту розмножуватися в культурі клітин нир-

ки африканської зеленої мавпи і спричинювати цитопатичні зміни

та обґрунтували виробництво поліомієлітної вакцини. У 1952 р. за

це відкриття їм було присуджено Нобелівську премію. Першою

культуральною вакциною стала вакцина проти поліомієліту, яку

розробили американські та радянські вірусологи (Дж. Солк, 1954;

А. Сейбін, М.П. Чумаков, А.О. Смородінцев, 1956). Після поліовак-

цини було створено інші культуральні вакцини — проти кору, чер-

воної висипки, кліщового енцефаліту, сказу, ящуру тощо.

У 1960-ті роки дослідження вірусів виходить на молекулярний

рівень. У вірусології почали широко застосовувати методи молекуляр-

ної біології, за допомогою яких встановлено будову вірусів і механізм

їхньої репродукції. Однак це ще не все. Віруси завдяки простій органі-

зації їхнього геному стали незамінною моделлю для молекулярної біо-

логії, генетики, генної інженерії, біохімії, імунології. Всі фундамента-

льні відкриття в біології — розшифрування структури ДНК, механізму

її реплікації, генетичного коду, розкриття механізмів синтезу білків —

усі ці відкриття були зроблені завдяки використанню вірусів як експе-

риментальної моделі. За словами В. Стенлі (1964 р.), віруси дають нам

єдиний ключ до розуміння функції нуклеїнової кислоти, а можливо, і

до розуміння природи самого життя. Можна без перебільшення сказа-

ти, що жоден біолог не може вважати себе достатньо освіченим, якщо

Анатолій Олександрович

Смородінцев

(1901 – 1986)

Альберт Сейбін

(1906 – 1993)

Введення у вірусологію

він не знає основи вірусології в її сучасному вигляді. Сама вірусологія,

широко використовуючи ідеї та методи молекулярної біології, генети-

ки, біохімії та інших дисциплін, дістала можливість швидко та високо-

ефективно розвиватися. По суті, за останні три десятиліття більшість

розділів вірусології було переписано наново.

І, нарешті, в 1970-ті роки віруси вивчаються на субмолекуляр-

ному рівні. Стрімкий розвиток молекулярної біології відкриває

широкі можливості й перспективи в дослідженні первинної струк-

тури нуклеїнових кислот і білків. З’являються методи секвенуван-

ня, за допомогою яких визначають послідовність нуклеотидів і амі-

нокислот у відповідних макромолекулах. Отримано перші генетичні

карти геномів ДНК-вмісних вірусів. У 1970 р. американські вірусо-

логи Г.М. Тьомін і Д. Балтімор відкрили в складі РНК-вмісних он-

когенних вірусів зворотну транскриптазу (ревертазу) — фермент,

який переписує генетичну інформацію з РНК на ДНК. Це стало од-

ним із найбільших внесків вірусології в сучасну науку. Використан-

ня зворотної транскриптази лежить в основі генної інженерії. За

допомогою цього ферменту став реальним синтез гена на матриці

іРНК, виділеної з полісом. З’явилася можливість отримати ДНК-

копію РНК-геному і провести її секвенування. За відкриття зворот-

ної транскриптази Г.М. Тьоміну і Д.Балтімору в 1975 р. було прису-

джено Нобелівську премію.

У 1972 р. виникає новий розділ молекулярної біології — генна

інженерія. У цьому році у США публікується перша генно-

інженерна робота П. Берга про створення гібридної (рекомбінант-

ної) молекули ДНК: він «зшив» in vitro фрагменти геномів двох ві-

русів, досить віддалених один від одного в таксономічному відно-

шенні: мавпячого вірусу 40 (SV40) і бактеріофага λ. Цей химерний

геном був уведений у кишкову паличку. Оскільки в бактеріальній

клітині з’явилася нова генетична інформація, вона почала синтезу-

вати чужорідні (вірусні) білки. Таким чином, отримано реальну мож-

ливість

виробництва дешевих препаратів білків, які мають значен-

ня в медицині (інсулін, інтерферон) і сільському господарстві (біл-

кові корми). Наприклад, у кишкову паличку можна ввести на основі

рекомбінантної ДНК ген інтерферону або інсуліну, і бактерії по-

чнуть синтезувати ці білки. За фундаментальні дослідження в га-

лузі біохімії нуклеїнових кислот, зокрема рекомбінантної ДНК,

П. Бергу в 1980 р. було присуджено Нобелівську премію.

Цей період характеризується важливими відкриттями у вірусо-

логії. У фокусі досліджень — три наймасовіші хвороби людини:

грип, гепатит, рак. З’ясовано причини пандемій грипу, що регуляр-

но повторюються. Встановлено збудники гепатитів А і В, які нале-

жать до різних таксономічних груп. Детально вивчено онкогенні

віруси тварин (птахів, гризунів), розшифровано структуру їхнього

геному та ідентифіковано ген — онкоген, який відповідає за зло-

Розділ 1

якісну трансформацію клітин. Отримано прямі докази інтеграції

вірусних нуклеїнових кислот у хромосоми людини і тварин. У 1975 р.

Нобелівським лауреатом став американський вірусолог Р. Дуль-

бекко за дослідження механізму дії онкогенних вірусів.

У 1976 р. присуджено дві Нобелівські премії за важливі відкрит-

тя у вірусології. Американський лікар Б. Бламберг, досліджуючи в

1963 р. кров аборигенів Австралії, виявив так званий австралійсь-

кий антиген, який він прийняв за один із білків крові. Пізніше було

встановлено, що це є поверхневий антиген вірусу гепатиту В і його

носійство поширене в цілому світі. За відкриття австралійського

антигену Б. Бламбергу було присуджено Нобелівську премію. Дру-

гим Нобелівським лауреатом 1976 р. став американський вірусолог

та імунолог К. Гайдушек за відкриття нових патогенетичних меха-

нізмів інфекційних хвороб. Він встановив вірусну етіологію повіль-

ної інфекції людини — куру, що спостерігалася серед туземців Но-

вої Гвінеї та була пов’язана з ритуальним канібалізмом.

У 1982 р. значною подією у вірусології стало виділення амери-

канськими дослідниками на чолі з Р. Галло Т-лімфотропного вірусу

людини, який спричинює Т-клітинний лейкоз. А в 1983 р. Л. Мон-

таньє (Франція) і в 1984 р. Р. Галло відкрили споріднений вірус

імунодефіциту людини, що спричинює СНІД. У 1997 р. Нобелівську

премію присуджено американському неврологу, біохіміку і вірусо-

логу С. Прузінеру за встановлення етіології трансмісивних губкопо-

дібних енцефалопатій тварин і людини.

Карлтон Гайдушек

(1923 – 2002)

Стенлі Прузінер

(1942 р.н.)

Введення у вірусологію

Таким чином, за короткий проміжок часу вірусологія досягла та-

ких вершин, що зі спеціалізованого розділу мікробіології перетво-

рилася на одну з фундаментальних біологічних наук.

ПРИРОДА ВІРУСІВ

З часу відкриття вірусів уявлення про їхню природу зазнали

значних змін. Д.Й. Івановський та його сучасники підкреслювали

дві основні властивості вірусів: фільтрівність і нездатність роз-

множуватися на штучних живильних середовищах. Однак згодом

з’ясувалося, що ці ознаки притаманні не лише вірусам. Були від-

криті фільтрівні форми і стадії бактерій (наприклад, туберкульозної

палички), а потім

— і фільтрівні види мікроорганізмів (мікоплаз-

ми). Тому термін «фільтрівний» було відкинуто. Абсолютний внут-

рішньоклітинний паразитизм вірусів також виявився не унікаль-

ною їхньою особливістю. Внутрішньоклітинними паразитами є хла-

мідії, рикетсії, деякі найпростіші (малярійний плазмодій).

Не раз виникали дискусії, що таке віруси — жива чи нежива ма-

терія, організми чи не організми. Безперечно, вірусам притаманні

основні властивості всіх форм життя: здатність розмножуватися,

спадковість, мінливість, здатність пристосовуватися до умов навко-

лишнього середовища, займати певні

екологічні ніші в біосфері; і,

нарешті, на віруси поширюються закони еволюції органічного світу

на Землі. Тому в середині 1940-х ро-

ків видатний австралійський вірусо-

лог та імунолог, лауреат Нобелівсь-

кої премії Ф.М. Бернет сформулю-

вав концепцію, згідно з якою віруси

є повноцінними організмами. Його

монографія так і називалася — «Ві-

рус як організм» (1946 р.).

Спеціалісти з таксономії без особ-

ливих суперечок виділили віруси в

окреме царство Vira. Проте наступне

дослідження вірусів, могутній стимул

якому дало впровадження техніки

культури клітин (1950-ті роки) і мето-

дів молекулярної біології (1960-ті ро-

ки), сприяло накопиченню багатьох

фактів, які не вкладалися в рамки

концепції, що віруси є організмами.

Вивчення будови вірусів показало,

що для них характерна максимально

проста організація. Віруси — це не-

Френк Макфарлейн Бернет

(1899 – 1985)

Розділ 1

клітинні форми життя. Неактивною формою існування будь-якого

вірусу є віріон, який складається з молекули нуклеїнової кислоти

(ДНК або РНК) і білкової оболонки — капсиду. Віріони багатьох віру-

сів мають зовнішню ліпопротеїнову оболонку — суперкапсид.

Термін «віріон» запропонував у 1962 р. французький мікробіолог

і генетик, лауреат Нобелівської премії А. Львофф замість «вірусна

частинка», як раніше називали позаклітинний вірусний індивід. І

це була вдала заміна. Після введення терміна «віріон» головною

ознакою вірусів почали вважати наявність лише однієї нуклеїнової

кислоти — ДНК або РНК, тоді як у всіх організмів, навіть найпри-

мітивніших, є ДНК і три види РНК: інформаційна, рибосомальна і

транспортна. Однак досить швидко

цей критерій для визначення

природи вірусів утратив свою актуальність, коли було детально до-

сліджено взаємодію вірусів із чутливими клітинами (до цього ми

повернемося в розд. 4 «Репродукція вірусів»).

На відміну від інших організмів, генетичний апарат яких пред-

ставлений дволанцюговою ДНК, носієм генетичної інформації у ві-

русів можуть бути як ДНК, так і РНК. Відповідно віруси поділяють

на ДНК-геномні та РНК-геномні, причому близько 80 % вірусів тва-

рин містять РНК. Нуклеїнові кислоти вірусів надзвичайно різнома-

нітні: одно- і дволанцюгові, лінійні й кільцеві, фрагментовані та

навіть роз’єднані. Природа ніби випробувала на вірусах різні форми

генетичного матеріалу, перш ніж зупинитися на канонічних: дво-

ланцюговій ДНК, яка зберігає генетичну інформацію, та однолан-

цюговій іРНК, що передає її. Це властиве всьому живому, починаю-

чи від бактерій і закінчуючи людиною. Разом з тим, генетичний код

є універсальним — однаковим для вірусів, бактерій, грибів, найпро-

стіших, рослин, тварин і людини.

Кардинальною відмінністю вірусів від

інших організмів, навіть

найпримітивніших, є відсутність у

них власних білоксинтезувальних

систем. Синтез вірусних білків здійснюється на клітинних рибосомах.

Тому віруси можуть розмножуватися лише в живих клітинах.

Після проникнення віріона в чутливу клітину його оболонки

розпадаються, вірусна нуклеїнова кислота звільняється, генетичний

апарат клітини блокується, всі

інші органели функціонують. Далі

на основі записаної на молекулі вірусної ДНК або РНК генетичної

інформації клітина зі своїх сировинних матеріалів і своїми систе-

мами синтезує вірусні компоненти: нові молекули вірусної нуклеї-

нової кислоти і вірусних білків. Будь-яка вірусна інфекція є бороть-

бою двох геномів — вірусного і клітинного — за програмування син-

тезу на клітинних рибосомах і за використання енергетичних ресур-

сів мітохондрій. Віруси вводять у клітину лише свою генетичну ін-

формацію, що успішно конкурує з клітинною ДНК, незважаючи на

надзвичайно малі розміри вірусних геномів (на 5 – 6 порядків мен-

ші за молекулярною масою від

геному клітини). Тому і рівень внут-

Введення у вірусологію

рішньоклітинного паразитизму у вірусів цілком інакший, ніж в ін-

ших внутрішньоклітинних паразитів (рикетсій, хламідій чи найпро-

стіших): віруси є облігатними (абсолютними) внутрішньо-

клітинними паразитами на генетичному рівні.

Коли в зараженій клітині нагромаджується велика кількість мо-

лекул вірусної нуклеїнової кислоти і вірусних білків, вони під дією

міжмолекулярних сил об’єднуються, формуючи віріони потомства,

які покидають клітину. Таким чином, спосіб розмноження вірусів

докорінно відрізняється від розмноження клітинних організмів (на-

приклад, бінарний поділ, брунькування чи утворення спор). Віруси

не ростуть, не діляться, їхнє розмноження називається диз’юнктив-

ною (тобто роз’єднаною) репродукцією. Це означає, що окремі ком-

поненти вірусу синтезуються відносно незалежно один від

одного, в

різних місцях клітини і в різний час, а потім об’єднуються, формую-

чи зрілі віріони.

Чи є вірус організмом (індивідом)? Обґрунтовуючи концепцію

«вірус як організм», спеціалісти поступово дійшли висновку, що за-

галом це закономірно, оскільки в повноцінному віріоні міститься

вся генетична інформація, потрібна для відтворення вірусного по-

томства. Якщо віріон проникає в чутливу клітину, відбувається роз-

чинення його оболонок, і в зараженій клітині починає функціонува-

ти вірусний геном. Саме він являє собою внутрішньоклітинну фор-

му вірусу як індивіда. Отже, молекула нуклеїнової кислоти є основ-

ним носієм індивідуальності вірусу як у складі віріона, так і всере-

дині клітини після проникнення і депротеїнізації.

Проте існують три групи вірусів, для яких поняття «індивід» не

зовсім підходить: 1) із фрагментованим геномом; 2) із роз’єднаним

геномом; 3) інтегральні віруси.

До вірусів із фрагментованим геномом належать ортоміксо-,

арена-, бунья-, рео- і бірнавіруси. Їхній геном складається з кількох

фрагментів, які знаходяться в одному віріоні. Безперечно, такий вірі-

он є індивідом. Однак якщо в клітину проникло кілька віріонів, то

розвиток інфекції забезпечує повний комплект фрагментів, незалеж-

но від того, звідки він узятий: з одного чи

кількох віріонів. Більше

того, серед популяції вірусів із фрагментованим геномом трапляють-

ся дефектні віріони, що мають неповні

комплекти фрагментів геному.

Вони не здатні самостійно репродукуватися. Проте якщо суміш кіль-

кох дефектних віріонів, що проникла в

клітину, містить сумарно по-

вний генетичний набір, інфекція буде забезпечена. Зрозуміло, що

поняття «індивід» має в

цьому разі досить штучний характер.

Ще менше підходить поняття «індивід» до вірусів із роз’єдна-

ним геномом, що характерно для вірусів рослин. Геном у них не

тільки фрагментований, а й роз’єднаний, знаходиться в різних ві-

русних частинках. Тому популяція такого вірусу являє собою суміш

3 – 4 типів частинок (їх не можна назвати віріонами, тобто вірус-

Розділ 1

ними особами, індивідами), причому лише повний їх набір здатний

забезпечити інфекцію. Зрозуміло, що поняття «індивід» тут не під-

ходить ні на внутрішньоклітинному, ні на позаклітинному рівнях. У

цьому разі вірус завжди виступає у вигляді неоднорідної популяції

субвірусних частинок (не індивідів).

Поняття «індивід» абсолютно втрачає доречність стосовно інтег-

ральних вірусів, які зумовлюють інтеграційну інфекцію внаслідок

фізичного об’єднання геномів вірусу і клітини. Здатність до інтеграції

з клітинним геномом виявлено як у ДНК-, так і РНК-вмісних вірусів.

У ДНК-геномних вірусів (адено-, поліома-, герпес- і гепаднавіру-

си, помірні фаги) спостерігається два типи взаємодії з клітинами. В

одних випадках розвивається звичайна інфекція, в процесі якої ві-

рус проходить повний цикл репродукції з утворенням дочірнього

потомства, що закінчується загибеллю клітин. В інших випадках

вірусна ДНК об’єднується з клітинною, реплікується і функціонує

як складова частина клітинного геному. Інтегрувати може як пов-

ний вірусний геном, так і його фрагмент. Вірусні нуклеотидні по-

слідовності в складі клітинного геному називаються провірусом, або

ДНК-провірусом. Отже, вірус «зникає», перетворюється на групу

клітинних генів і передається дочірнім клітинам за законом Мен-

деля. Однак оскільки в заражених клітинах з’явилася додаткова

генетична інформація, вони набувають ряду нових властивостей. У

бактеріальних клітинах можуть з’явитися нові ферменти або токси-

ни, яких не було до інтеграції фагової ДНК. Наприклад, здатність

виробляти токсини збудниками дифтерії, правця і ботулізму зумов-

лені генами помірних фагів, які інтегрують свій геном у бактеріа-

льну хромосому. Клітини тваринного організму неопластично

трансформуються і набувають здатності до необмеженого поділу

внаслідок порушення регуляторних механізмів. Так виникають пух-

лини. Під впливом різних факторів (обробка клітин УФ-випроміню-

ванням, гормонами тощо) вірусна ДНК може «вирізатися» з хромо-

соми клітини і почати автономне існування, пройшовши звичайний

цикл репродукції з утворенням дочірнього потомства.

До інтегральних вірусів належать також РНК-геномні ретровіру-

си (віруси лейкозів і сарком тварин, Т-лімфотропні віруси людини і

мавп), для яких інтеграція їхнього геному з клітинним є обов’яз-

ковою стадією репродукції. У складі ретровірусів міститься унікаль-

ний фермент — зворотна транскриптаза (ревертаза). Цей фермент

здійснює передавання генетичної інформації з вірусної одноланцю-

гової РНК на дволанцюгову ДНК, яка вбудовується в клітинний ге-

ном. Інтегрований ДНК-провірус слугує матрицею для синтезу

іРНК. Здатність вірусів до інтеграції з клітинним

геномом є яскра-

вим прикладом їхнього генетичного паразитизму.

Серед вірусних популяцій виявлені дефектні види вірусів, які не

здатні до самостійної репродукції. Типовими їхніми представника-

Введення у вірусологію

ми є віруси-сателіти, що розмножуються лише в присутності ві-

русів-помічників. Наприклад, класичний сателіт — вірус гепатиту

D (дельта-вірус). Він містить кільцеву одноланцюгову РНК, яка

асоційована з двома білками і оточена капсидною оболонкою, що

складається з поверхневого антигену вірусу гепатиту В. Зрозуміло,

що репродукція вірусу гепатиту D повністю залежить від наявності

вірусу гепатиту В. Асоціацію цих обох збудників виявляють при

найтяжчих ураженнях печінки (хронічний активний гепатит і ци-

роз печінки).

Наведені дані свідчать про обмеженість, а точніше, про неправо-

мірність застосування поняття «індивід» щодо вірусів і про немож-

ливість поставити знак «дорівнює» між змістом понять «віріон» та

«індивід» у тварин, рослин та інших клітинних організмів.

Окрім класичних вірусів, які представлені віріонами, існують ві-

русоподібні структури: плазміди, віроїди і пріони.

Плазміди (син.: епісоми, епівіруси) паразитують у цитоплазмі бак-

терій. На відміну від вірусів, вони не мають білкової оболонки, а скла-

даються лише з молекули кільцевої дволанцюгової ДНК, розміри якої

становлять 1 – 3 % розміру геному бактерії. Кількість плазмід в

одній

бактеріальній клітині коливається від 1 до 10 і більше. Гени плазмід

кодують різні білки, які не є їхнім структурним компонентом, а вико-

нують різні функції, як правило, корисні для бактеріальної клітини.

Так, R-плазміди кодують синтез ферментів, які руйнують антибіотики,

що зумовлює стійкість бактерій до лікарських препаратів. У BaciIIus

anthracis капсульний антиген і токсин кодуються плазмідами; відсут-

ність одного з них або обох робить бацили авірулентними.

Плазміди не здатні самостійно розмножуватися. Їхня реплікація

здійснюється за участю ферментів бактеріальної клітини. Не ви-

ключається наявність у плазмід власної системи реплікації, проте її

функціонування залежить від метаболічної активності бактерії.

Плазміди можуть вбудуватися в клітинний геном і довготривало

перебувати в

інтегрованому стані, реплікуючись синхронно з хромо-

сомою. Вони зумовлюють нестабільність генетичних ознак у бакте-

рій. Плазміди виявлено також у дріжджів і плісеневих грибів. У

вигляді плазмід можуть існувати деякі віруси тварин, наприклад

вірус папіломи корів з родини Papillomaviridae або мавпячий вірус

40 з родини Polyomaviridae.

Ще більш своєрідними вірусоподібними структурами є віроїди —

збудники інфекційних хвороб рослин (хризантем, цитрусових, огір-

ків, томатів, картоплі). Як і плазміди, віроїди

не мають білкової обо-

лонки, складаються тільки з молекули кільцевої одноланцюгової

РНК, яка не кодує жодних білків. Реплікація віроїдів відбувається

за участю ферментів рослинної клітини.

І, нарешті, зовсім незвичайними є пріони — збудники трансмі-

сивних губкоподібних енцефалопатій тварин і людини, що характе-