Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных

Подождите немного. Документ загружается.

вании инъекционного гепарина - 6-13 мин. Уменьшение времени указы-

вает на активацию свертывания крови и дефицит антитромбина Ш.

3) Активированное время рекалъцификации (АВР) характеризует

активность внутреннего пути свертывания и 3-го пластинчатого фак-

тора. Норма 60-70 сек. Укорочение АВР указывает на гиперкоагуля-

цию (тромбозы, ДВС-синдром), а удлинение - на гииокоагуляцию

(глубокий дефицит факторов свертывания, тромбоцитопения, гепари-

низация).

4) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

характеризует активность факторов внутреннего пути и состояние

калликреин-кинииовой системы. Норма 20-40 сек. Укорочение АЧТВ

указывает на гиперкоагуляцию, удлинение наблюдается при недоста-

точности факторов, участвующих во внешнем пути свертывания, на-

личии ингибиторов свертывания, ДВС-синдроме и фибринолизе.

5) Протромбиновое время характеризует свертывание крови по

внешнему пути. Норма (классический вариант) - 12-15 сек. Удлине-

ние времени наблюдается при врожденной или приобретенной недо-

статочности факторов, участвующих во внешнем пути свертывания

крови, например, при ДВС-синдроме, приеме непрямых антикоагу-

лянтов, недостаточности витамина К, тяжелых поражениях печени.

6) Протромбиновый индекс представляет собой выраженное в про-

центах отношение протромбинового времени нормальной плазмы к

протромбиновому времени исследуемой. Норма 90-105%. Повышение

индекса указывает на активацию свертывания, тромбинемию при

ДВС-синдроме. Снижение протромбинового индекса имеет такое же

значение, как удлинение протромбинового времени. Это тест недоста-

точно стандартизован.

7) Тромбиновый тест (время) оценивает конечный этап сверты-

вания по времени коагуляции цитратной плазмы под влиянием стан-

дартного количества тромбина. Норма 15-18 сек. Укорочение време-

ни свидетельствует о гиперкоагуляции. Удлинение - указывает на ги-

покоагуляцию (например, при гипофибриногенемии, после введения

гепарина, при нарастании уровня деградации продуктов фибриноге-

на/фибрина). Учет показаний теста важен для правильной трактовки

других коагуляционных тестов, т.к. замедление конечного этана

свертывания неизбежно нарушает их показания.

8) Тромбоэластография. С помощью прибора тромбоэластографа

регистрируют начало свертывания и изменение упругости сгустка

крови во времени. Метод характеризует процессы свертывания, рет-

ракцию сгустка, фибринолиз.

Изменения величин гик зависит от нарушения в 1 и 11 фазах свер-

тывания крови и от присутствия антикоагулянтов. Величина та зави-

420

Тромбоэластограмма

Схема

г - время реакции до появления первых нитей фибрина,

к - время образования основной массы сгустка,

г + к = 19-27 сек.

та - максимальная амплитуда (норма 48-52 мм).

Индекс тромбодинамнческого потенциала

Норма 6-12 усл. ед.

сит от содержания фибриногена, числа и функционального состояния

тромбоцитов. При повышенной свертываемости гик уменьшаются,

та и ИТП - возрастают. При гипокоагуляции гик увеличиваются,

та и ИТП -уменьшаются.

9) Количественное определение различных факторов свертыва-

ния (от I до XIII). Наибольшее значение в акушерстве имеют опре-

деление фибриногена, протромбина и VIII фактора. При гиперкоагу-

ляции синтез факторов свертывания возрастает, при ДВС-синдроме

ряд факторов может уменьшиться.

10) Паракоагуляционные тесты выявляют растворимые комплексы

мономеров фибрина (РКМФ). К ним относятся этаноловый, прота-

421

минсульфатный и рептилазный. РКМФ плохо коагулирует под влия-

нием тромбина, но образует гель при добавлении к плазме этанола,

протаминсульфата или яда змей. В норме эти тесты отрицательны,

т.к. в физиологических условиях преобладает первый путь трансфор-

мации фибрина под действием тромбина. При активации внутрисосу-

дистого свертывания тесты становятся положительными.

Антикоагулянтное звено гемостаза. Физиологические антикоагу-

лянты подразделяются на две группы: первичные, которые синтези-

руются самостоятельно, и вторичные, образующиеся в процессе свер-

тывания крови.

Первичные антикоагулянты.

Антитромбин III является универсальным ингибитором почти

всех ферментных факторов свертывания, прежде всего тромбина

(фактора Ііа) и фактора Ха. Антитромбин III неактивен без гепарина.

Дефицит антитромбина III формирует гепаринорезистентность, при

уровне антитромбина III ниже 70% от нормы имеется скрытая склон-

ность к тромбозам. Снижение антитромбина III характерно для ДВС-

синдрома и нормальной беременности. У здорового человека в

плазме содержится 23-27 мг% антитромбина III.

Гепарин, образуя комплекс с антитромбином III, трансформирует

его в антикоагулянт немедленного действия. Белки острой фазы вос-

паления могут связывать гепарин и формировать гепаринорезистент-

ность. Гепарин активирует также неферментный фибринолиз.

Протеин С инактивирует неферментные факторы свертывания V

и VII. Его образование зависит от витамина К.

Протеин Б является витамин-К-зависимым кофактором протеина С.

-макроглобулин служит ингибитором плазмина, тромбина и

калликреина. Он обладает способностью связывать активированные

компоненты свертывающей системы и фибринолиза, выключая их из

взаимодействия с другими факторами.

Вторичные физиологические антикоагулянты.

Они образуются в процессе свертывания и фибринолиза в резуль-

тате ферментной деградации факторов свертывания. Вследствие это-

го они утрачивают способность участвовать в гемокоагуляции и

приобретают свойства антикоагулянтов. Например, фибрин адсорби-

рует и инактивирует большие количества тромбина, т.е. является как

фактором свертывания, так и антикоагулянтом (обозначается как ан-

титромбин I). Продукты ферментного расщепления плазм ином фибри-

ногена/фибрина ингибируют как агрегацию тромбоцитов, так и са-

мосборку фибрин-мономеров, т.е. образование фибрина.

422

Патологические антикоагулянты.

В нормальных условиях они отсутствуют, но появляются в значите-

льных количествах при иммунных нарушениях и иногда - без видимой

причины. К ним относятся антитела к различным факторам свертывания

(чаще к V и к VII факторам). Патологические антикоагулянты возника-

ют у больных гемофилией, после родов и массивных гемотрансфузий. К

патологическим антикоагулянтам относится также волчаночный анти-

коагулянт (обозначается как антитромбин V). Он представляет собой

антитела к фосфолипидам мембран тромбоцитов и тканевого тромбоп-

ластина, поэтому диагностические тесты с участием этих факторов бу-

дут удлиняться. В то же время волчаночный антикоагулянт является и

прокоагулянтом, т.к., во-первых, он снижает синтез простациклина и

образование протеина С и, во-вторых, он угнетает фибринолиз, усили-

вая активность ингибитора активатора плазминогена.

Фибринолитическое звено гемостаза. Фибринолиз всегда сопут-

ствует свертыванию, т.к. активируется теми же факторами, что и

процесс гемокоагуляции. Главным компонентом этого звена является

фермент плазмин, содержащийся в плазме в виде профермента плаз-

миногена. Активация фибринолиза, как и свертывания, может осуще-

ствляться по внутреннему и внешнему путям. Внутренняя активация

может быть обусловлена теми же факторами, что и свертывание, т.е.

комплексами факторов ХПа и ХШ с калликреином и высокомолеку-

лярным кининогеном (ВМК). Внешний путь активации осуществляет-

ся активатором тканевого типа (обозначается как ТПА), который об-

разуется в эндотелии сосудов. Схожие с ТПА активаторы содержат-

ся и в других тканях и жидкостях организма.

Активный плазмин последовательно отщепляет от фибрина его

фрагменты. Вначале отщепляются низкомолекулярные фрагменты, пос-

ле чего в плазме остается крупномолекулярный фрагмент X, Он еще со-

храняет способность свертываться под влиянием тромбина. Затем фраг-

мент X распадается на крупномолекулярные фрагменты У и Д. Далее

фрагмент У распадается на фрагменты Д и Е. Крупномолекулярные

фрагменты X и У обозначаются как "ранние", а Д и Е - как "поздние"

продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ). Они обладают раз-

нообразной биологической активностью: влияют на проницаемость и то-

нус сосудов, на свойства эндотелия, тормозят самосборку мономеров

фибрина и агрегацию тромбоцитов, активируют макрофаги и тормозят

фибринолиз. ПДФ поглощаются ретикулоэндотелием и могут заблоки-

ровать его (например, при ДВС-синдроме). ПДФ взаимодействуют с си-

стемой комплемента. Повышение в крови уровня ПДФ свидетельству-

423

ет об активации фибринолиза. В подавляющем большинстве случаев

эта активация носит вторичный характер и связана с усилением

свертывания крови (при ДВС-синдроме, массивных тромбоэмболиях,

локальной гемокоагуляции, беременности).

Такова лишь схема фибринолиза. В действительности фибринолиз

происходит значительно сложнее. Например, наряду с ферментатив-

ным имеется и неферментативный фибринолиз. Так, адреналин в комп-

лексе с фибриногеном и гепарином из фактора, способствующего гемо-

коагуляции, превращается в фактор, активирующий фибринолиз.

Регуляция фибринолитического звена. Фибринолиз ингибируется

целым рядом соединений, способных связывать нлазмин или тормо-

зить активацию плазминогена.

К ингибиторам фибринолиза относятся:

Антитромбин III, он является слабым ингибитором плазмина.

а-антиилазмин, он способен нейтрализовать 2/3 плазминогена.

Антиактиватор, ингибирующий ТПА.

-макроглобулин; соединяясь с плазмином, он защищает его от а-

антиплазмина и ориентирует его на лизис фибрина, а не фибриногена.

Антитрипсин и др.

Методы оценки фибринолитического звена гемостаза.

1) Время лизиса эуглобулинового сгустка оценивает внутренний

путь активации фибринолиза. Норма его 195-235 сек. Укорочение

времени растворения сгустков указывает на повышение фибриноли-

тической активности, а удлинение - на снижение.

2) Определение ранних и поздних продуктов фибринолиза

(ПДФ). Норма до 2 мкг/мл. Увеличение ПДФ указывает на повыше-

ние активности фибринолиза.

3) Количественная оценка факторов фибринолиза: плазмина, плаз-

миногена, ингибиторов плазмина и ингибиторов активации плазмино-

гена. При гиперкоагуляции синтез факторов фибринолиза возрастает.

При ДВС-синдроме вследствие потребления концентрация плазминоге-

на и его активаторов (прекаллекреина и др.) уменьшается.

В ряде случаев тесты, характеризующие состояние фибринолиза, мо-

гут быть "противоречивыми": повышение ПДФ (активация фибриноли-

за) сочетается с замедлением времени лизиса эуглобулинового сгустка

(угнетение фибринолиза) и со снижением содержания в крови плазмино-

гена и его активаторов (угнетение фибринолиза). Такая ситуация часто

наблюдается при массивных тромбоэмболиях и при ДВС-синдроме. Она

характерна и для нормальной беременности с тем лишь отличием, что

при ней уровень плазминогена в плазме повышен. В этом нет противо-

424

речия, т.к. лизис фибрина с образованием ПДФ идет в тромбах и его

микросгустках, где фиксируются алазминоген и его активаторы.

Следствием этого является убыль этих веществ из циркулирующей

крови и замедление растворения эуглобулиновых сгустков.

Состояние системы гемостаза при нормальной беременности. Свер-

тывающая система крови при физиологической беременности суще-

ственно изменяется. Это выражается в повышении активности всех зве-

ньев системы гемостаза. Беременность сопровождается увеличением об-

разования факторов свертывания, усилением функциональной активнос-

ти тромбоцитов при некотором уменьшении их количества, возрастани-

ем РКМФ и ПДФ, уменьшением содержания и активности антитромби-

на III. Данные особенности носят компенсаторно-приспособительный

характер и необходимы как для нормального формирования фето-пла-

центарного комплекса, так и для ограничения кровопотери в родах.

Указанные выше особенности функционирования системы гемос-

таза обусловлены несколькими причинами. Во-первых, инвазия кле-

ток трофобласта в стенку спиральных артерий приводит к структур-

ным изменениям внутренней эластической мембраны и медии, нару-

шению целостности эндотелия и обнажению субэндотелиальных

структур. Имеет значение и образование межворсинчатого простран-

ства с присущими ему особенностями гемодинамики.

Другую причину следует искать в факторах повреждения эндоте-

лия. К ним относятся ацидоз, гипоксия, повышение уровней холесте-

рина, липопротеидов низкой плотности, активация перекисного окис-

ления липидов, возрастание количества иммунных комплексов, уров-

ня катехоламинов и др. Указанные факторы наблюдаются при нор-

мальном течении беременности. Маркером повреждения эндотелия

является фактор Виллебранда. Он значительно возрастает при бере-

менности, указывая на нарушение целостности эндотелия в период

гестации. Это приводит к усилению внутрисосудистого свертывания

и развитию гиперкоагуляции, присущей гестационному процессу.

В таблице 35 представлены показатели гемостаза у беременных

(Серов В.Н., Макацария А.Д., 1987).

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ

Геморрагические диатезы - это заболевания, связанные с количе-

ственной или качественной патологией факторов свертывания крови,

результатом которой является кровоточивость. Кровоточивость мо-

жет быть выражена в разной мере: от значительных гематом до мел-

425

Таблица 35

Важнейшие показатели системы гемостаза во время беременности

Показатель системы

гемостаза

Здоровые

небеременные

I триместр

беременности

В конце 11

триместра

беременности

В конце 111

триместра

беременности

Фибриноген, г/л

3,0110,38

2,9810,2

3,1110,31

4,9510,62

АЧТВ, с

41,5±3,8

39,213,5

36,512,1 34,112,5

АВР,

65,0±5,0

64,416,9

61,415,9

51,114,6

Протромбиновый

85,5±3,4

89,314,5

95,415,3

108,813,3

индекс, %

Рептилазное время, с

21,111,2

22,312,8

23,412,9

24,313,5

ПДФ, мкг/мл

До 20

До 20 До 20

5,710,9

Время лизиса эугло-

215,4±20,3

226,3121,4

258,4117,5

330,4125.9

булинового сгустка, с

Плезминоген г/л

0,118±0,012

0,1210,018

0,1410,028

0,1510,013

Антитромбин 111, с

0,25±0,022

0,22210,032

0,17510,013

0,1510,019

24,313,5

22,114,1

19,313,8

17,112,1

тромбоэластограммы

"та" тромбоэласто-

49,112,4

49,812,8

52,813,7

55,212,4

граммы, мм

ИТП тромбоэласто-

7,411,1 8,511,3

10,411,9

18,113,4

граммы, уел ед

Тромбоциты (-10/л)

295132

302114,5

268112

250114

Адгезивность тромбо-

45,417,3

49,916,9

52,918,5

60,114,7

цитов, %

Агрегация тромбоци-

35,416,2

38,117,9

40,415,8 41.219,2

тов при стимуляции

АДФ,

Агрегация тромбоци-

38,517,1 39,614,4

41,517,8

44,818,1

тов к коллагену, %

кой петехиальной сыпи. Характер кровоточивости в определенной

мере зависит от того, какой фактор свертывания нарушен, и от со-

стояния сосудов. Гематомы, например, возникают при дефиците VIII

фактора (гемофилия), петехиально-пятнистая сыпь - при тромбоцито-

пениях и тромбоцитопатиях, смешанный (синячково-гематомный ва-

риант кровоточивости) - при болезни Виллебранда, васкулитно-пур-

пурный тип - при геморрагических микротромбоваскулитах, ангио-

матозный тип - при телеангиоэктазиях. Из многочисленных геморра-

гических диатезов в акушерской практике внимание привлекают

одна из форм тромбоцитопении, в меньшей мере тромбоцитопатий и

болезнь Виллебранда. Другие заболевания встречаются очень редко.

426

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльго-

фа). Тромбоцитопения - состояние, при котором количество тромбоци-

тов менее 150*10

/л. Тромбоцитопения может быть обусловлена повы-

шенным разрушением или потреблением, недостаточным образовани-

ем тромбоцитов. Чаще всего происходит повышенное разрушение их.

Тромбоциты играют важную роль в гемостазе. Они поддерживают

нормальную структуру и функцию стенки микрососудов; благодаря

свойствам адгезии (прилипания к эндотелию сосудов) и агрегации

(склеиванию между собой) тромбоциты образуют первичную пробку в

поврежденном сосуде; поддерживают спазм поврежденного сосуда;

они не только участвуют в свертывании крови, но и являются ингиби-

торами фибринолиза. Ломкость капилляров и вследствие этого крово-

точивость наступает при числе тромбоцитов менее 50*10

/л.

Тромбоцитопении бывают наследственные (связанные с изменени-

ем функциональных свойств тромбоцитов) и приобретенные: иммун-

ные или появившиеся под влиянием различных повреждающих фак-

торов (лекарственные вещества и проч.). Самым частым вариантом

является идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, на долю

которой приходится 90% всех тромбоцитопении. Заболевание носит

название болезни Верльгофа. Это не совсем точно: Верльгоф описал

геморрагический диатез, но не тромбоцитопению, в XVIII веке еще

не были открыты тромбоциты.

В острой форме заболевание встречается у детей. У взрослых

старше 20 лет наблюдается хроническая рецидивирующая форма

идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, причем у женщин в

3 раза чаще, чем у мужчин.

Этиология болезни неизвестна. Патогенез связан с образованием

антител на поверхности тромбоцитов. Такие тромбоциты удаляются

из крови макрофагами селезенки.

Основными чертами идиопатической тромбоцитопенической пур-

пуры являются: тромбоцитопения, нормальное или увеличенное чис-

ло мегакариоцитов в костном мозге, укорочение жизненного цикла

тромбоцитов до нескольких часов вместо 8-10 дней и отсутствие

спленомегалии.

Роль селезенки в развитии болезни очень существенна. В ней выра-

батываются антитромбоцитарные антитела, разрушаются тромбоциты,

комплекс тромбоцит-антитела поглощается своими макрофагами.

Болезнь нередко начинается задолго до беременности. Больные жа-

луются на периодические носовые, десневые кровотечения, обильные

менструации, появление на коже и слизистых оболочках петехиальной

427

сыпи, небольших синяков, "беспричинных" или возникших после

легкого надавливания: наложения манжетки тонометра, пальпации

органов и т.д. Экстравазаты располагаются на коже конечностей,

особенно ног, на животе, груди, реже на других участках тела. Пе-

чень и селезенка не увеличены.

При лабораторном исследовании находят уменьшенное количество

тромбоцитов, во время обострения они могут совсем отсутствовать; в

стадии ремиссии число тромбоцитов остается нормальным. Плазменные

факторы свертывания крови не изменены. Количество эритроцитов и ге-

моглобина уменьшается только после значительного кровотечения. Вре-

мя кровотечения увеличено. Нарушена ретракция кровяного сгустка.

В костном мозге увеличено количество мегакариоцитов. Если

этого нет, помимо пункции грудины необходимо сделать трепаноби-

опсию подвздошной кости для исключения апластической анемии.

Беременность достаточно часто сочетается с тромбоцитопенией.

Течение беременности и родов зависит от характера лечения, пред-

шествующего беременности.

Мы наблюдали 24 беременных с аутоиммунной формой тромбо-

цитопении, лечившихся кортикостероидами, 6 больным была сделана

спленэктомия.

В наших наблюдениях у 8% женщин заболевание впервые появи-

лось во время беременности. Беременность часто вызывает обостре-

ние болезни. Нами выявлено обострение заболевания (обычно во II-

III триместрах беременности) у 2/3 больных, причем среди них были

пациентки с удаленной селезенкой. Рецидив болезни в этих случаях,

возможно, связан с выработкой антитромбоцитарных антител селе-

зенкой плода. У одной больной тромбоцитоиения возникала только в

период беременности (первой и второй). Вместе с тем, во время бере-

менности возможно уменьшение симптоматики заболевания. В боль-

шинстве случаев в гестационном периоде опасных кровотечений не

возникает. У 1/3 беременных наблюдалась стойкая клиническая и ге-

матологическая ремиссия заболевания.

Среднее количество тромбоцитов при обострении заболевания,

по нашим данным, составило 36*10

/л. При гемостазиологическом

исследовании выявлялась структурная и хронометроическая гипоко-

агуляция. У беременных со стойкой ремиссией заболевания среднее

количество тромбоцитов равнялось 220*10

/л.

Аутоиммунная тромбоцитоиения у беременных должна быть отдиф-

ференцирована от симптоматических форм тромбоцитопении, которые

могут быть обусловлены воздействием медикаментов, инфекции, ал-

428

лергии или связаны с другими заболеваниями крови. Лекарственную

тромбоцитопению вызывают дигитоксин, некоторые диуретики, антибио-

тики, препараты фенотиазинового ряда. Тромбоцитопения наблюдается

при сепсисе, циррозе печени, системной красной волчанке и должна быть

дифференцирована от аплазии кроветворения, гемобластоза, мегалоблас-

тной анемии. При гипо- и апластической анемии наряду с тромбоцитопе-

нией наблюдается выраженная анемия, лейкопения. В костном мозге по-

чти полностью исчезают костномозговые элементы, они замещаются жи-

ровой тканью; могут наблюдаться лишь небольшие очаги кроветворения.

При остром лейкозе картина периферической крови характеризуется,

кроме анемии и тромбоцитопении, изменением количества лейкоцитов (от

нескольких сотен до сотен тысяч клеток в 1 мкл) и наличием бластных

клеток. В костном мозге обнаруживают бластные опухолевые клетки.

Для мегалобластной анемии характерными являются гиперхром-

ная анемия, макро- и анизоцитоз эритроцитов. Имеется тромбоцито-

пения, однако без признаков кровоточивости. В пунктате костного

мозга обнаруживают мегалобласты.

Сочетание аутоиммунной тромбоцитопении и беременности приводит

к увеличению числа акушерских осложнений. У 1/4 больных беремен-

ность сопровождалась угрозой самопроизвольного выкидыша. Значи-

тельно чаще (у 1/3) отмечено развитие гестоза. Роды наступали своевре-

менно, но у каждой четвертой больной осложнялись слабостью родовых

сил, асфиксией плода. Наиболее грозными осложнениями являются преж-

девременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровотече-

ние в последовом и раннем послеродовом периодах, которое наблюда-

лось у 25% женщин. Следует обратить внимание, что кровотечение сразу

после родов чаще бывает из мест разрывов, а не маточное из плацентар-

ной площадки, так как гемостаз обеспечивается сокращением матки.

Осложнения во время беременности и родов развиваются преиму-

щественно у женщин с обострением хронической рецидивирующей

формы болезни. Спленэктомия, произведенная до беременности, не-

редко снижает частоту и тяжесть осложнений для матери.

Акушерская тактика при спокойном течении тромбоцитопении

без выраженных признаков геморрагического диатеза должна быть

выжидательной (Идельсон Л.И., 1985; Шехтман М.М., 1987). Необ-

ходимы предупредительные меры в отношении травм, инфекционных

заболеваний; не следует назначать лекарства, снижающие функцию

тромбоцитов (дигитоксин, диуретики, антибиотики и др.).

Ведение родов предпочтительнее консервативное. Мы не разделяем

точку зрения авторов, считающих целесообразным производство кеса-

429