Филов В.А. (ред.), Курляндский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения

Подождите немного. Документ загружается.

2,2'-ДИХЛОР-4,4'-МЕТИЛЕНДИАНИЛИН

211

2,2'-Дихлор-4,4'-метилендианилин

3,3'-Дихлор-4,4'-диаминодифенилметан, диамет X

Физические и химические свойства — см. приложение.

Получение. При взаимодействии 2-хлоранилина с формальдегидом.

Применение. Вулканизатор в производстве полимеров, содержащих изоциана-

тогруппы, катализатор полимеризации полиуретанов, термостабилизатор и отвер-

дитель полиуретановых каучуков. Применяется при формовке изделий с оболоч-

кой из полиуретана.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Пары Д. в про-

цессах вулканизации могут загрязнять воздушную среду. Возможно присутствие

его в сточных водах.

Общий характер действия на теплокровных. Хорошо всасывается через

неповрежденную кожу, способен вызывать поражение печени (Bertazzi). Прояв-

ляет канцерогенность в опытах на животных [11].

Острое отравление. Животные. Для белых крыс при в/ж введении ЛД.ад =

2,1

г/кг, для мышей ЛД

511

= 0,98 г/кг. Симптомы отравления: заторможенность,

нарушение координации движений, тремор, метгемоглобинемия. Гибель наступает

спустя 1—2 сут. Минимальная доза, вызывающая повышение уровня MtHb

в крови у крыс, равна 83 мг/кг. Симптомы острого отравления у мышей при

вдыхании паров (нагревание до 130—150 °С): беспокойство и функциональные

расстройства нервной системы [6].

Человек. Описано острое отравление рабочего при попадании Д. на кожу

лица и в полость рта. Пострадавший жаловался на жжение глаз и кожи лица,

боли в желудке. В моче спустя 5 ч определялся белок в концентрации 220 мг/л

(метод электрофореза), в том числе альбумина 40 мг/л, глобулина 180 мг/л.

Через 11 ч в моче следы белка. Сделан вывод об уменьшении канальцевой реаб-

сорбации под влиянием Д. (Hosein et al ).

Повторное отравление. Животные. Пятикратное введение в/ж 0,2 ЛД50

вызывает гибель 50% крыс [6].

Хроническое отравление. Животные. При скармливании в течение 18 мес.

у мышей развивались гемангиомы и гемангиосаркомы, у самок мышей — гепа-

томы; у крыс обнаружены гепатомы и аденомы легких (Russfield et al.). Доказана

зависимость доза — эффект при проявлении канцерогенного действия в опытах

на крысах, мышах и собаках с развитием у них аденокарциомы легких, молоч-

ных желез и печени.

Человек. В отношении канцерогенности Д. при длительном производствен-

ном контакте с ним единого мнения нет. Большинство авторов считает, что

доказательств его бластомогенности для человека нет [11) Bettazzi, наоборот,

указывает на развитие опухолей в результате производственного контакта.

Местное действие. Обладает выраженным раздражающим действием на кожу

и слизистые. Хорошо проникает через кожу, вызывая симптомы отравления

(Кельман; Hosein et al.). В опытах с культурой крайней плоти новорожденных

доказана высокая степень проникновения через кожу (Chin et al ).

Хемобиокинетика. Животные. После в/в введения собакам в дозе 10 мг за

24 ч с мочой выводилось 46% введенной дозы, в неизменном виде всего 0,54%.

За 24 ч экскретнровалось 32% от введенной дозы. При нанесении н/к радио-

активного Д. (115 мкКп) в течение 24 ч с мочой выводилось 3% от дозы, в том

числе 0,4% в неизмененном виде, с желчью — 0,62% от дозы. Через 24 ч после

введения 281 мкмоль/кг меченого Д. крысам в/ж содержание радиоактивности

в крови и печени составляло соответственно 3417 и 5181 фмоль/кг; через 29 дней —

725 и 53 фмоль/кг соответственно (Cheever et al.).

При введении крысам в/ж 0,49 мг/кг (с радиоактивной меткой) в течение

первого часа происходило накопление в жировой ткани, тонком кишечнике,

печени и легких в количестве 0,17—0,26 мг/кг. Максимум накопления в печени

через 10 мин с равномерным распределением в субклеточных структурах печени.

Экскреция за 48 ч достигала 94,6%, из них 73,4% выводились с калом (Tobes et al.).

212 АМИНОФЕНОЛЫ

В срезах печени за 1 ч инкубации метаболизируется 5—10% от введенного

количества. Основной метаболит (80%) 2-амино-5-1 (4-амнно-3-хлорфенил)метил|

3-хлорфенилводородсульфат. В корковом слое почек после 1,5 ч инкубации

превращается 3—5%. При этом образуется 6 метаболитов. Продукты метабо-

лизма ковалентно связываются с тканью печени и почек, в первом случае этот

процесс протекает в 2 раза быстрее (AAannis et al.).

Человек. При поступлении через кожу и слизистую рта Д. выделяется с

мочой. Высший уровень экскреции через 18 ч после контакта (Hosein et al ).

Гигиенические нормативы. ПДК

(

> , рекомендуется на уровне 0,7 мг/м' (Кель-

ман). В США ПДКр , = 0,22 мг/м

с пометкой «кожа» и «подозрителен в отно-

шении канцерогенности для человека» |37|.

Методы определения. Предложен ГЖХ метод определения Д. в моче как

в свободном виде, так и в форме аддукта (Gristwood et al ).

Меры профилактики и индивидуальная защита. Следует относиться к Д.

как потенциальному канцерогену, учитывая это при проведении периодических

медосмотров. Рекомендуется также применять биологический мониторинг,

определяя продукт в моче у работающих. Следует предупреждать попадание

на кожу и слизистые, в случае необходимости использовать респираторы Не до-

пускать пылеобразования.

Кельман Г. Я.//Гигиена и токсикология высокомолекулярных соединений

и химического сырья для их синтеза- Мат. Всес. конф. Л.: Химия, 1969. С. 191 193.

Reriazzi P. A.//Medicina del. Iavoro. 1975. Vol. 66, № 2. P. 81 84.

Cheever В. et al.//Scand. J. Work. Environ. Health. 1988. Vol. 14. Suppl.

№ 1. P. 57—59.

Chin B. el al.//Environ. Res. 1983. Vol. 32, № 1. P. 167—178.

Hosein et a/.//Amer. lndustr. Hyg. Ass. J. 1978. Vol. 39, № 6. P. 486 497.

Gristwood W. et a/.//J. Anal. Toxicol. 1984. Vol. 8, № 3. P. IOI -105.

Mannis M. 0. et al.//Environ. Rev. 1984. Vol. 33, № 1. P. 234—245.

Russjield A. B. et al.//Toxycology a. Appl. Pharmacol. 1975. Vol. 31. № 1.

P. 47-54.

Tobes M. S. et al.//Toxicol. Lett. 1983. Vol. 17, № 1—2. P. 69—75.

АМИНОФЕНОЛЫ

2-, 3-, 4-Аминофенолы

о-, м-, я-Аминофенолы

Физические и химические свойства. Твердые кристаллические бесцветные

вещества. Они являются амфотерными соединениями. На воздухе, и особенно

влажные аминофенолы окисляются, окрашиваясь в коричневый и даже черный

цвет. Водные растворы разлагаются еще быстрее. Аминофенолы вступают в

реакции, свойственные как фенолам, так и анилинам. См. также приложение.

Получение. Восстановлением соответствующих нитрофенолов при кипячении

с цинковой пылью в водной среде. 2-Нитрофенол восстанавливают сернистым

натрием или водородом в присутствии катализатора. 3-А. получают щелочным

плавлением метаниловой кислоты. 4-А. в промышленных масштабах получают

восстановлением нитробензола в условиях, при которых процесс останавливается

на стадии образования фенилгидроксиламина с последующей перегруппировкой

в 4-А.

Применение. Промежуточные продукты в производстве сернистых красителей

и фотопроявителей. 2-А. - промежуточный продукт в синтезе металлокомплексных

2-, 3-, 4-АМИНОФЕНОЛЫ

21 Г.

а:юкрасителей, хромовых моноазокрасителей для меха (Желтый для меха А),

сырье для хинониминовых красителей (феноксазииа). 2-А. применяется в анали-

тической химии для разделения алюминия, магния, цинка, а также как средство

от гниения для кожи, текстиля, служит сырьем для получения препаратов против

амебной дизентерии. 2-а. предложен как антидот при отравлении синильной

кислотой (Weger). З А — как исходное вещество для синтеза азосоставляющей

при получении красителя оливково-черного и в синтезе л-аминосалициловой

кислоты.

4-А,— краситель для меха (Коричневый для меха А), промежуточный

продукт в производстве пиразолоновых и стильбеновых красителей, сырье для

получения гидрохинона, индофенола, стабилизатора крекингового бензина N-бен-

зил-п-аминофенола; проявитель в фотографии.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду и влияние на

нее. А. содержатся в сточных водах соответствующих производств, а также

в воздушной среде производственных помещений, где синтезируются или при-

меняются аминофенолы.

В сточных водах производства 4-А. его содержание колебалось в пределах

4000 -5333 мг/л (Трофимович, 1968). При содержании в воде в концентрации

0,01 мг/л 2-А. придает ей окраску. 3- и 4-А. окрашивают воду в желтый цвет

в концентрациях от 0,05 мг/л и выше. В случае ЗА. окраска сохраняется 5—6 сут.

В концентрации 10 мг/л 4-А. снижает прозрачность воды. 3-А. придает воде

запах в 1 балл в концентрации 160 мг/л. В воде 4-А. отличается стабильностью.

Привкус в 1 балл появляется при концентрации 1600 мг/л.

БПКполн составляет для 2-А. 1,45 и для 4-А. 0,67; XFIK для всех трех изомеров

2,493. 2- и 4-А. в концентрации 5 мг/л увеличивают ВПК воды, 3-А. в концентра-

ции 1 мг/л снижает ВПК и нитрификацию разведенных сточных вод. Концентра-

ции 1 мг/л 2- и 4-А. и 0,1 мг/л 3-А. не оказывают влияния на санитарный режим

водоемов [9].

Концентрации 4-А. в воздухе рабочей зоны составляют 21,2—52 мг/м

при

выгрузке из сушильных аппаратов, 20,1-27,6 мг/м

при упаковке и

— 17 мг/м

при взвешивании упакованного 4-А.

Токсическое действие. Гидробионты. Минимальная вредная концентрация

4-А. для микроорганизмов и водорослей 6—10 мг/л, для дафний — 0,6 мг/л.

Для рыб (карасей) ЛДюо=1 мг/л при 18 -25 °С, гибель наступала через 48 ч [9].

Концентрация 50 мг/л 3-А. вызывает гибель рыб.

Птицы. Через 10 15 мин после в/б введения 10 мг/л 2- или 4-А. японским

перепелам содержание MtHb в крови достигло 5% (Blaauboer et al.).

Культура тканей. При инкубации in vitro с лимфоцитами человека трех

изомеров А. в концентрации 1,56-10~

моль/л только 2-А. вызывал существенное

увеличение частоты обмена сестринских хроматид (Kirchner et al.).

Общий характер действия на теплокровных. 2- и 4-А. гораздо более слабые

метгемоглобинообразователи (Kiese, Rachor), чем анилин и его производные.

Они способны окислять Hb в MtHb как in vivo, так и in vitro. Попадающие в кровь

2- и 4-А. самоокисляются в хиноидные структуры, окисляющие Hb в MtHb

в то

время как Hb служит окислителем А. Окисление 4-А. гемоглобином с образо-

ванием хиноидной группировки и окисление Hb в MtHb реакции сопряженные

(Kiese, Pekis). Наиболее активно они протекают под влиянием 2-А. (Harrison,

Jollow). 3-А. совсем не вызывает метгемоглобинообразования [5]. Существуют

выраженные видовые различия, выявленные in vivo и in vitro, в способности 4-А.

к метгемоглобинообразованию. Наиболее высокой метгемоглобинообразующей

активностью обладает кровь собаки, кошки; кровь человека и быка проявляют

более низкую активность, еще ниже она у кроликов и крыс (Kusumoto, Nakajima;

|4]). Помимо токсического влияния на кровь 4-А. обладает сродством к почкам

за счет связывания с белками почечной ткани (Calder et al ). 2- и 4-А. образу-

ют гаптенспецифические антитела (Cirstea et al.), вызывают аллергические

заболевания.

Острое отравление. Животные. В таблице приведены значения ЛД

и для

изомеров А.:

214 AM

НОФ ЕНОЛЫ

Изомер Вид животных

ЛДЙО, г/кг

Источники

2-А.

Мыши

0,6—1,25

И, 9]

Крысы 0,5—1,33

Кролики

1,53

[9]

Морские свинки

1,9

3-А.

Мыши 0.4 Маркарян, Бабаян; Ми

ронос

Крысы 0,92- 1,30

Штанников и др.

4-А

Мыши 0,42

Василенко, Лабунский

Крысы 0,56—0,57

Штанников и др.; |4|

При ингаляции крысам 3-А. JIKSD= 1162 мг/м

. Клиника отравления: преобла-

дают симптомы возбуждения и нарушения координации движений, в терминал!,

ной стадии — судороги, парезы и параличи, нарушения дыхания. Острое отрав-

ление 4-А. сопровождается адинамией, падением мышечного тонуса, подерги-

ванием отдельных групп мышц, переходящим в общее дрожание и клонические

судороги. Гибель наступала в течение 1—3 сут.

На вскрытии — застойные явления в паренхиматозных органах и в мозгу.

Микроскопически — в мозгу полнокровие сосудов, мелкоочаговые кровоизлияния,

перицеллюлярный и периваскулярный отек, вакуолизация клеток коры и подкор-

ковых узлов; в печени — выраженная белково-жировая дистрофия гепатоцитов;

в почках — точечные кровоизлияния в паренхиме, мутное набухание эпителии

канальцев; в миокарде — разволокнение и отек стромы (Маркарян, Бабаян).

Зависимость метгемоглобинообразования от вводимой дозы представлена

в таблице:

Вид жи-

вотных

Изомер

Путь вве-

дения

Доза, мг/кг

MtHb, % ИсточНИКИ

Собаки

Кошки

Кролики

Крысы

4-А.

2-А.

4-А.

2-А.

4-А.

2-А.

4-А.

в/в

п/к

в/в

в/б

перорально

в/в

0,5

0,023

0,3

0,5

0,2

0,3

0,5

260-300

280

660

400

250

100

2,7—6,2

5,1—6,5

6,8

1,1

2,5-4,7

7,1

6—15

2,3

11,7

3,3

16.3

15.4

3,8

Kiese, Pekis

Spicer, Neal

Сох, Wendel

Hauschild

Scheff

Трофимович,

[4|

Kiese et al.

1968

При введении 0,5 ЛДГ,О 2- и 4-А. в/ж крысам в крови появляется SfHh (1,54 и

0,17% соответственно), падает Hb на 15—23%, появляются тельца Гейнца

2-, 3-, 4-АМИНОФЕНОЛЫ

21 Г.

до 10,2% (2-А). (4|. Для острого отравления крыс 4-А. (300 мг/кг в/в) харак-

терно поражение почек, ранний признак которого — повышение через 120 мин

АД н проксимальных канальцах, через 150 мин — снижается почечный кровоток

и развивается анурия. Морфологически — некроз эпителия проксимальных каналь-

цев с появлением белка и клеточных обломков в просвете канальцев (Henry et al.).

В проксимальных канальцах крыс, получивших 3 мкмоль/кг 4-А. в/в, угнетение

синтеза АТФ на фоне повышенного образования лактата из глюкозы (Lange et al.).

В моче после п/к введения крысам от 12,5 до 100 мг/кг 4-А. возрастала актив-

ность щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и лейцинаминопептидазы

(Coltrel et al.). Через сутки после п/к введения крысам 200—400 мг/кг 4-А.

от 40 до 70% коркового слоя почек подвергались некротическим изменениям,

а содержание мочевины в крови возрастало до 100 мг% (Newton et al.). Введение

в/в крысам 400 мг/кг 4-А. вызывало выраженную воспалительную реакцию

без существенной регенерации почечной ткани и некроз извитых канальцев

почек (Kiese et al.). Спустя 24 ч после ингаляции крысам 28,3 мг/м

3-А. в течение

4 ч повышалось число хромосомных аберраций в клетках костного мозга до 4%

при 1,2% в контроле (Маркарян, Бабаян). При ингаляционном 4-ч воздействии

для 3-А. ПКостр = 9 мг/м

по увеличению содержания фенолов в моче (Миронос)

и 42 мг/м

— по уменьшению потребления кислорода и возрастанию содержания

мочевины в крови (Маркарян, Бабаян). В концентрации 200 мг/м

4-А. не вызы-

вал изменений крови и интегральных показателей [4].

Повторное отравление. Животные. При 28-кратном введении крысам 2- и 4-А.

в/ж в постепенно повышавшихся дозах, начиная с 0,1 ЛД

», кумулятивные

свойства по критерию гибели не выявлены (в первом случае К

ку

м =9,1, во втором —

привыкание). При 45-кратном введении в/ж крысам 1/8 ЛД

3-А. кумулятив-

ный эффект не выявлен, /С

ку

„ = 20 (Маркарян, Бабаян). При 30 кратном введе-

нии 0,1 г/кг 4-А. в/ж крысам наблюдалась сульфгемоглобинемия (1,23%),

повышение уровня восстановленного глутатиона, укорочение времени свертыва-

ния крови. Повышался уровень мочевины крови. В печени мутное набухание,

вакуолизация и жировая дистрофия гепатоцитов, в почках — диффузное пора-

жение эпителия проксимальных и дистальных извитых канальцев по типу раз-

личных форм белковой дистрофии. Повторное введение в/ж крысам 1/10 ЛД50

4- и 2-А. вызывало незначительное снижение уровня Hb и числа эритроцитов

на фоне некоторого отставания прироста массы тела [4]. Введение в/ж крысам

150 мг/кг 2-А. в течение 2 мес. вызывало повышение уровня MtHb. Дозы 50 мг/кг

4-А. в аналогичных условиях вызывали падение Hb и эритроцитов; оба изомера

повышали кислотоустойчивость эритроцитов (Трофимович, 1972). У хомячков

при в/б и в/в введении на 8 день беременности 100 мг/кг 4-А. обнаружен тера-

тогенный эффект. Дозы 100 и 200 мг/кг 4-А. тератогенным эффектом не обла-

дают (Purchasel et al.). Введение с водой в/ж 1/20 ЛД50 4-А. беременным крысам

эмбриотоксического действия не вызывало. 3-А. в аналогичных условиях обла-

дал эмбриотоксическим и тератогенным действием (Штанников, Луцевич). При

хлорировании воды, содержащей 3-А. в той же дозе, эти эффекты усиливались.

Хроническое отравление. Животные. Ежедневная по 4 ч в течение 4 мес.

ингаляция крысам 28,3 мг/м

3-А. вызывала падение и последующее отстава-

ние прироста массы тела. Развивались признаки анемии, стойко снижалось

потребление кислорода, эпизодически повышалась активность АлАТ, гиперглике-

мия перемежалась с гипогликемией, возрастало содержание SH-групп сыворотки.

В течение первого месяца повышалась нервно-мышечная возбудимость. Харак-

терными были повышение остаточного азота и креатинина в крови и в моче и

хлоридов в моче на фоне уменьшения диуреза. Нарушение гемодинамики ска-

зывалось уменьшением минутного и ударного объема крови и нестабильными

отклонениями ЭКГ. Морфологически в почках полнокровие, десквамация и бел-

ковая дистрофия эпителия извитых канальцев, гиалиновые цилиндры в просвете

канальцев, очаговые некрозы. В печени — белково-жировая дистрофия гепато-

цитов, кариоцитолиз, появление клеток-теней. В мозгу — полнокровие, периваеку-

лярный отек, нейронофагия. Наиболее поражаемы клетки коры, подкорковых

узлов, ствола мозга и желатинозной субстанции. Мутагенный эффект проявлялся

216

АМИНОФЕНОЛЫ

повышением числа хромосомных аберраций клеток костного мозга. Действие

на гонады характеризовалось снижением осмотической резистентности сперма-

тозоидов и уменьшением времени их подвижности (Маркарян, Бабаян). У крыс,

подвергавшихся ингаляционному воздействию 24 мг/м

3-А. в течение 4 мес.

5 раз в неделю при ежедневной 6-ч экспозиции, изменялась активность нсендо-

холинэстеразы, содержание SH-групп сыворотки, показатели пробы с плаванием.

В периваскулярном пространстве миокарда разрасталась соединительная ткань

(Миронос). Для 3-А. ПК«р = 5,4 мг/м

; установлена по незначительному отста-

ванию прироста массы тела, преходящим сдвигам в сторону лейкоцитоза, гипер-

гликемии, повышению содержания креатннина в моче, снижению диуреза, (ла-

бильно снижался минутный объем крови. Изменения морфостатуса внутренних

органов отсутствовали (Маркарян, Бабаян). Ингаляция в течение 4 мес 7 мг/м'

4-А. крысам вызывала снижение Hb и числа эритроцитов, ретикулоцитоз. К концу

затравки гемограмма нормализовалась. Отклонения морфостатуса при этом

выражались только дистрофией мышечных волокон сердца. Концентрация 1 мг/м '

при прочих равных условиях никаких изменений ие вызывала (Василенко. Лабуп-

ский). Введение в/ж крысам 1/100 ЛД50 4-А. в течение 6 мес. (15 и 5 мг/кг соот-

ветственно) повышало число эритроцитов, уменьшало время максимума и конца

гемолиза, характерное для усиления эритропоэза (Трофимович, 1972).

Подкожная трансплантация мышам эмбриональной ткани в смеси с 2-А.

вызывала у одного из 50 животных появление в месте подсадки полиморфно-

клеточной саркомы с элементами фиброза и ангиоматоза. У крыс, получавших 2-А.

в течение 2 лет ежедневно в/ж (1/200 ЛДЙП) И П/К еженедельно (1/450 ЛДг,о),

опухолевый рост не наблюдался (Володченко, неопубл. данные). При скармли-

вании крысам 4-А. в концентрации 0,2% в корме в течение 341 дня канцероген-

ное действие не обнаружено (Purchasel et al.).

Человек. У лиц, занятых в производстве 4-А., со стажем работы от 6 до 17 лет

выявлено более низкое в сравнении с контрольной группой содержание Hb и

эритроцитов и четко выраженный ретикулоцитоз (20%о). Содержание Mtllh было

повышено до 4.1% при 0,5% в контроле (Василенко, Лабунский). У фотогра-

фов, работающих с 4-А., зафиксированы экземы с сильным зудом, локализую-

щиеся на коже рук, предплечья, области шеи, груди, лица, иногда на половых

органах. Возможны, в редких случаях, приступы бронхиальной астмы [6].

Местное действие. При повторном нанесении 2- и 4-А. н/к кроликам выявлено

слабо выраженное раздражающее действие без признаков кожной резорбции

(Василенко, Лабунский). Однократное нанесение 3-А. н/к и слизистые вызывало

лишь быстро проходившую гиперемию, не проявляя резорбтивного эффекта

(Маркарян, Бабаян). Внесение 50 мг 4-А. в конъюнктивальный мешок глаза

кролика приводило к гиперемии слизистой век, исчезавшей спустя 3 сут (Васи-

ленко, Лабунский).

Хемобиокинетика. Через 0.5 ч после приема внутрь солянокислый 4-А. появ-

лялся в моче у человека в концентрации I мкг/мл (Greenberg et al.).

Основной путь превращения А. в организме - N-ацетилирование и образо-

вание продуктов сульфирования и глюкуронизации как самого А., так и его

N-ацилпроизводного. Частично А. выделяются в свободном виде (от 2 до 10%).

Соотношение метаболитов зависит от изомерной формы и вида животных. У кро-

ликов при пероральном введении 2-, 3- и 4-А. в дозе 210—250 мг/кг в виде N-aue-

тиламинопроизводных выделялось соответственно 17,39 и 45% от введенной дозы,

а в виде неацетилированных метаболитов — 78, 59 и 55% соответственно. При

этом в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами выделялись 61- 65%

и 12—15% метаболитов (Bray et al.). Содержание глюкуронидов и сульфо-

производных у кроликов в моче после введения им 2-А. в дозе 210 мг/кг было

одинаковым, тогда как их соотношение под влиянием 4-А. при прочих равных

условиях составляло 2,5 : 1. При инкубации 300 мкмоль 4-А. с изолированными

гепатоцитами крысы нарастало содержание конъюгатов с серной и глюкуроновой

кислотами при преобладании сульфатов, а с увеличением концентрации 4-А.

глюкуронидов (Evelo et al ). Nakao et al. нашли в моче у кроликов и мышей

после введения им 3-А. в дозе 500 мг/кг (в/ж и в/б) следующие метаболиты:

2-, 3-, 4-АМИНОФЕНОЛЫ

21 Г.

N-ацетиламинофенол, N-ацетиламиноглюкуронид, N-ацетиламиносульфат, амино-

фенилсульфат и аминофенилглюкуронид. У крыс при ингаляции 29 и 9 мг/м

в течение 6 ч А. выделялись с мочой в количестве 26% от поступившей дозы,

в том числе 19,7% в связанном и 6,3% в свободном виде (Миронос). По данным

Авакян и др., 3-А. превращается в фенол и анилин. Через 3 ч после острого воз-

действия 3-А. уровень анилина превышал контрольный в 4,3 раза, а уровень

фенолов возрастал на 66%. Выведение анилина длилось 3 сут. Хроническая

ингаляция 28,3 и 4 мг/м

3-А. вызывала, начиная с 15 сут, повышение содер-

жания анилина в моче на фоне колебания фенолов в пределах контрольных

величин.

Гигиенические нормативы. Для 3- и 4-А. ПДК

=1 мг/м

, аэрозоль, класс

опасности 2 [Н-29]. Для 2-А. ПДК» =

0,01

мг/л (орг., окраска), класс опасно-

сти 4. Для 3-А. Г1ДКв = 0,1 мг/л (по влиянию на санитарный режим), для 4-А.

ПДК„ = 0,05 мг/л (орг., окраска), класс опасности 4 [Н-28].

Методы определения. Вольтамперометрический метод определения 2-А. заклю-

чается в окислении его на вращающемся платиновом аноде в буферном растворе

нитрата аммония при потенциале полуволны 0,42 В. Отбор проб производится

на стеклянный пористый фильтр до едва заметного потемнения последнего с

расходом воздуха 2 л/мин. Диапазон измеряемых концентраций 0,36—1,8 мг/м

Не мешает определению о-нитрохлорбензол [14]. Для 3-А. разработан хромато-

графический метод определения в тонком слое силикагеля; пробы отбирают

на стеклянный пористый фильтр. Расход воздуха 5 л/мин. Предел обнаружения

в хроматографируемом объеме 0,2 мкг, в воздухе — 0,3 мг/м

. Диапазон измеряе-

мых концентраций 0,3—15 мг/м

. Погрешность ±15,4%. Определению не ме-

шают 3-оксиметилфенил- и 3-оксиэтилфенилкарбаматы, этил- и метилформиаты,

л(-толилизоцианат, дихлорэтан, хлорбензол, фенилизоцианат.

Фотометрический метод определения 4-А. основан на окислении его хлор-

амином T в присутствии фенола в щелочной среде, в результате чего разви-

вается голубое окрашивание;

= 434 нм. Предел измерения в анализируемом

объеме пробы 1 мкг, в воздухе — 0,5 мг/м

, диапазон измеряемых концентраций

0,5—5 мг/м

. Погрешность не превышает ±25%. Определению не мешает л-нитро-

хлорбензол.

Полярографическое определение 4-А. основано на окислении его на вращаю-

щемся платиновом аноде на фоне раствора нитрата аммония при потен-

циале полуволны 0,37 В. Минимальное определяемое количество 1 мкг/мл. Опре-

делению не мешают я-нитрохлорбензол, л-нитрофенолят натрия, натрий сернисто-

кислый (МУ на методы определения, вып. IX).

Для определения 4-А. в сточных водах и воде водоемов используется коло-

риметрический метод, основанный на индофеноловой реакции за счет окисления

4-А. кислородом воздуха с последующим взаимодействием окисленного продукта

в щелочной среде, что дает голубое окрашивание. Чувствительность 0,01 мг/л.

Средняя квадратическая ошибка при определении в сточных водах в концентра-

циях 4 6 г/л составляет ±3,83%, в воде водоемов в концентрациях 0,1 —

20 мг/л— 1% (Трофимович, 1972).

Меры профилактики и индивидуальная защита. Избегать непосредственного

контакта с кожей, особенно при работе с проявителями, содержащими А. В про-

цессе производства А. максимально механизировать процессы, сопряженные

с необходимостью непосредственного контакта с ними работающих. Периоди-

ческие медосмотры следует проводить 1 раз в год с участием терапевта и дерма-

толога; анализ крови с учетом помимо общей гемограммы, метгемоглобина,

телец Гейнца и лейкоцитарной формулы.

Авакян Л. Г. и (^.//Проблемы охраны здоровья населения и защиты окру-

жающей среды от химических факторов: Тезисы докл. 1 Всесоюзн. съезда ток-

сикол. Ростов-Д., 1986. С. 285—286.

Василенко Н. M., Лабунский В. В.//Гигиена и санитария. № 7. 1970. С. 28—31.

Маркарян К. Л., Бабаян Э. /!.//Гигиена труда. 1988. № 1. С. 49—50.

Миронос Е. С.//Гигиена труда. 1971. № 8. С. 53—55.

218 АМИНОФЕНОЛЫ

Трофимович Е. М.//Гигиена и санитария. 1968. № 8. С. 10—14.

Трофимович Е. М.//Гигиена и профессиональные заболевання/Сб. научи,

трудов НИИ гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана. M., 1972. Вып. 2. С. 175—178.

Трофимович Е. М. Там же. С. 152—155.

Штанников Е. В., Луцевич И. //.//Гигиена и санитария. 1983. № 9. С. 19 20.

Rray ct al.//Biochem. J. 1952. Vol. 51. Р. 70—78.

Cal'der et al.//Chem. Biol. Inferact. 1979. Vol. 27, № 2. P. 245-254.

Cirstea et al.//Rev. roum. morphol. embryol. et physiol. ser. physiol 1980.

Vol. 17, № 2. P. 91 96.

Cottrell R. C. et al.//Biochem. Soc. Frans. 1976. Vol. 4, № 4. P. 681 684.

Elevo C. T. el a/.//Xenobiotica. 1984. Vol. 14, № 5. P. 409 -416.

Greenberg L. A.. Lester 0.//J. Pharmacol, exp. Ther. 1947. Vol. 90. P. 150 160.

Harrison /., Jollow D.//Mol. Pharmacol. 1987. Vol. 32, № 3. P. 423 431.

HaiiscIiiUI G.//Naunyn-Schmiedeberg*s Arch. exp. Path. Parmac. 1937. Bd 181.

S. 458 462.

Henry M. A et a/.//Proc. Austral. Physiol. a. Pharmacol. Soc. 1985. Vol. Hi,

№ 1. P. 20.

Kiese Al. Pekis M.//Naunvn Schmiedeberg's Arch. exp. Path, u Pliarin. 1964.

Bd. 246, № 5. S. 413 420.

Kiese M.. Rachor /Vf.//Naunyn Schmiedeberg's Arch. exp. Path, u Pharm

1964. Bd. 243, № 3. S. 225 236."

Kiese M. et al.//Arch. Toxicol. 1975. Vol. 34, № 3. P. 337—340.

Kirchner G. et al.//Hum. Toxicol. 1982. Vol. 1, № 4. P. 387—392.

Kusumoto S., Nakajima /'.//Ind. Health. 1964. № 2. P. 133—138.

Lange J. D. et al.//Clin. Sci. a. Mol. Med. 1977. Vol. 53, № 5. P. 585 592.

Nakao el al.//i. Biochem. 1958. Vol. 45, № 10. P. 757—762.

Newton J. el al.//Toxical, a. Appl. Pharmacol. 1983. Vol. 69, № 2. P. 307 318.

Purchasel C. et u/.//p-Aininophenol 11 ALTA. 1987. Vol. 14, № 3. P. 198.

Schefl G. G.//J. Pharmacol, exp. Ther. 1940. Vol. 70. P. 334—340.

Spicer S. C.. Neal P. А.//У Pharmacol, exp. Ther 1949. Vol. 95. P. 438.

Weger A'.//Med. Monatsschr. 1969. Bd. 23, № 10. S. 436—440.

4-Метиламинофенол

Метол

Физические и химические свойства — см. приложение.

Применение. Проявитель в фотографии, промежуточный продукт в произ-

водстве бризантных веществ.

Местное действие. Действует сходно с 4-аминофенолом.

Гигиенические нормативы. ПДК

=0,3 мг/л (орг., окраска), класс опасности 3

[H-28j.

4-Диметиламинофенол

Физические и химические свойства. Кристаллическое вещество, темнеющее

на воздухе. См. также приложение.

Получение. Алкилированием 4-аминофенола.

Применение. Предлагается в качестве антидота при отравлении цианидами

(Radonjic et al.).

Общий характер действия на теплокровных. Обладает метгемоглобино-

образующей активностью за счет способности самоокисляться (Elbers et аI.).

Оказывает повреждающее действие на почки, что обусловлено свойством мета-

болита Д. хинонимина ковалентно связываться с белками почечной ткани,

а также с тиоловыми группами биологически активных соединений, в первую

очередь с KoA (Elbers et al.; Sziniez, Weger).

4-АНИЛИНОФЕНОЛ

219

Острое отравление. Животные. При в/ж введении для мышей ЛД5о = 946,

для еамцов крыс 780, для самок 689 и для морских свинок 1032 мг/кг (Marrs et al.).

При в/в и в/б введении ЛДбо для крыс 57 и 90 мг/кг соответственно, при в/в

введении мышам — 70 мг/кг (Marrs et al.). Доза 20 мг/кг при в/в введении

крысам вызывала метгемоглобинемию, пик которой (50% MtHb) наблюдался

через 10—20 мин. Появлялись тельца Гейнца и развивалась гемолитическая

анемия. У мышей тельца Гейнца наблюдались без параллельной анемии (Kiese

et al.; Marrs et al.). Через 24 ч после в/в введения крысам 100 мг/кг Д. просле-

жены нерезко выраженные некротические изменения извитых канальцев почек

с незначительной воспалительной реакцией без поражения клубочков. Через

2 нед. ткань почек полностью восстанавливалась (Kiese et al.). В моче—глю-

козурия, протеинурия, гематурия. Введение Д. в/в в дозах, не влияющих на

глюконеогенез, приводило к его необратимому связыванию с почечной тканью,

что сопровождалось уменьшением содержания Г-SH в почках и усиленной экскре-

цией ЛДГ с мочой (Sziniez, Weger). Увеличение в 5 раз ковалентного связы-

вания Д. с белками почек имело место при перфузии изолированной почки в

концентрации 18—40 мкмоль/л. В суспензии изолированных почечных канальцев

повышалась активность ЛДГ. Аналогичные, но менее выраженные изменения

прослежены в изолированных гепатоцитах (Sziniez, Weger).

Хемобиокинетика. У мужчин после в/в введения натощак 3,2 мг/кг меченого

Д. в суточной порции мочи выводилось 2/3 введенной дозы. Среди метаболитов

идентифицированы конъюгаты Д. в виде глюкуронидов (40%), сульфопроиз-

водных (12%) и тиоэфиров (15%) (Jancso et al.). Д. в печени превращается

без участия цитохрома Р-450 в электрофильный метаболит N.N-диметилхинон-

имин. Отличаясь высокой реакционной способностью, хинонимин взаимодействует

с тиоловыми группами клеточных структур. В эритроцитах в результате связы-

вания с глутатионом образуется трисглутатион-Д., который, расщепляясь в поч-

ках, образует трис-(цис) -Д. (Elbers et al.). В условиях перфузии почки меченым

Д. биотрансформации подвергалось около 15% Д. По данным Elbers

основной

метаболит Д.— диметиламинофенилглюкуронид (90%), малые метаболиты —

диметиламиносульфат и тиоэфиры Д.

Elbers R. el al.//Xenobiotica. 1980. Vol. 10, № 7. P. 621—623.

Jancso P. et a/.//Arch. Toxicol. 1981. Vol. 47, № 1. P. 39—45.

Kiese M. el a/.//Arch. Toxicol. 1975. Vol. 34, № 3. P. 337—340.

Marrs T. C. et al.//Toxicol. 1984. Vol. 31, № 2. P. 165—173.

Radonjic C. et al.//Arch. hyg. rada toksicol. 1983. Vol. 34, № 3. P. 239—249.

Sziniez L. L., Weger W.//Xenobiotica. 1980. Vol. 10, № 7—8. P. 611—612.

4-Анилинофенол

4-Гидроксидифениламин, N-л-гидроксифениланилин

Получение. Взаимодействием анилина с 4-аминофенолом или с гидрохиноном.

Применение. Антиоксидант синтетических каучуков, нитроцеллюлозы, бен-

зина, стабилизатор технических масел и топлива.

Антропогенные источники загрязнения окружающей среды. В производстве А.

в воздух рабочей зоны попадает аэрозоль конденсации в концентрации 4—12 мг/м'

в аварийных ситуациях — до 50 мг/м

(Володченко).

Общий характер действия на теплокровных. Метгемоглобинообразователь.

Обладает местным раздражающим действием.

Острое отравление. Животные. При в/ж введении для мышей ЛД

о =

2,31

г/кг,

для крыс 3,13 г/кг. Клиника острого отравления: поверхностное дыхание, цианоз

видимых слизистых, боковое положение. У крыс при введении в/ж 1/5 ЛД50

метгемоглобинемия: через час — 53%, через 6 сут — 15—20%; появление в крови

SfHb до 0,7%, развитие анемии регенераторного типа с деструкцией HbO в виде

телец Гейнца до 90% (на 4 сутки). Показатели красной крови нормализовались

на 10—14 сутки. На вскрытии полнокровие внутренних органов. Концентра-

220

АМИНОФЕНОЛЫ

ция 10 мг/м'

в течение 4 ч повышают уровень MtHb у крыс до 20%. HKnrrp по

критерию метгемоглобинообразования у крыс составляет 5 мг/м'. HK

по рефлек-

торному изменению дыхания у кроликов при 15-мин экспозиции — 10 мг/м'.

Повторное отравление. Животные. Введение крысам в/ж 1/5 ЛД50 в течение

20 дней сопровождается выраженным кумулятивным эффектом по критерию

летальности (ККум=2). При 30-кратном введении крысам 1/10 ЛД50 наблюда-

лись признаки анемии, повышение уровня MtHb, появление телец Гейнца, нару-

шение функции печени (положительная тимоловая проба, гипогаммаглобули-

немия) и почек (рост остаточного азота и креатинина в крови), влияние па

сократительную способность миокарда (удлинение интервала P Q на ЭКГ),

лабильность кровяного давления. Нарушалась способность суммировать подпо-

роговые импульсы. На вскрытии белковая дистрофия гепатоцитов. сужение

просвета извитых канальцев почек, дистрофические изменения их эпителия,

гиперплазия лимфоидных фолликулов селезенки, кровоизлияния и набухание

мышечных волокон миокарда.

Однократное и повторное нанесение на кожу крысам масляной взнеси А.

сопровождалось метгемоглобинемией (от 6 до 30%) (Володченко).

Хроническое отравление. Животные. Ежедневная в течение 4 мес. 4-ч инга-

ляция в концентрации 9,4 мг/м

вызывала частичную гибель крыс, отставание

прироста массы тела, повышение уровня MtHb до 15%, появление телец Гейнца,

признаки анемии, падение SH-групп, увеличение относительной массы селе-

зенки и почек. На вскрытии сосудистые расстройства, дистрофические изменения

в печени и почках, утолщение межальвеолярпых перегородок и ателектазы в

легких.

ПК>р = 2,5 мг/м

по показателям красной крови (Володченко).

Человек. В производстве А. рабочие со стажем более 3—5 лет жаловались

на быструю утомляемость, нарушение сна, головные боли, головокружение,

тошноту, боли в подложечной области. Объективно метгемоглобинемия до 8%,

падение уровня Hb и числа эритроцитов, ретикулоцитоз (Володченко).

Местное действие. Повторные нанесения на кожу кроликам

10 —

15% раство-

ров А. в ацетоне вызывали развитие дерматита (Володченко).

Гигиенические нормативы. ПДК

= 0,5 мг/м

, пары + аэрозоль, класс опас-

ности 2 (Н-29).

Методы определения. Для определения в воздухе применяется фотометри-

ческий метод, основанный на взаимодействии А. со щелочью, л = 400 450 нм.

Диапазон измеряемых концентраций 0,25—5,0 мг/м

. Погрешность метода ±25%.

Пробы отбираются на фильтры АФА-ВП-20 и в поглотительный сосуд с раство-

ром гидроксида натрия, расход воздуха 2 л/мин. Мешают определению анилин

и 4 аминофенол |14|.

Володченко В. А.//Гигиена труда. 1969. № 7. С. 28—31.

4-(2,4-Динитроанилино) фенол

Физические и химические свойства. Кристаллическое вещество. См. также

приложение.

Получение. Взаимодействием 4-аминофенола и 2,4-динитро-1-хлорбензола.

Применение. Промежуточный продукт в синтезе дисперсных красителей,

в частности Дисперсного желтого прочного 2К, антистаритель каучуков, стаби-

лизатор бензинов, смазочных и охлаждающих масел.

Общий характер токсического действия. Политропен, превращает Hb в

MtHb и SlHb с образованием телец Гейнца. Будучи синтезированным из 2,4-ди-

нитро-1 -хлорбензола, обладает аллергизирующим действием, что, возможно,

связано с примесью последнего в техническом продукте (данные автора).

Острое отравление. Животные. При в/ж введении для мышей ЛД.",п = 3,36 г/кг

(данные автора), по данным Воронина 0,69 г/кг. Для крыс при в/б введении

ЛД

5П

= 2,5 Г/КГ (данные автора), при в/ж введении — 5,15 г/кг (Кузьменко и др.).