Филов В.А. (ред.), Курляндский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения

Подождите немного. Документ загружается.

4.4'-СУЛЬФОНИЛД И АНИЛИН 241

4,4'-Сульфонилдианилин *

4.4'-Диаминодифенилсульфон, да пеон

Физические и химические свойства. Кристаллическое вещество. См. также

приложение.

Получение. Восстановлением 4,4'-динитродифенилсульфона.

Применение. Мономер в производстве термостойких волокон. Лекарствен-

ное противолепрозное средство.

Общий характер действия на теплокровных. Метгемоглобинобразователь,

вызывает увеличение содержания восстановленного глютатиона в эритроцитах

за счет повышения активности глутатионсинтетазы (Panicer, Beutler).

Острое отравление. Животные. При в/ж введении крысам ЛД5о=1,4 г/кг.

Введение в/ж крысам 12 ммоль/кг повышало уровень MtHb в крови до 38±3,1%

(Иванов. Мельникова). ПК„

тр при одноразовой ингаляции крысам 34 мг/м

по

критерию изменения нервно-мышечной возбудимости, потребления кислорода,

частоты дыхания, функционального состояния почек (Иванов, Мельникова).

Человек. Описаны 4 случая острого отравления с целью самоубийства, 3 из

которых закончились летально. Принятая доза 2—5 г. Клиника отравления ха-

рактеризовалась тошнотой, рвотой, резким первоначальным возбуждением нерв-

ной системы с последующим ее угнетением, цианозом слизистых, мышечной ри-

гидностью, судорогами, комой. Пульс учащался до 100 -140 ударов/мин. АД коле-

балось в пределах 100/60 и 130/90 мм рт. ст., дыхание учащалось до 30—36 в мин.

В крови мет- и сульфгемоглобинемия при содержании Hb 10,8—14%. Уровень

мочевины и креатинина крови составлял 20—92 мг% и 2—3,4 мг% соответственно

(Sahoo et al.).

Повторное отравление. Животные. При повторном введении в/ж крысам вы-

зывает выраженный кумулятивный эффект (KKVM = 1,4). Введение в/ж кроликам

5 мг/кг в течение 8 дней повышает содержание восстановленного глутатиона в

эритроцитах в 5—6 раз с максимальной выраженностью на 3—5 сутки затравки.

Эффект обусловлен повышением активности глутатионсинтетазы (Paniker, Beutler).

Человек. В период лечения С. лихорадка, кожные высыпания [6].

Хроническое отравление. Животные. Ингаляционное воздействие на крыс

(4 мес., ежедневно по 4 ч, 44 мг/м

) вызывало отставание прироста массы тела,

снижение порога нервно-мышечной возбудимости, уменьшение потребления кисло-

рода. После 4-мес. затравки нарушалась функция почек (протеинурия, гипер-

хлорурия, увеличение относительной массы почек), прослежены дистрофические

изменения в проксимальных канальцах с некрозом в части из них эпителия. В лег-

ких — утолщение межальвеолярных перегородок с неполным восстановлением

сдвигов спустя месяц после прекращения затравки. Концентрация 9 мг/м

в анало-

гичных условиях близка к ПКхр, она вызывает кратковременное (спустя 2 мес.)

нарушение нервно-мышечной возбудимости (Иванов, Мельникова). При 3-мес.

круглосуточной ингаляционной затравке крыс в концентрациях 0,44 и 0,18 мг/м

отставал прирост массы тела, изменялась активность холинэстеразы и трансами-

назы сыворотки крови, появлялись признаки сенсибилизации. Концентрация

0,08 мг/м

при прочих равных условиях является недействующей (Цыгановская

и др.). При круглосуточной 3-мес. ингаляции крысам 0,5 мг/м

развивались гру-

бые морфологические изменения в печени: хроматолиз ядер гепатоцитов, кариолиз

в отдельных клетках, мелкие вакуоли в цитоплазме, расширение капилляров во-

круг центральных вен, начальные признаки нарушения проницаемости мембран,

падение содержания гликогена и РНК, мелкокапельные липидные включения в

цитоплазму, отложение гликопротеидов в базальных мембранах, нарушение

протео- и энзимосинтеза. Ингаляция 0,1 мг/м

вызывала гипохромию ядер гепа-

тоцитов вблизи центральных вен, иногда появлялись мелкие вакуоли, в интерсти-

ции инфильтрация за счет лимфоидных и плазматических клеток, очажки актив-

ных клеток РЭС, снижалось содержание гликогена в различных отделах печеноч-

* Статья написана Н. М. Василенко.

242 ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРАЗИНА

пых долек, иногда РНК, угнеталась активность СДГ и Г-6-ФДГ в центрол обул ир-

ных отделах при повышении ее на периферии. Концентрация 0,05 мг/м вызывала

повышение активности СДГ (Бонашевская).

Местное действие. Оказывал слабое раздражающее действие на кожу кроли-

ков после 5—6 аппликаций при отсутствии кожно-резорбтивного эффекта.

Гигиенические нормативы. ПДКр

= 5 мг/м

, аэрозоль, класс опасности 3

IН-29]. В атмосферном воздухе ПДКа»сс = 0,05 мг/м

11ДК

=1 мг/л (с.-т.) класс

опасности 2 [Н-28].

Методы определения. Фотометрическое определение в воздухе рабочей зоны

проводится после отбора пробы на фильтр АФА-В-10. Цветная реакции основана

на сочетании с Р-солью,

= 520 нм. Диапазон измеряемых концентрации 2,5

10 мг/м'. Определению мешают вторичные амины. Не мешают диметилацетамид,

диметилформамид [14].

Меры профилактики и индивидуальная защита — см. 4,4'-Метилендиппилин.

Бонашевская Т. И.//Гигиена и санитария. 1977. № 4. С. 45—50.

Иванов Н. Г., Мельникова Л. £.//Токсикология новых промышленных хими-

ческих веществ/Под ред. H Ф. Измерова, И. В. Саноцкого. M.: Медицина, 1975.

Вып. 14. С.

18 - 125.

Цыгановская И. X., Волохова Л. И.. Воронина Л. А.//Методические и теоре-

тические вопросы гигиены атмосферного воздуха: Сборник. M., 1976. С. 57—60.

Panicer N. V.. Beuller E.// Laboratory and clinical Med. 1972. Vol. 80, № 4.

P. 481 487.

Salioo S. K. el al.//Lepr. India. 1979. Vol. 51, № 2. P. 244 -248.

ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРАЗИНА

Содержание в природе. Известны гидразинсодержащие токсины у грибов:

агаритин в шампиньонах, гидрометрии в строчках. Производные Г.

содержатся в растениях табака и, соответственно, в табачном дыме (Денисов).

Применение. Свыше ста искусственно синтезированных производных Г. ис-

пользуются в производстве синтетических волокон, пленок, антикоррозийных по-

крытий, клеев, пластификаторов, очистителей поверхностей металлов, ПАВ, соеди-

нений, повышающих прочность, водоустойчивость и иные качества волокнистых

материалов. Они входят в состав пестицидов и гербицидов [13], регуляторов роста

растений, консервантов плодов и корнеплодов. Широко используются в фарма-

цевтической промышленности, применяются в качестве антиоксидантов, стабили-

заторов жиров, фруктовых соков и др. Метильные производные используются в

качестве жидкого ракетного топлива.

Токсическое действие. Общий характер. Сильные раздражители для глаз,

носа и дыхательной системы. При содержании в парах до 2% производного Г.

раздражение непереносимо. Раздражают кожу; в случае прямого контакта с про-

изводными Г., особенно с фенилгидразином, развивается ожог с последующим

дерматитом, возможна аллергия. Наиболее опасна ингаляция паров. Производ-

ные Г. воздействуют на ЦНС вызывают тремор, повышение возбудимости ЦНС,

судороги, угнетенное состояние, остановку дыхания, смерть. Поражают кроветво-

рение, действуют на печень и почки. Интенсивность действия зависит от конкрет-

ного производного.

Канцерогенное действие. Производные Г. способны вызывать новообразова-

ния у мышей, крыс, золотистых сирийских и европейских хомяков, морских свинок,

кроликов, обезьян. Собаки и карликовые свиньи, по-видимому, резистентны к их

канцерогенному действию. О канцерогенности для человека окончательных дан-

ных пока нет, хотя некоторые производные считаются в этом отношении опасными

[25а]. Новообразования возникают в легких, органах кроветворения, кровеносных

сосудах, лимфоидной ткани, в центральной и периферической нервной системе,

МЕТИЛГИДРАЗИН

243

молочных железах, почках, преджелудке и железистой части желудка, тонкой

и толстой кишках, печени, желчном пузыре и желчных протоках, матке, яичниках,

мочевом пузыре, надпочечниках, средостении, цымбаловых железах, коже, под-

кожной клетчатке, поджелудочной и слюнной железе, жировой ткани. На месте

накожных аппликаций опухоли практически не образуются. Считается, что про-

изводные Г. являются проканцерогенными веществами, из которых в процессе

метаболизма могут образовываться истинные канцерогены. Денисов и Савченков

приводят 77 производных Г. с установленной канцерогенной активностью в каком-

либо эксперименте.

Хемобиокинетика. Для превращений производных Г. в организме характерны

образование гидразонов, гидразинов и окислительно-восстановительные реакции

(последнее относится, в основном, к моно- и дизамещенным). Производные Г.

с незамещенной аминогруппой в организме образуют гидразоны при взаимодей-

ствии с карбонильной группой пиридоксаля или пиридоксаль-5-фосфата. Гидра-

зоны образуются также при реакции конденсации производных Г. с а-кетокисло-

тами; эта реакция осуществляется неэнзиматическим путем. Образование гидра-

зидов происходит, в основном, путем ацетилирования с участием N-ацетилтранс-

феразы и ацетилкоэнзима А. См. также Moloney, Prough.

Гигиенические нормативы. Для всех органических производных Г. установ-

лена общая ПДКр

0,1

мг/м

; пары, класс опасности 1. Требуется защита кожи

и глаз [Н-29].

Методы определения. В воздухе. Рекомендован фотометрический метод

по реакции с я-диметиламинобензальдегидом. Диапазон измеряемых концентра-

ций в пересчете на гидразин 0,04—5,0 мг/м

. Определению мешают высшие спирты

и некоторые первичные ароматические амины [14].

Меры профилактики. Специфический аммиачный (рыбный) запах даже при

кратковременных аварийных воздействиях сигнализирует об опасном уровне.

Необходимо строгое соблюдение инструкций по перевозке и хранению.

Индивидуальная защита. При работе с малыми количествами производных

Г". могут быть использованы поливинилхлоридные перчатки, защитная обувь из

резины, резиновые фартуки, пластиковые очки и маски. Если имеется опасность

попадания крупных брызг, необходимы полностью закрытые защитные комбине-

зоны из резины или поливинилхлорида. При превышении норм в воздухе противо-

газы или дыхательные аппараты автономного типа [21, т. 1].

Неотложная помощь. Попавшие на кожу производные Г. немедленно и очень

тщательно смыть водой. При попадании в глаза промывать их 15 мин. С более

серьезными случаями, которые могут привести к отравлению, сразу же обращаться

к врачу. Лечение отравлений основывается на симптоматике и является поддер-

живающим. Прогноз благоприятен [21, т. 1].

Денисов В. Л.//Воир. онкологии. 1986. № 7. С. 3—9.

Денисов В. Л., Савченков М. Ф.//Там же. 1988. Т. 34, № 9. С. 1034 -1040.

Moloney S. J.. Prough R A.//Rev. Biochem. Toxicol. 1983. Vol. 5. P. 313—348.

Метил гидразин

Физические и химические свойства. Бесцветная жидкость с аммиачным за-

пахом. Т. всп. 26,7 °С. См. также приложение.

Получение. Из первичных аминов через образование замещенных мочевины

путем обработки последних азотистой кислотой с последующим восстановлением

и гидролизом их концентрированной соляной кислотой.

Применение. В фармацевтической промышленности; в производстве пести-

цидов; для предохранения металлов от коррозии; в составе ракетного топлива.

Токсическое действие. Общий характер. Обладает сильным радиосенсибили-

зирующим действием, в основе которого лежит его способность снижать уровень

эндогенных тиолов (Ле Суан Ту и др.). Хорошо проникает через неповрежденную

кожу. Предположительно канцероген для человека.

244

ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРАЗИНА

Острое отравление Животные. Вызывает у лабораторных животных раздра-

жение верхних дыхательных путей и глаз, одышку, двигательную реакцию, атак-

сию, цианоз, судороги. При 1-ч ингаляции для мышей ЛК5о = 240, для крыс 480,

для собак 180 и для обезьян 300 мг/м

(Haunt et al.). При 4-ч ингаляции для мы-

шей Л

Кэо

—

Ю, для крыс 140, для морских свинок 270 мг/м

. У собак 4-ч воздей-

ствие приводит к слюнотечению, рвоте, одышке, двигательному возбуждению,

заметному гемолизу, падению гематокрита, ретикулоцитозу. При 40 Г>0 мг/м

часть собак погибает.

Для крыс при в/в введении ЛД5о=17,3 мг/кг, при введении в/ж 70,7 мг/кг,

в/б 20,5 мг/кг, при аппликации 183 мг/кг. Для хомяков при введении в/ж ЛД .ь

= 22,1 мг/кг, в/б 21,4 мг/кг, н/к 240 мг/кг (Gregory et al.). В/б введение М. со-

бакам в дозе 7,5— 10 мг/кг приводит к гемолитической анемии и гемоглобииурни.

На вскрытии: сидероз почек и ретикуло-эндотелиальной системы, пропорциональ-

ный степени гемолиза (Sopher et al.). Гибель животных наступает в результате

аноксии, обусловленной остановкой дыхания. Клиника отравления: усиленная

агрессивность, атаксия, судороги, рвота, понос, нарушение мочеиспускания. Уста-

новлено нарушение метаболизма гликогена, жирных кислот и мочевины; M инги-

бирует биосинтез v-аминомасляной кислоты (George et al.). При гистологическом

исследовании выявляются кровоизлияния в легких и печени, мутное набухание

эпителия почечных канальцев, геморрагии в субарахноидальном пространстве

(Paolucci). М. хорошо проникает через неповрежденную кожу. Через 5 15 мин

после нанесения М. на кожу кролика он определяется в глазной влаге; примерно

через б ч развивается отек роговицы (Takahashi, Dascher). У собак при нанесе-

нии на кожу отмечены судороги и повышение содержания MtHb в крови.

При нанесении на кожу крыс нитрата метилгидразиния ЛДг.о =

= 285 мг/кг (Gregory et al.).

Человек. Запах М. отчетливо ощущается при 12 мг/м

; ПК,,,,,,=

= 0,72 мг/м

Хроническое отравление. Животные. У мышей, получавших с 5- 6-недель-

ного возраста М. с питьевой водой (0,01% раствор), увеличивалась частота воз-

никновения опухолей легких (Toth).

Местное действие. Выражено сравнительно слабо.

Хемобиокинетика. М. быстро метаболизирует путем деметилироваиия с по-

следующим окислением. См. также Производные гидразина. Примерно 50%

C-M.

выделяется в неизмененной форме. Около 45% введенной дозы выделяется с вы-

дыхаемым воздухом в течение суток, а большая часть оставшейся радиоактив-

ности — с мочой. В выдыхаемом воздухе 20—25% радиоактивности представлено

, а остальная часть—

. Конечные продукты—метан, азот и диоксид

углерода (Colvin).

Гигиенические нормативы — см. Производные гидразина.

Методы определения. В воздухе. ГХ [9а ].

Меры профилактики. Индивидуальная защита. Неотложная помощь см.

Производные гидразина.

JIe Суан Ту и <9р.//Радиобиология. 1975. № 5. С. 754—756.

Colvin 1.. B.//J. Pharm. Sci. 1969. Vol. 58. Р. 1433—1443.

Haunt С. et al.//Amer. lnd. Hyg. Assoc. J. 1970. № 6. P. 667 677.

George M. et al.//Toxicol, a. Appl. Pharmacol. 1982. № 2. P. 201 208.

Gregory A. el al.//Clin. Toxicol. 1971. № 3. P. 435-450.

Paolucci G.//Riv. med. aeronavt. 1970. Vol. 33, № 2. P. 250 - 264.

TWA OSHA 0,2

TLW ACGIH 0,2

В млн

В мг/м

0,35

(кожа, потолочн.)

IDLH 5

1,1-ДИМЕТИ Jl ГИД РАЗИН

245

Sopher R. et al.//Aerospace Med. 1969. Vol. 40, № 1. P. 55—61.

Takahashi G.. Dascher Ch.//Ibid. № 3. P. 279—283.

Toth «.//Cancer Res. 1972. № 4. P. 804—807; Intern. J. Cancer. 1972. J\T« 1.

P. 109- 118.

1,1-Д и метил гидразин

Димазин, месмл/и-диметилгидразин, N.N-диметилгидразин

Физические и химические свойства. Бесцветная жидкость. Обладает харак-

терным «рыбным» запахом. Гигроскопичен. Дымит на воздухе и постепенно жел-

теет. Т. всп. —15 °С; т. самовоспл. 248,9 °С. Химически выеокореакционноспосо-

бен, легко окисляется и образует соли. См. также приложение.

Получение. Действием азотистой кислоты на соль диметиламина и восстанов-

лением образовавшегося нитрозодиметиламина. Производство Д. в США в 1961 г.

составляло около 500 т/год [25а].

Применение. В производстве пестицидов, регуляторов роста растений и герби-

цидов; в химической промышленности; компонент жидкого ракетного топлива.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Сточные воды

заводов, производящих или использующих Д. Содержание Д. в сигаретах, жева-

тельном и нюхательном табаке достигает 60—150 нг/г.

Токсическое действие. Общий характер. Раздражает верхние дыхательные

пути и ЖКТ, вызывает двигательное возбуждение, судороги, гемолиз, метгемогло-

бинемию. Токсические проявления объясняются угнетением моноаминооксидазы

и накоплением в связи с этим в организме серотонина и других биогенных аминов

(Богданов). Не является выраженным гепатотропным ядом (Back, Thomas).

Проникает через кожу.

Острое отравление. Животные. Для мышей JlKso = 420 мг/м

(экспозиция

4 ч); для крыс 580 мг/м

(2 ч), 3550 мг/м

(1 ч), 9820 мг/м

(30 мин), 20 000 мг/м

(15 мин); для морских свинок 100 мг/м' (4 ч); для собак 2400 мг/м

(1 ч),

8700 мг/м

(15 мин), 53 500 мг/м

(5 мин). При в/б введении для крыс ЛД50 =

= 104, для мышей 132, для собак 100, для обезьян 60—100 мг/кг. У животных

клонико-тонические судороги, смерть от остановки дыхания. При в/б введении

крысам 20 мг/кг в течение суток нарушались условные рефлексы. При дозе 25 мг/кг

в этот же период наблюдались самопроизвольные приступы эпилепсии (Chevrier

Chatelier). Однократное в/б введение крысам 40- 80 мг/кг приводило к повыше-

нию активности холинэстеразы в плазме крови, сывороточного железа и повыше-

нию выведения сс-аминокислот. Введение обезьянам п/к 30 мг/кг вызывало нару-

шение оборонных рефлексов, кашель и рвоту (Reynolds et al.). У крыс при в/в

введении 100 мг/кг немедленный коллапс вследствие действия на каротидный

синус. При в/ж введении мышам ЛД5о = 265, крысам 122 мг/кг (Колла, Берлин-

ский). Интрацеребральное введение Д. вызывало через 30 мин судороги.

Человек. Концентрацию 70 мг/м

люди переносят в течение 60 мин, 120 мг/м

—

30 мин, 240 мг/м

— 10 мин (Smith).

Повторное и хроническое отравление. Животные. Воздействие паров

(340 мг/м , 5 раз в неделю по 6 ч в день) вызывало в течение 6—7 нед. гибель 29

из 30 мышей и I из 30 крыс; при 180 мг/м

погибало 8 мышей из 30. Основной

симптом отравления — клонико-тонические судороги. У собак воздействие Д.

(60 мг/м

, 13 и 26 нед.) вызывает гиперемию слизистых оболочек глаз, полости

рта, слюнотечение, понос, сонливость, атаксию, брадикардию, гемолитическую

анемию, билирубинемию. На вскрытии: гемосидероз клеток ретикуло-эндоте-

лиальной системы, накопление пигмента в купферовых клетках печени, лимфати-

ческих узлах и костном мозге, кровоизлияния в альвеолы. В/б введение доз 10—

70 мг/кг вызывало гибель части крыс; у выживших увеличение диуреза, повыше-

ние активности AcAT сыворотки. На вскрытии: жировая инфильтрация каналь-

цевого эпителия почек (Cornish et al.). У индюков, получавших рацион с 50 мг Д.

на 22,6 кг пищи, к концу 3 недели снижался прирост Ma

CCbi тела. На вскрытии:

желтая атрофия печени (Simpson, Barrow).

246 ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРАЗИНА

Человек. У всех работающих с Д. в течение 6 мес. обнаружено нарушение

функций печени. У работающих с жидким ракетным топливом, включающим Д.,

отмечена повышенная активность АлАТ сыворотки крови. Биопсия печени пока-

зала у 6 человек жировую дистрофию (Petersen et al.).

Канцерогенное действие. Животные. В/б введение мышам по 10 мг на особь

приводило к появлению на 100—313 день опытов бронхогенных и альвеологеппых

аденом и карцином. Многократно подтверждена возможность возникновения опу-

холей кровеносных сосудов, легких и особенно толстого кишечника при разных

путях введения Д. (Денисов; Пожарисский и др.; Toth). В соответствии с заключе-

нием [25а|, Д. канцерогенен для мышей, в частности при введении внутрь. Для

крыс канцерогенный эффект пока нельзя считать установленным, хотя при боль-

ших дозах, вводимых в/ж через большой интервал времени, появлялись в отдель-

ных случаях опухоли печени. Возможно, в основе опухолеобразованни лежит

взаимодействие канцерогенных метаболитов Д. с нуклеиновыми кислотами энте-

роцитов (Лихачев).

Человек. Эпидемиологические данные о канцерогенности Д. отсутствуют |25а|.

Экспозиция при работе с Д. должна быть строго ограничена [34а].

Местное действие выражено относительно слабо.

Хемобиокинетика. При нанесении на кожу собак может быть обнаружен в

крови уже через 30 с (Smith, Clark). При в/ж введении крысам, кроликам, кош-

кам и обезьянам в дозах 10 100 мг/кг содержание Д. в цельной крови, сыворотке

и плазме примерно одинаково. Максимальная концентрация достигается в крови

через 15—60 мин после введения. У обезьян, которым вводили по 100 мг/кг, через

1 ч в плазме в среднем 70 мкг/мл, через 2ч- 53 мкг/мл, через 4 ч — 34 мкг/мл.

Накапливается в головном мозге, селезенке, печени и почках в близких количе-

ствах. Выделяется в неизмененном виде с мочой [8]. Приблизительно 30% иод-

острой дозы, введенной в/б крысам, выделяется в виде СОг в первые 10 ч.

См. также Производные гидразина.

Гигиенические нормативы — см. Производные гидразина. По [21, т. 4|:

В млн

В мг/м

TWA OSHA 0,5 1 (кожа)

STEL ACGlH 1 2

IDLH 50

Методы определения. В воздухе. ГХ [24]. В крови. Фотометриче-

ски по окрашенному комплексу с тринатрийпентацианоаминоферроатом [8|.

Метод специфичен.

Меры профилактики. Индивидуальная защита. Неотложная помощь см.

Производные гидразина.

Богданов Н. А.//Воен.-мед. журн. 1972. № 11. С. 46—49.

Денисов В. Л.//Вопр. онкологии. 1986. № 7. С. 3-9.

Колла В. Э., Бердинский Н. С. Фармакология и химия производных гидра-

зина. Йошкар-Ола, 1976. 262 с.

Лихачев А. Я.//Эксперим. онкология. 1980. № 6. С. 3—7.

Пожарисский К. М. и др.//Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1978. № 3. С. 337- 340.

Back К.. Thomas A.//Ann. Rev. Pharmacol. 1970. Vol. 10. P. 395 412.

Chevrier J.. Chatelier G.//Europ. J. Toxicol. 1975. Vol. 8, № 1. P. 26-31.

Cornish H. el al.//Toxicol, a. Appl. Pharmacol. 1969. № 1. P. 62—68.

Petersen P. et al.//Brit. J. Ind. Med. 1970. № 2. P. 141 - 146.

Reynolds H el al.//Aerospace Med. 1964. Vol. 35, № 4. P. 377—382

Smith E.//Arch. Environm. Health. 1966. № 4. P. 488 490.

Smith E.. Clark D.//Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1969. № 1. P. 226- 232; To-

xicol. a. Appl Pharmacol. 1971. № 3. P. 649 659.

Simpson Ch.. Barrow M.//Arch. Environm. Health. 1972. № 5. P. 349 -353.

Toth «.//Cancer Res. 1972. № 4. P. 804 -807; Intern. J. Cancer. 1972. № 1.

P. 109 118.

МЕТИЛГИДРАЗИН

247

1,2-Диметилгидразин

Гидразометан, сизси-диметилгидразин, N.N'-диметилгидразин

Физические и химические свойства. Бесцветная, легко воспламеняющаяся,

гигроскопичная жидкость с характерным аммиачным запахом. В присутствии

следов тяжелых металлов быстро разлагается с образованием азометана. См.

также приложение.

Получение. Имеются сведения только о лабораторном получении.

Применение. В лабораторной практике.

Токсическое действие. Острое отравление. Животные. При отравлении крыс

в течение 4 ч парами ЛК5о = 830 мг/м'. При введении в/ж мышам ЛД

о = 36,

крысам 166 мг/кг. Проявления интоксикации — см. 1,1-Диметилгидразин.

Канцерогенное действие. Животные. Д. канцерогенен для мышей, крыс и хо-

мяков при введении в/ж, в/м и п/к [25а]. Турусов и Ланко также рассматривают

Д. как политропный канцероген для мышей. У большей части крыс-самок, кото-

рым дважды с интервалом 10 дней вводили по 120 мг/кг Д., через 30 нед. обнару-

жен рак толстого кишечника и в 91% случаев рак почек (Senior). Введение Д.

в/б или в/ж приводит к значительному увеличению частоты рака легких у мышей

обоего пола (Stoner et al.). В результате пренатального воздействия Д. у двух

обезьян из шести в раннем периоде индуцированы опухоли почек — эмбриональ-

ные нефромы (Бениашвили).

Человек. Эпидемиологические данные о канцерогенности Д. отсутствуют.

Бениашвили Д. Ш.//Вопр. онкологии. 1989. Т. 35, № 12. С. 1450—1454.

Турусов В. С., Ланко Н. С.//Экспер. онкология. 1980. № 6. С. 21—25.

Senior P.//У Pathol. 1983. Vol. 140, № 1. P. 69—76.

Stoner G. et a/.//Toxicol. a. Appl. Pharmacol. 1986. Vol. 82, № 1. P. 19—31.

1,2-Диэтил гидразин

Гидразоэтан, силл-диэтилгидразин, N.N'-диэтилгидразин

Физические и химические свойства. Бесцветная жидкость. В присутствии

следов тяжелых металлов в ионизированной форме быстро превращается в азо-

этан. См. также приложение.

Получение. Имеются сведения только о лабораторном получении.

Применение. В лабораторной практике.

Канцерогенное действие. Животные. Канцерогенен для крыс при п/к введе-

нии и при проникновении через плаценту [25а|. Другие животные и пути введения

не исследованы. Канцерогенное действие оказывают вероятные метаболиты Д.

азоэтан и азоксиэтан.

Человек. Данных о канцерогенности для людей нет.

Фенилгидразин

Гидразинбензол

Физические и химические свойства. Т. всп. 88 °С; т. самовоспл. 174 °С. В воде

достаточно стабилен. С кислотами образует прочные соли. При окислении образует

бензол, при восстановлении превращается в аммиак и анилин. При нагревании

выше 300

C разлагается с образованием бензола, анилина, азота и аммиака.

См. также приложение.

Получение. Восстановлением хлорида бензолдиазония дихлоридом олова.

Применение. В синтезе некоторых красителей, в производстве фармацевти-

ческих препаратов, в аналитической химии.

Влияние на окружающую среду. Порог восприятия запаха воды составляет

0,01 мг/л, привкуса 0,005 мг/л. Санитарный режим водоемов по БПК изменяется

248 ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДРАЗИНА

при 1 мг/л; концентрация 0,1 мг/л на этот показатель не влияет. Порогом общего

санитарного режима водоемов является 0,1 мг/л (Экштат).

Токсическое действие. Общий характер. Сильный яд, вызывающий прямой

распад эритроцитов и лейкоцитов, превращение Hb в MtHb и другие пигменты.

При длительном и сильном воздействии возникает гемолитическая анемия с гипер-

билирубинемией и уробилинурией, появляются тельца Гейнца, развивается пора-

жение печени с гепатомегалией, желтуха, иногда нарушаются функции почек.

Гемолитическое действие Ф. зависит от ингибирования активности глюкозо-6-фос-

фатдегидрогеназы и снижения уровня Г-SH. Быстро проникает через кожу.

Острое отравление. Животные. При введении в/ж для мышей Лдг.о 175 + 8,

для крыс 188+10, для морских свинок и кроликов 80 мг/кг. Анемия, вызываемая

Ф., характеризуется ретикулоцитарным пиком на 8 день отравления и у кроликов

сопровождается увеличением внутри- и внеклеточного гемосидерина |(i, с. 357].

Человек. Жалобы на общую слабость, гипотонию, головную боль, головокру-

жение, особенно при движениях; тошнота, рвота с последующей желтухой кож-

ных покровов, понос. Моча приобретает цвет пива. В дальнейшем одышка. Пе-

чень слегка увеличена, селезенка — значительно. Анемия в первые дни отравления

с высоким ретикулоцитозом и повышенным содержанием билирубина, т. е. картина

гемолитической анемии. Патологические изменения нестойки (Орлова, Шаталов).

У студента, который пролил 300 г Ф. на живот и бедра, наблюдался сердечный

коллапс и кома, продолжавшиеся несколько часов |21, т. 4, ч. 1].

Хроническое отравление. Человек. Отмечается раздражение кожных покро-

вов и сдвиги в крови — гемоглобинемия, пойкилоцитоз, метгемоглобин и тельца

Гейнца (Schuckmann). Описано хроническое отравление у 53-летнего мужчины,

проработавшего 13 лет на производстве амидопирина. Жалобы на быструю утом-

ляемость; количество эритроцитов и содержание Hb снижены. Отмечена геиато-

спленомегалия, тельца Гейнца, ретикулоцитоз. Через 2 года после прекращения

работы с Ф. утомляемость и гепатоспленомегалия сохранялись, но при биопсии

печени патологии не обнаружено (Kuzelova, Jindrichova).

Местное действие. Человек. Описаны: острая экзема с образованием пузы-

рей; хроническая экзема на ладонях и предплечьях у рабочих, занятых в произ-

водстве антипирина; случай везикулярного дерматоза с образованием волдырей

на запястье у лаборанта-химика через 5—6 ч после работы с Ф. У инженера-хи-

мика, работавшего с тем же веществом, появление лишь нескольких папул, исчез-

нувших через 2—3 дня. Ф. является сильным сенсибилизатором кожи.

Хемобиокинетика. У кроликов Ф. выделяется медленно — примерно 60% за

4 дня. Небольшая часть выделяется с мочой в неизмененном виде, 17% гидрокси-

лируется и связывается с глюкуроновой кислотой, примерно 20% выделяется в

виде гидразонов пирувата и а-кетоглутарата. Ацетилирования не установлено

(CoIvin).

Гигиенические нормативы — см. Производные гидразина. Поданным [21, т. 4,

ч. 1], ПДКр , = 22 мг/м'\ Г1ДКв = 0,01 мг/л (с.-т.), класс опасности 3 |Н-28).

В млн"' В мг/м

TWA OSHA 5 22

TLV NlOSH 0,14 —

(2 ч, потолоч.)

TLV ACGIH 5 20 (кожа)

STEL ACGlH 10 45

IDLH 250

Методы определения. В воздухе. Метод основан на окислении Ф. селени-

том натрия в кислой среде в диазониевую соль и ее реакции с N-(1-нафтил) этилен-

диаминдигидрохлоридом с последующим фотометрированием. Ароматические

амины и фенол определению не мешают. Поглощение воздуха ведут в объеме

25 мл. Чувствительность 0,04 мг Ф. в I мл раствора (Popler, Skutilova).

Меры профилактики. Индивидуальная защита. Ф. следует применять только

в хорошо вентилируемых рабочих помещениях. Необходимо предотвращать много-

(ИЗОПРОПИЛКАРБАМОИЛ)БЕНЗИЛ-2-МЕТИЛГИДРАЗИНИП 249

кратное кумулятивное действие малых доз. Рабочие должны использовать защит-

ную одежду, наиболее важным элементом которой являются длинные плотно

прилегающие перчатки.

К работе с Ф. нельзя допускать лиц, страдающих алкоголизмом, болезнями

печени и крови. Перед приемом на работу рекомендуется проводить анализы для

обнаружения возможного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Общие

периодические медицинские обследования должны включать биохимические ана-

лизы с целью выявления гликемии, холестеринемии, билирубинемии, а также ис-

следования мочи, прежде всего на содержание сульфопроизводных /i-аминофе-

нола, являющихся продуктами распада Ф.

Неотложная помощь. Если Ф. попал на кожу, следует промыть ее нейтрали-

зующим раствором и исключить любое раздражение.

По данным [6, с. 358], подобно Ф. действуют толилгидразин, о к с и -

этилфенилгидразин, бутилфенилгидразин, бензилфе-

н и л гидразин, ацетилфенилгидразин, фенилгидразин

цинкхлорид, 2-этил-2-гексенальфенилгидразон, fi-наф-

тилфенилгидразин. Пары последних двух веществ раздражают дыхатель-

ные пути, а фенилгидразин карбосульфид выделяет сероуглерод. Фенилэтил-

гидразин, как и ряд других производных гидразина, нарушает функции фер-

мента моноаминооксидазы.

Орлова А. А., Шаталов Н. H.//Гигиена труда. 1958. № 2. С. 12-16.

Экштат Б. Я.//Гигиена и санитария. 1965. № 8. С. 21—26; Промышленные

загрязнения водоемов. Вып. 9. M., 1969. С. 186—200.

Colvin L. В.Hi. Pharm. Sci. 1969. Vol. 58. Р. 1433-1443.

Kuzelova M., Jindrichova /.//Prac. Iek. 1975. Т. 27, № 3. S. 84—85.

Schuekmann F.//Zbl. Arbeitsmed. 1969. Bd. 19, № 11. S. 338—341.

Popler A., Skutilovd /.//Ргас. Iek. 1977. Т. 29, № 8. S. 297—299.

1-(4-( 1М-Изопропилкарбамоил)бензил ] -

2-метилгидразиний(1+)хлорид

Ибензметизин, N-изопропил-а- (2-метилгидразино) -я-толуамид

моногидрохлорид, матулан, натулан, прокарбазин

Физические и химические свойства. Кристаллический порошок белого или

светло-желтого цвета. Растворим, но нестабилен в воде и растворах, содержащих

воду, где медленно окисляется. Сравнительно стабилен в 0,05 M фосфатном бу-

фере, рН-7,0.

Получение. В химико-фармацевтическом производстве.

Применение. Противоопухолевый препарат; активен преимущественно при

лимфогранулематозе.

Токсическое действие. Общий характер. Вызывает лейкопению, тромбоцито-

пению, иммуносуппрессию; обладает тератогенным действием, канцерогенными

свойствами, угнетает сперматогенез.

Острое отравление. Животные. При в/ж введении для мышей ЛД

= 1320±

±60, для крыс 785±34, для кроликов 145±11,5 мг/кг. Подавляет транспланта-

ционный иммунитет. В опытах с беременными крысами установлено тератогенное

действие. Депрессия сперматогенеза и атрофия яичек ведет к стерильности жи-

вотных.

Человек. Тошнота, рвота, стоматиты, дисфагия. Угнетение миелопоэза и тром-

боцитопоэза. Возможна аплазия кроветворения. Могут быть неврологические

расстройства (сонливость или возбуждение, депрессия или эйфория, нарушение

чувствительности, периферические невриты), а также диарея, алопеция, дерма-

титы, нарушение менструального цикла.

250

НИТРИЛЫ И ИЗОНИТРИЛЫ

Хроническое отравление. Животные. У грызунов вызывает аденомы легких,

лейкемию и аденокарциномы молочных желез; у двух макак резус хроническое

введение И. привело к острому миелолейкозу.

Комбинированное действие. Этанол и барбитураты усиливают

токсическое действие И

Хемобиокинетика. Быстро резорбируетсн при в/ж и пероральном введении.

У собак и человека быстро распределяется по всем частям организма, в том числе

и в цереброспинальной жидкости. Уже в крови И. быстро превращается в Nизо

пропил-4-метилазометилбензамид. Период полуразложения И. у человека состав-

ляет 7—10 мин. Азопроизводное вступает в сложную и неоднозначную цепь пре-

вращений. В течение 24 ч 70% И. выделяется в виде N-изопропилтерефталамоной

кислоты; 30% радиоактивной метки выделяется в виде CO

с выдыхаемым воз-

духом. Есть свидетельства, что метаболизм И. сходен у человека, собаки, крысы

и мыши.

Reed D. /.//Antineoplastic and Immunosuppressive Agents. Part II. Springer.

Berlin. 1975. P. 747 -765.

НИТРИЛЫ И ИЗОНИТРИЛЫ

Нитрилами называются органические соединения, содержащие одну или не-

сколько цианогрупп Cs=N, связанных с органическим радикалом. Они являются

производными синильной кислоты. Низшие Н. жидкости с характерным запахом,

высшие — твердые кристаллические вещества. Изомерны изонитрилам

R NC. Нитрилы часто называют цианидами, изонитрилы изо ц и а н и

дам и.

Химические свойства Н. определяются наличием полярной тройной связи

углерод — азот и неподеленной пары электронов у атома азота, за счет которой

легко образуются комплексы с солями металлов. Н. почти лишены основных

свойств, они более слабые основания, чем амиды.

При действии водорода или натрия в спирте Н. восстанавливаются до пер-

вичных аминов, они же образуются и при каталитическом гидрировании, побоч-

ным продуктом могут быть вторичные амины. Под действием двухлористого олова

в кислой среде II. восстанавливаются до альдегидов.

Н. легко присоединяют по кратной связи различные нуклеофильные реагенты.

Так, при действии аммиака или аминов на Н. образуются амидины. Гидратация

Н. в кислой или щелочной среде приводит к амидам, которые при дальнейшем гид-

ролизе переходят в соответствующие карбоновые кислоты. Переход к амидам

также легко осуществляется при действии перекиси водорода в щелочной среде.

Обработка Н. сероводородом приводит к тиоамидам, а при действии азотистово-

дородной кислоты образуются алкилтетразолы.

При действии безводных галогеноводородов Н. образуют иминоэфиры. Про-

ведение реакции в спиртовых растворах галогеноводородов приводит к гало-

геноводородным солям иминоэфиров, их гидролизом получают сложные

эфиры карбоновых кислот. При действии PCLS образуются фосфазосоединения

RCCI2N = PC1.I. Возможно превращение Н. в альдегиды, оксикетоны, N-алкил-

амиды.

Н. взаимодействуют с диеновыми углеводородами с образованием алкилпири

динов. Обработка Н. алкилирующими агентами приводит к нитриллиевым солям.

Под действием щелочных металлов или их амидов Н. образуют димеры и тримеры.

Ароматические Н. а также H., содержащие электроотрицательные группи-

ровки, под действием основных агентов образуют триазины.

Одна из характернейших реакций Н. полимеризация.

Получение. Основные методы получения нитрилов: I) дегидратация амидов

и аммонийных солей карбоновых кислот или оксимов альдегидов; 2) алкилиро-

вание цианидов Na, К или Cu(II) алкилгалогенидамн; 3) присоединение синиль-

ной кислоты к кратным углерод-углеродным связям; 4) окислительное аминиро-