Филов В.А. (ред.), Курляндский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения

Подождите немного. Документ загружается.

4-АМИНО-3,5-ДИХЛОРФЕНОЛ

221

Повторное отравление. Животные. При 30-кратном введении в/ж крысам

1,5 г/кг наблюдалось отставание прироста массы тела, увеличение коэффициен-

тов массы внутренних органов, слабо выраженные признаки регенераторной

анемии, повышение уровня MtHh, появление телец Гейнца, падение уровня

Sll групп, укорочение времени свертывания крови. Влияние на печень сказывалось

гипоальбуминемией, падением уровня фибриногена в плазме. Со стороны почек —

протеинурия (данные автора).

Хроническое отравление. Животные. Введение в течение 4 мес. в/ж крысам

100 мг/кг вызывало гематологические сдвиги, изменения функции печени и почек,

нарушения окислительных процессов и функции системы гипофиз — кора над-

почечников (Кузьменко и др.).

Местное действие. Обладает раздражающим действием на кожу крыс и

морских свинок, раздражает слизистую глаз кроликов. Обладает аллергенным

эффектом при внутрикожном и накожном способе сенсибилизации с развитием

специфических изменений кожи при наличии положительных реакций дегрануля-

ции тканевых базофилов и агломерации лейкоцитов (данные автора).

Меры профилактики и индивидуальная защита. Совершенствование эксплуа-

тации производств синтеза органических красителей, в том числе дисперсных

нитро- и аминокрасителей. Улучшение медико-санитарного обслуживания соответ-

ствующего континента лиц (Гигиена труда). При приеме на работу рекомен-

дуется проводить кожные тесты с 2,4-динитро-1 -хлорбензолом и Д. и не допускать

к работе лиц с положительными результатами проб. Для защиты кожи применять

брезентовые перчатки и защитные гидрофильные мази на крахмальной или

мыльной основе (мазь Селисского, исчезающий крем, ИЭФ-1), а также пленко-

образующие пасты (невидимые перчатки, биологические перчатки).

Воронин А. П. Токсикологическая и гигиеническая характеристика хими-

ческих веществ красильного и отделочного производства предприятий текстиль-

ной (легкой) промышленности: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. M., 1980. 43 с.

Гигиена труда в производстве красителей/А. Н. Тимченко и др. Киев,

1986. 71 с.

Кузьменко Н. M., Несынова Л. И., Заставнюк Н. /".//Физиологически актив-

ные вещества: Сб. Республ. межвед. 1976. Вып. 8. С. 97—99.

2-Амино-4-хлорфенол

Физические и химические свойства. Кристаллическое вещество коричневого

цвета, окисляется на воздухе. См. также приложение.

Применение. Промежуточный продукт в синтезе красителей.

Острое отравление. Животные. При введении в/ж мышам ЛДГ,Н=1,03 г/кг,

для крыс ЛД5О = 0,69 г/кг. Интоксикация характеризовалась первоначальным

возбуждением, сменявшимся малоподвижностью, боковым положением. Живот-

ные погибали в течение первых двух суток. Введение в/б максимально перено-

симой дозы не вызывало повышения уровня MtHb.

Повторное отравление. Животные. Введение 0,14 г/кг в/ж крысам в тече-

ние 30 сут вызывало уменьшение числа эритроцитов. Функциональное состояние

печени и почек без отклонений (Василенко, Лабунский).

Хроническое отравление. При многомесячном (до 2-х лет) введении крысам

внутрь и п/к в дозах 1/200—1/450 ЛД

опухоли ни в одном случае не выявлены.

При подсадке п/к мышам 50 мг/кг вместе с эмбриональной тканью 10 из 50 живот-

ных погибли на 10 сут. Опухоли не выявлены.

Василенко Н. M.. Лабунский В. В.//Гигиена и санитария. 1970. № 7. С. 28 —31.

4-Амино-3,5-дихлорфенол

Физические и химические свойства. Кристаллическое вещество, окисляется

на воздухе. См. также приложение.

222

АМИНОФЕНОЛЫ

Токсическое действие. На изолированных митохондриях печени тормозил

транспорт электронов дыхательной цепи и разобщал окислительное фосфорили-

рование.

Острое отравление. Животные. Введение крысам в/ж в дозах 1000 и 500 мг/кг

вызывало увеличение скорости тканевого дыхания и повышение коэффициента

седиментации изолированных митохондрий (Gallo et al.).

Gallo /VI. A. el al.//Toxicol, a. Appl. Pharmacol. 1976. Vol. 35, № 1. p. 51- 61.

Аминонитрофенолы

Физические и химические свойства. Кристаллические вещества, окрашенные

в красный, оранжевый или коричневый цвет. См. также приложение.

Получение. Восстановлением соответствующих динитрофенолов. 2-Амино-

5-нитрофенол получают нитрованием бензоксазолона и последующим омылением.

Применение. Промежуточные продукты в синтезе красителей.

Токсическое действие. Бактерии. 2-Амино-4- и 2-амино-5-нитрофенол индуци-

ровали точечные мутации у бактериофага ТЧД (KveIIand). Эти же изомеры

проявили мутагенную активность на нескольких штаммах S. typhimurium. Семь

изомеров Н. (З-амино-2-, 4-амино-З-нитрофенол и т. д.) мутагенной активностью

в тесте Эймса не обладают. Аминопроизводные 4-нитрофенола проявили слабый

мутагенный эффект только на штамме ТА 98 S. typhimurium после метаболи-

ческой активации фракцией печени S-9 (Shahin el al.). Метгемоглобинообразо-

вания не прослежено даже при в/б введении максимально переносимых доз

(Василенко, Лабунский).

Острое отравление. Животные. При введении в/ж мышам ЛДМ> = 0,85 г/кг;

для крыс ЛД5О = 0,69 Г/КГ. Интоксикация проявлялась начальным возбуждением,

сменявшимся угнетением, боковым положением в терминальной стадии и гибелью

в первые—вторые сутки.

Повторное отравление. Животные. При 28-кратном введении крысам в/ж

2-амино-4-нитрофенола в постепенно повышавшихся дозах, начиная с 0,1 ЛД.зд,

наблюдался слабо выраженный кумулятивный эффект (/СКум = 8,3). При 30-кратном

введении в/ж крысам 1/5 и 1/10 Л Дм снижалось число эритроцитов и увели-

чивалось число лейкоцитов (Василенко, Лабунский).

Местное действие. Нанесение 2-амино-4-нитрофенола н/к кроликам вызывало

ее окраску в желтый цвет без признаков местного и кожно-резорбгивного дей-

ствия. При аутопсии образцов кожи с живота человека выявлена способность H

связываться с белками эпидермиса (Bromaygh). Раздражающего действия при

внесении в глаз кролику не наблюдалось (Василенко, Лабунский).

Василенко П. M.. Лабунский В. В.//Гигиена и санитария. 1970. № 7.

С. 28—31.

Bromaygh R. L. et al.//J. Invest. Dermatol. 1984. Vol. 83, № 2. P. 124 127.

Kvelland /.//Hereditas. 1985. Vol. 102, № 1. P.

151

— 154.

Shahin M. M. el al.// Environ. Mutagens. 1980. Vol. 2, № 4. P. 633 635.

2-Амино-4-нитро-6-хлорфенол

Физические и химические свойства. Кристаллическое вещество, окисляется

на воздухе. См. также приложение.

Получение. При частичном восстановлении 4-хлор-2,6-динитрофенола суль-

фидом натрия.

Применение. Используется в производстве азокрасителей.

Токсическое действие. Введение в/ж крысам самкам 87,5; 175 и 350 мг/кг

на 15 день беременности эмбриотоксический эффект не вызвало (Picciano el al.).

Picciano J. С. el al.//Food. a. Chem. Toxicol. 1984. Vol. 22, № 2. P. 149.

о-АНИЗИД ИН, л-АНИЗИДИН

223

ПРОСТЫЕ АМИНОЭФИРЫ

2,2'-Оксибис( Г^,1^-диметилэтиламин) *

Токсическое действие. Обладает кожнорезорбтивным действием. ЛД50 при

аппликации н/к кроликам при экспозиции 4 ч для самцов 0,41, для самок 0,63 мл/кг;

при экспозиции 24 ч — 0,37 мл/кг для обоих полов. При повторных апплика-

циях (9 дней) и хронических (13 нед.) в дозах 1—8 мл/кг— местное воспаление

и некроз; на вскрытии — дегенерация эпителия извитых канальцев почек.

Ballantyne В. et al.//J. Toxicol. 1986. Vol. 40, № 1. P. 3—33.

о-Анизидин

я-Анизидин

Аминоанизолы, метоксианилины

Физические и химические свойства, о-А. — желтоватая жидкость, темнеющая

на воздухе. Т. вспышки 107 "С, т. самовоспл. 430 °С, концентрационные пределы

взрываемости 0,4—5%, температурные пределы воспламенения 74—113 °С. л-А.

бесцветное кристаллическое вещество. См. также приложение.

Получение. Восстановлением соответствующих нитроанизолов железом в

кислой среде или сульфидами.

Применение. Многотоннажные продукты в синтезе азокрасителей (как

исходные для синтеза диазосоставляющих), азотолов (марки OA и 1IA), краси-

телей для воска, гуталинов, индулинов и нигрозинов улучшенного качества,

сернистых красителей (л-А. заменяет анилин), индантреновых красителей (Ало-

го Р); л-А.— сырье для красителей Катионного желтого 43 (из класса поли-

циклических красителей), Капрозоля фиолетового К. о-А. широко применяется

в синтезе прямых азокрасителей (Прямого желтого светопрочного), протравных

красителей желтых тонов, при получении азоэозина для окраски шерсти в жел-

тые тона. А. используются также в производстве лекарственных препаратов.

п-А.— сырье для синтеза акридинов, атебрина — аналога хинина, о-А.— исходный

продукт в производстве синтетического гваякола. п-А. используется при полу-

чении жидких кристаллов.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду и влияние на нее.

Возможно поступление в воздушную среду и загрязнение водоемов со сточ-

ными водами и промышленными отходами соответствующих производств. В произ-

водстве красителей зафиксированы концентрации п-А. на уровне 1,9 мг/м

(Pacseri et al.). Содержание п-А. в сточных водах в концентрации 250 мг/л

не влияло на биохимический процесс очистки воды (Райкина и др.). В воде А.

сохраняются в течение 6—8 дней, не претерпевая изменений. Инсоляция ускоряет

процессы окисления анизидинов. Порог запаха в воде (I балл) составляет

для о-А. 14,4 для п-А. 29 мг/л. Хлорирование усиливает запах, снижая порог

восприятия до 5 мг/л, а также придает бесцветным растворам окраску. Пороги

по провокации окраски составляют 0,25 мг/л (о-А.) и 0,5 мг/л (п-А.). В кон-

центрации 10 мг/л А. вызывают дефицит кислорода в воде водоемов, нарушая

процессы самоочищения и нитрификации. Пороговые концентрации, влияющие

на санитарный режим водоема, составляют для о-А. 0,25 и для п-А. 0,005 мг/л.

Токсическое действие. Бактерии. Мутагены в тесте на S. typhimurium, п-А.

не вызывал морфологическую трансформацию культуры клеток BHK [11|.

Культура тканей. Концентрации 5 и 0,02 мг/л о-А. оказывали мутагенный

эффект по критерию роста аберрантных клеток лимфоцитов человека in vitro

(Иличкина).

* Статья написана В. Я. Русиным.

224

ПРОСТЫЕ АМИНОЭФИРЫ

Гидробионты. Концентрация 5 мг/л вызывала гибель зеленых водорослей

(Иличкина).

Острое отравление. Животные. Среднесмертельные дозы А.:

Изомер

Вид жи-

вотных

Путь вве-

дения

ЛД

511

, г/кг

Источники

л-А.

Мыши

в/ж

0,57 Заева

1,3

Просоленко

Крысы

1,4

Sziza et al.; Просоленко

в/б

1,4

Sziza et al.

п/к 3,2

Кролики

в/ж

2,3 Просоленко

о-А. Крысы

в/ж 2,45

Мыши

2,7

Кролики

1,28

На вскрытии у погибших мышей в печени и почках дистрофические изме-

нения (Заева). Острое отравление животных А. сопровождалось первоначаль-

ным возбуждением, последующим коматозным состоянием и явлениями акро-

цианоза. Гибель наступала в течение 1—2 сут на фоне клонико-тонических судо-

рог (Просоленко). Острое отравление кошек А. в дозе 8 мг/кг при в/в введении

сопровождалось метгемоглобинемией до 11,5% (о-А.) и 15,3% (п-A.) (McLean

et al.). При введении 1/2ЛД511А. крысам в/ж содержание MtHb повышалось через

1,5—3 ч до 15,9% (о-А.) и 29,9% (л-А.). Метгемоглобинемия сохранялась в

течение 7—10 сут. Максимум SfHb достигал 1,67—1,9%, а число телец Гейнца

49,2—98,6%. Уровень HbO снижался на 2—3 сутки почти вдвое в сравнении

с исходным. Нормализация красной крови наступала спустя

—12 сут (Про-

соленко) .

Человек. В результате переноса открытых ведер с А. (очевидно о-А.) раз-

вилось острое отравление с общими симптомами в виде головной боли, голово-

кружения, слабости, сердцебиения, одышки, тошноты, озноба, бессонницы и

ломоты в конечностях. Объективно — синюшность, повышение температуры до

37,4 "С, глухие тоны сердца, аритмия, понижение АД, увеличение печени и селе-

зенки, анемия, рост билирубина в крови, впоследствии — желтушность склер

и кожи, которые исчезли только через 3 нед., в то время как анемия сохранялась

стойко [6].

Повторное отравление. Животные. При 28-кратном введении в/ж крысам

А. в нарастающих дозах, начиная с 0,1 ЛД50, выявлен слабый кумулятивный

эффект, /(

ву

„ = 7,3 (о-А.) и 5,5 (л-А.). При 30-кратном введении в/ж крысам

1/5 ЛД

о о- и л-А. (0,4 и 0,3 г/кг соответственно) наблюдалась анемия, особенно

на начальном этапе интоксикации, на фоне ретикулоцитоза

191

%о (о-А) и 69%о

(л-А.). Уровень MtHb достигал 6,5% и SfHb 2,2% (о-А.); под влиянием л-А.

8,4% и 1,73% соответственно. Количество телец Гейнца на пятый день достигало

максимального значения (46—49%). Содержание SH-групп снижалось, восста-

новленного глутатиона крови возрастало. К концу затравки укорачивалось время

свертывания крови. Уровень фибриногена снижался (о-А.), разнонаправлено

изменялось содержание гаммаглобулннов: повышалось в случае о-А. и снижалось

в случае л-А. о-Изомер вызывал повышение активности церулоплазмина и рост

содержания витамина С в печени. Действие о-А. на почки характеризовалось

повышением остаточного азота крови за счет азота мочевины, протеинурией.

Усиленное выделение с мочой креатинина и мочевины может быть связано с уси-

лением процессов диссимиляции в обмене белков под влиянием А. л-А. вызывал

повышение нервно-мышечной возбудимости и увеличение коэффициента массы

селезенки (Просоленко). Месячная ежедневная 2-ч ингаляция мышам 10 30 мг/м

л-А. признаков интоксикации не вызывала, за исключением снижения порога

нервно-мышечной возбудимости (Заева).

о-АНИЗИДИН, л-АНИЗИДИН

225

При проникновении через кожу хвостов крыс в результате повторных погру-

жений в л-А. вызывает гибель 100% и о-А.— 80% животных. JlBso для о-А.

22,1 ч, для л-А.— 20,3 ч. Гибели животных под влиянием л-А. предшествовали

мет- и сульфгемоглобинемия до 20,7 и 3,1% соответственно на фоне анемии

с тельцами Гейнца (до 67,5%) и падения уровня SH-групп крови. Под влиянием

о-А. изменения были менее выражены (Просоленко).

Хроническое отравление. Животные. Введение крысам в/ж в течение 6 мес.

5 мг/кг о-А. и 1 мг/кг л-А. вызывало признаки анемии. Аналогичные сдвиги

развивались у мышей при введении в/ж 0,05 мг/кг (о- и л-А.). При этом более

высокий выход хромосом вызывал о-А.— у 39,3% (контроль 11,1%). ПК*

= 0,01 мг/кг (о-А.) и 0,05 мг/кг (л-А.) по критерию базофильной зернистости

и нарушению нервно-мышечной возбудимости. Подпороговая доза при введении

в/ж с водой для о-А. равна 0,001 мг/кг и для л-А.— 0,02 мг/л по показателям

общего токсического, аллергенного и мутагенного действия (Иличкина). Инга-

ляция 10—30 мг/м

л-А. крысам в течение 12 мес. по 4 ч в день приводила к раз-

витию признаков анемии, начиная с 8 мес.; на

—12 месяцах появлялись еди-

ничные тельца Гейнца, повышалось число ретикулоцитов до 40%

на фоне отста-

вания прироста массы тела и уменьшения выделения с мочой гиппуровой кислоты

после нагрузки бензойнокислым натрием. Патогистологические изменения во

внутренних органах и головном мозгу проявлялись сосудистыми расстройствами.

В легких — хронический межуточный бронхит, в сердце — межуточный миокар-

дит, в селезенке и лимфоузлах отложения гемосидерина в клетках РЭС, в нервных

клетках коры и стволовой части мозга — признаки дистрофии. Наиболее выра-

женными были дистрофические изменения в почках. В отдельных случаях имела

место жировая дистрофия миокарда, а в легких — хроническая интерстициаль-

ная пневмония (Заева). При добавлении к корму о-А. в виде гидрохлорида

у крыс и мышей развивались переходно-клеточные карциномы мочевого пузыря,

л-А. в аналогичных опытах канцерогенной активности не проявил [11].

Местное действие, о- и л-А. нри повторных н/к аппликациях крысам обла-

дают выраженным раздражающим действием на кожу, вызывая гиперемию,

отек, инфильтрацию. Спустя 2—3 дня появлялись мелкоточечные эрозии с прозрач-

ным отделяемым, превращавшиеся через сутки в желтовато-бурые корки на фоне

трещин. После отторжения корок — мелкопластинчатое шелушение. А. раздра-

жают слизистую глаз. У кроликов через 2 ч после внесения в конъюнктивальный

мешок развились гиперемия и отек слизистой век, нижней складки и третьего

века, блефароспазм, слезотечение, светобоязнь. Флуоресцеиновая проба выявила

помутнение роговой оболочки с дефектом эпителия. Восстановление наступало

на 4 день после введения А.

А. обладают сенсибилизирующим действием при в/к (0,5 мг/кг) и н/к

воздействием (2,5 мг/кг) при слабой выраженности аллергической реакции

(Иличкина).

Хемобиокинетика. Основной путь метаболизма А.— дезалкилирование с об-

разованием соответствующих аминофенолов и формальдегида [17]. Установлена

идентичность ферментных систем печени, ответственных за о-дезалкилирование

л-А. и С-гидроксилирование анилина (Ohtsuji et al.). Конечными метаболи-

тами о- и л-А. у кроликов после введения в/ж в дозе 2 г/кг являются конъю-

гаты фенолов с глюкуроновой кислотой в количестве 14 и 9,5% соответственно

(Smith et al.).

Гигиенические нормативы. Для о- и л-А. ПДКр

=1 мг/м

; класс опасности 2

с пометкой «требует специальной защиты кожи и глаз», о-А— пары + аэрозоль,

л-А,—пары [Н-29]. Для л-А. ОБУВ

„

= 0,008 мг/м

[Н-23]. Для о- и л-А.

ПДКв =0,02 мг/л (с.-т.), класс опасности 2 [Н-28].

Методы определения. Фотометрический метод определения л-А. в воздухе

основан на реакции с л-нитрофенилдиазонием в щелочной среде, 1 = 470 нм.

Отбор проб проводится в поглотительные сосуды с соляной кислотой при расходе

воздуха 0,5 л/мин. Диапазон измеряемых концентраций 0,25—2,5 мг/м

.-Погреш-

ность ±25%. Мешают ароматические амины [14].

Меры профилактики и индивидуальная защита — см. Анилин.

8 Заказ 49 9

226

ПРОСТЫ!; АМИНОЭФИРЫ

Заева Г. П. Материалы к токсикологии производных анизола: Автореф.

дис. ... канд. мед. наук. АМН СССР. M., 1961. 17 с.

Иличкина А. Г.//Гигиена и санитария. 1985. № 6. С. 77—78.

Просоленко П. В. Токсикологическая характеристика компонентов для хо-

лодного крашения - азотолов и основного сырья для их синтеза: Автореф.

дис. ... канд. мед. наук. Киевский НИИ ГТиПЗ. Киев, 1978. 24 с.

Райкина В. И., Докудовская С. А., Умрихина Р. /!.//Химическая нромыш

ленность. 1980. № 7. С. 402—403.

McLcan S. et al.//S. Pharm. Pharmacol. 1969. № 10. P. 441 -450.

Ohtsuji //. et а/.//Japan. J. Pharmacol. 1972. Vol. 22, № 1. P. 561 570.

Pacseri J. et al.//Arch. lnd. Health. 1958. July. Vol. 18, № 1. P. 1 8

Smith J. H., Williams R. 7\//Biochem. J. 1949. Vol. 44. P. 250—255.

Sziza M.. Podhragyai//Arch, fur Gewerbepath. Gewerbehvg. 1957. B<l. 15.

№ 5. S. 447- 455.

З-Хлор-л-анизидин

Физические и химические свойства. Кристаллическое вещество со слабым

специфическим запахом. См. также приложение.

Получение. Восстановлением 4-нитро-2-хлоранизола.

Применение. Промежуточный продукт в производстве гербицидов.

Острое отравление. Животные. При введении в/ж для мышей ЛД50 =

= 0,67 мг/кг, для крыс

—

0,51 мг/кг. На вскрытии поражение печени и почек.

Местное действие. Обладает слабо выраженным раздражающим действием

на кожу и слизистые глаз кролика. Обладает кожно-сенсибилизирующим дей-

ствием в опытах на морских свинках [6].

5-Нитро-о-анизидин *

2-Метокси-5-нитроанилин, 2-амино-4-нитроанизол

Физические и химические свойства. Кристаллы светло-желтого цвета. См.

также приложение.

Применение. Сырье в производстве красителя Дисперсного полиэфирного

темно-синего.

Острое отравление. Животные. ЛД50 при в/ж введении для мышей 1,1 г/кг,

для крыс 2,25 г/кг, для кроликов 1,0 г/кг. Гибель наступала на 3—7 сутки. Судя

по действию на кровь, М. при введении его в дозе 1/2 ЛД50 действует как слабый

мет- и сульфогемоглобинообразователь ПКост

= 97,8 м' по влиянию на содержа-

ние Mtllb.

Повторное отравление. После 30-кратного введения в/ж в дозе, равной

1/5 ЛД50 отмечено появление в крови телец Гейнца (до 4,9%), снижение уровня

Flb и HbO и числа эритроцитов, повышение количества кислотоустойчивых

эритроцитов, ретикулоцитоз (до 164%), развитие мет- и сульфогемоглобинемии.

О поражении печени свидетельствовали повышение активности церулоплазмина,

диспротеинемия и данные тимоловой пробы.

Местное действие. Раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки

глаз не обладает. Повторные 20-кратные аппликации н/к крысам вызывают

изменения состава крови и нарушение белково-синтетической функции печени.

Василенко Н. M.. Коган И. М.//Гигиена труда. 1988. № 3. С. 52.

2,5-Диметоксианилин

Физические и химические свойства. Бесцветное кристаллическое вещество,

темнеющее на воздухе. Разлагается при кипении. См. также приложение.

* Статья написана В. Я. Русиным.

л-ФЕНЕТИДИН

227

Получение. Восстановлением 2,5-диметоксинитробензола.

Применение. В производстве азотолов, азоаминов, дисперсных, прямых кра-

сителей для текстильной промышленности и прямых красителей для кожи и

меха, антиоксидантов.

Токсическое действие. Общий характер. Близок к л-анизидину. Поражает

красную кровь по типу метгемоглобинообразователей.

Острое отравление. Животные. При введении в/ж для мышей ЛД50 =

= 142,5 мг/кг. Картина интоксикации: гипотермия, цианоз, метгемоглобинемия.

В терминальной стадии наступает наркоз.

Гигиенические нормативы. Рекомендуется ПДК

Р 3

на уровне 4 мг/м

(Заева).

Заева Г. П. Материалы к токсикологии производных анизола: Автореф.

дис. ... канд. мед. наук. АМН СССР. M., 1961. 17 с.

/г-Фенетидин

л-Этоксианилин, л-аминофенетол

Физические и химические свойства. Бесцветная вязкая жидкость, темнеющая

на воздухе и свету. Т. вспышки 126 °С, т. самовоспл. 485 °С, температурные пре-

делы воспламенения 102—122 °С. См. также приложение.

Получение. Восстановлением л-нитрофенетола.

Применение. Промежуточный продукт в синтезе красителей (арилметановых,

азокрасителей), антиоксидантов и стабилизаторов для пластмасс, лекарственных

препаратов (фенацетин, риванол), сырье для получения синтетического замени-

теля сахара — дульцина, реагент при определении некоторых металлов.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду и влияние на

нее. Может загрязнять воздушную среду и воду, попадая в них вместе с отходами

производств, синтезирующих и применяющих Ф. В промстоках предприятия по

производству красителей до их очистки содержание Ф. колебалось в пределах

3,3- 16 мг/л. После их очистки смесью бактерий (рода Pseudomonas, Bacillus)

концентрация Ф. падала до 0,4 мг/л (Быкова и др.).

Стабильность Ф. в загрязненной воде, содержащей микрофлору, уменьшается.

Ф. в концентрации 0,5 мг/л исчезает из модельного водоема через 5—6 сут., в кон-

центрации 1 мг/л — через 7 -8 сут., в концентрации 5 мг/л — сохраняется в те-

чение 20 сут. Растворы Ф. в течение 3—5 сут. приобретают розовый или бурый

оттенок в зависимости от концентрации. ППК по окраске составляет 0,2 мг/л. Ф. в

концентрациях, не превышающих 2,5 мг/л, стимулирует процессы биохимического

потребления кислорода, а в более высоких — тормозит их. Концентрации 5 и 1 мг/л

не нарушают кислородный режим и нитрификацию в водоемах. Пороговые кон-

центрации Ф. по общесанитарному показателю вредности в воде водоемов 1 мг/л,

по запаху в воде (1 балл) 0,06 мг/л, по привкусу 0,08 мг/л (Иличкина). Концен-

трации Ф. в воздухе рабочей зоны при его производстве 0,6—10,8 мг/м

в зави-

симости от стадий технологического процесса (Василенко, Наконечный).

Общий характер токсического действия на теплокровных. Избирательно по-

ражает красную кровь, вызывая образование MtHb и SfHb, телец Гейнца и при-

водя в итоге к развитию гемолитической регенераторной анемии [5|. Оказывает

токсическое влияние на паренхиматозные органы, особенно на почки (Василенко

и др.). Опасен при проникновении через неповрежденную кожу. Способен сенси-

билизировать организм при поступлении внутрь (Иличкина).

Острое отравление. Животные. При введении в/ж для крыс ЛД

п = 0,54—

0,58 г/кг, для мышей — 0,53—0,60 г/кг ([4]; Иличкина). Собаки погибали на

2 день от дозы 0,5 г/кг при п/к введении (Александров, 1936). При ингаляции

700—800 мг/м

мыши погибали через 45 мин — 1,5 ч, 80 мг/м

— через 2,5 ч (Швар-

цер). Клиника острого отравления характеризовалась адинамией, учащенным и

поверхностным дыханием, наркозом, исчезновением рефлексов на внешние раз-

дражители, парезом задних конечностей. Гибель наступала, в основном, в течение

первых суток. У собаки острое отравление (3,5 г п/к) сопровождалось снижением

228

ПРОСТЫЕ АМИНОЭФИРЫ

температуры тела, метгемо! лобинемией (70%), рвотой, параличами конечностей,

урежением дыхания. У кроликов, мышей и лягушек даже на уровне смертельных

доз метгемоглобинемия не развивалась (Александров, 1936). На вскрытии у по-

гибших животных дистрофические изменения в печени и почках, явлении фаго-

цитоза элементов белой крови клетками РЭС лимфоузлов и селезенки. В клетках

РЭС печени, легких, лимфоузлов — отложение гемосидерина (Шварцер). Вве-

дение '/г ЛДг.о крысам в/ж вызывало появление в крови MtHb (35,3%), Sfllb

(1,14%), сравнительно небольшого числа телец Гейнца (8,1%) и падение содер-

жания HbO почти вдвое по сравнению с исходным фоном [4|. При в/в введении

кошкам 0,0625 ммоль/кг о-, м- и п Ф. максимальный уровень MtHb в крови через

2 -3 ч достигал 7,8, 27,5 и 46.7%. Спустя 5 ч содержание MtHb в крови нормали-

зовалось в случае о- и .«-изомеров, но сохранялось на уровне 20,1% под влиянием

п-Ф. McLean et al.).

ПК,ктр = 4,2 мг/м

по критерию метгемоглобинообразования (Василенко,

Наконечный). Введение в/ж разрешающей дозы Ф. на 14 день после однократной

в/к инъекции морским свинкам в дозах от 0,25 до 0,0002 мг/кг вызывало i иперер-

гическую реакцию, сходную с анафилактическим шоком, длившуюся 15 20 сек.

У отдельных животных развивалась кожно-аллергическая реакция и изменения

в крови, характерные для состояния сенсибилизации (высокий лизис лейкоцитов

и эритроцитов, рост гистамина в крови, положительная реакция микропреципи-

тации). Доза 0,00002 мг/кг Ф. сенсибилизирующего эффекта не вызывала (Илич-

кина).

Человек. Описаны отдельные случаи острого отравления Ф. при проникнове-

нии через кожу и при ингаляции паров, сопровождавшиеся тошнотой, упорной

рвотой, бледностью, цианозом губ, учащенным пульсом, повышением температуры

до 39

C и выше. В крови MtHb (в одном случае 37%), тельца Гейнца, анизо-

цитоз, базофильная зернистость эритроцитов, сдвиг в сторону лейкоцитоза, били-

рубинемия. При осмотре - увеличение печени и селезенки, в легких легкая

желтушность кожи (Маянц; |6|).

Повторное отравление. Животные. При 28-кратном введении Ф. в/ж крысам

от 0,1 ЛДЙП в нарастающих дозах наблюдалось привыкание. При 30-кратном

введении в/ж крысам 1/5 ЛД50 имело место снижение уровня Hb и числа эритро-

цитов, незначительный преходящий ретикулоцитоз (70%о) и снижение уровня

SH-групп. Содержание MtHb у крыс составляло в среднем 9,9%, достигая у от-

дельных животных 15 -26%, у половины животных появлялся SfHb (0,6 2,6%).

Количество телец Гейнца колебалось в диапазоне 5,2-15,9%. Кислотные эрнтро-

граммы удлинялись и смещались вправо. Токсическое влияние Ф. на печень про-

являлось нарушением белковообразовательной функции (положительная тимо-

ловая проба и снижение содержания фибриногена), незначительным повышением

уровня церулоплазмина, падением коэффициента массы печени и ростом фракции

fi-глобулинов в сыворотке. Морфологически повсеместные изменения в виде

дезорганизации цитоплазмы гепатоцитов (зернистая и баллонная дистрофия,

иногда вакуолизация и мелкокапельное ожирение клеточных групп). Относитель-

ная масса селезенки увеличивалась, в ней нарастало содержание гемосидерина.

Влияние Ф. на почки в дозе 1/5 ЛД50 сказывалось только тенденцией к повыше-

нию уровня креатинина и снижением хлоридов в моче при возрастании содержа-

ния Г-SH в ткани органа. Коэффициент массы надпочечников к концу затравки

снижался. Аналогичные по характеру, но менее выраженные по степени измене-

ния красной крови у крыс имели место при 30-кратном воздействии 1/10 ЛЛ.щ [5].

По данным Иличкиной, 2-мес. введение в/ж крысам 2,5 и 0,25 мг/кг Ф. вызы-

вало анемию с анизоцитозом, пойкилоцитозом, ретикулоцитозом, появлением те-

лец Гейнца (2—4%), метгемоглобинемией. У кроликов, получавших в подостром

опыте 75 мг/кг Ф., отмечен лейкоцитоз и лимфоцитоз. В печени увеличивалось

содержание гликогена и гистамина, снижалась холинэстеразная активность крови,

появилась гипергаммаглобулинемия. Введение разрешающей дозы аллергена

после трехкратной инъекции кроликам Ф. п/к в дозах от 0,01 до 0,00002 мг/кг вы-

зывало повышение лизиса лейкоцитов. Введение в течение 2 Мес. в/ж кроликам,

крысам и морским свинкам Ф. в дозах, соответственно равных 0,75, 2,5—0,25 и

л-ФЕНЕТИДИН

229

0,0002 мг/кг, и последующее внутрисердечное (крысы и морские свинки) или в/в

(кролики) введение разрешающей дозы Ф. выявило повышение уровня гистамина

и падение числа лейкоцитов и лимфоцитов в крови.

Ф. обладает выраженным кожно-резорбтивным действием при повторном

погружении в него хвостов крыс, сопровождавшимся метгемоглобинемией (6,7%),

сульфгемоглобинемией (0,54%), ретикулоцитозом (171%

), появлением телец

Гейнца (36,3%), снижением коэффициента массы сердца и 7-глобулинемией (Ва-

силенко, Наконечный). У мышей после погружения хвостов в Ф. через 3 ч дыха-

ние урежалось и становилось поверхностным, учащалось мочеиспускание. Повтор-

ные 5-ч аппликации Ф. н/к кроликам приводили к частичной гибели на седьмые

сутки. У выживших животных снижалась выделительная способность почек (Алек-

сандров, 1936, 1938).

Хроническое отравление. Животные. При 4-мес., 4-ч ежедневных ингаляциях

1 мг/м

Ф. крысам наблюдалось падение уровня Hb, метгемоглобинемия (6%),

сульфгемоглобинемия на начальном этапе (1,0—2,3%) и появление телец Гейнца

(5,7%). В первой половине затравочного периода заметно отставал прирост массы

тела. Морфологические изменения: в легких — эмфизематозные участки, утолще-

ние альвеолярных перегородок, местами очаги лимфоидной инфильтрации, сероз-

ная жидкость в просветах расширенных бронхов, отторжение альвеолярного эпи-

телия, полнокровие крупных сосудов с гипертрофией их мышечных стенок; в пе-

чени — расширение внутри- и межбалочных капилляров, полнокровие централь-

ных вен, расширение пространств Диссе, диффузная мелкокапельная вакуолиза-

ция; в почках — расширение капилляров с явлениями стаза, набухание эпителия

и гиалиновые цилиндры в просветах канальцев; в селезенке — утолщение капсулы,

гипоплазия лимфоидных фолликулов; в сердце — гипертрофия мышечных воло-

кон, расширение капилляров с явлениями стаза. ПК

яр

=1 мг/м

, концентрация

0,2 мг/м

—недействующая (Василенко. Наконечный).

Хроническая ингаляционная 1-ч затравка 60 мг/м

Ф. мышей сопровожда-

лась раздражением кроветворного аппарата (гиперплазия селезенки и лимфоуз-

лов), появлением очагов экстрамедулярного (в печени) кроветворения, а также

изменениями капилляров почечных клубочков (Шварцер). У крыс, получавших

перорально с водой 0,025 мг/кг Ф., через 6 мес. воздействия появились эритро-

циты с базофильной зернистостью и тельца Гейнца (0,4—7%). Доза 0,0025 мг/кг

вызывала нарушение условно-рефлекторной деятельности, 0,001 мг/кг

(0,02 мг/л) — недействующая по критерию общей токсичности. Концентрация

0,05 мг/л недействующая по показателю мутагенности. У кроликов, получавших

в течение 6 мес. перорально Ф. в дозах 0,001; 0,025 и 0,0025 мг/кг, после в/ж вве-

дения разрешающей дозы возрастало содержание гистамина в крови, повышался

лизис лейкоцитов и эритроцитов в крови, была положительной реакция микропре-

ципитации (Иличкина). У крыс, подвергавшихся 2-мес. пероральному воздействию

0,001 мг/кг Ф., обнаружены после введения разрешающей дозы лейко- и лимфо-

пения, увеличение лизиса лейкоцитов и эритроцитов (Иличкина). Дозы 0,0002 и

0,00002 мг/кг (0,0004 мг/л) не оказывали на крыс сенсибилизирующего действия.

Человек. Лица со стажем работы в производстве Ф. от 2 до 22 лет жаловались

на першение в горле, тошноту, рвоту, головные боли, повышенную утомляемость,

синюшность губ и ногтей. Двукратное, с интервалом в 3 года, обследование рабо-

чих выявило признаки анемии регенеративного типа, повышение уровня MlHb

до 4,27% (в контроле 2,6%), наличие SfHb у части рабочих в пределах 0,36—1,39%,

тенденцию к тромбоцитопении, уробилинурию и повышение в 4 раза уровня л-ами-

нофенола в моче. Анемизация прогрессировала с увеличением стажа работы (Ва-

силенко, Наконечный). У рабочих, контактировавших с 0,1% растворами Ф., раз-

вивались аллергические дерматиты (Parnbor).

Местное действие. При 10-кратных аппликациях н/к кроликам наблюдалась

гиперемия, появление трещин, утолщение кожной складки (Василенко). Повтор-

ные 30-кратные н/к аппликации Ф. в виде 10, 0,1 и 0,01% растворов морским свин-

кам вызывали сенсибилизацию с высоким лизисом лейкоцитов, повышением числа

лейкоцитов и эозинофилов. Внутрисердечное введение разрешающей дозы после

повторных аппликаций 10% раствора Ф. вызывало у всех животных анафилак-

230 ПРОСТЫЕ АМИНОЭФИРЫ

тический шок с астматическим компонентом и частичную гибель. У выживших

животных на участке нанесения точечные кровоизлияния на фоне гиперемии,

эрозии и шелушение (Иличкина). Ф. вызывал ирритативный эффект при внесении

его в глаз кролику с развитием керато-конъюнктивита, сглаживанием рисунка

радужки и неравномерным распределением пигмента на глазном дне (Василенко,

Наконечный).

Хемобиокинетика. Ф. в первой фазе деэтилируется с образованием «-амино-

фенола и уксусного альдегида. Возможно также С-гидроксилирование и N апел-

лирование (Williams). У собак Ф. деэтилируется до /г-аминофенола (40%) и вы-

водится с мочой в связанном виде, N-ацетилирования не происходит (Brodie,

Axelrod). У кроликов основными метаболитами Ф. являются 4-этокси-2 гилро-

ксианилин и [Ч1-ацетил-/1-аминофенол, которые выделяются в виде сульфопроиз-

водных (30%) и N-глюкуронидов (20%); около 2% Ф. выделяется в неизменном

виде (Smith, Williams). Ф. метаболизируется микросомальной фракцией печени

в высокоактивные N-гидроксиламинопроизводные, ответственные за метгемогло-

бинообразование (UehIeke).

Гигиенические нормативы. ПДКрз^О^ мг/м', пары, класс опасности 2, с по-

меткой «Требует специальной защиты кожи и глаз» [Н-29]. ПДК

= 0,02 мг/л

(с.-т.), класс опасности 2 [H-28J.

Методы определения. Фотометрический метод основан на образовании индо-

фенола при совместном окислении Ф. и фенола хлорамином T с развитием синего

окрашивания;

= 660 нм. Чувствительность 1 мкг в анализируемом объеме рас-

твора. Отбор воздуха проводят через пористую пластинку в поглотитель с серной

кислотой. Определению мешают первичные амины и аммиак [3]. Предложен

колориметрический метод определения Ф. в воздухе, тоже основанный на реакции

диазотирования и сочетании с R-солью. Пределы определения в пробе 4 20 мг.

Чувствительность метода при отборе 40 л воздуха 0,2 мг/м

(Cionsek et al ).

Александров И. С.//Экспериментальные исследования по промышленным

ядам: Сб. науч. трудов. Л., 1936. Вып. XXV. С. 49—62.

Александров И. С.//Фармакология. 1938. Т. 1. Вып. 1. С. 71

—

79.

Быкова В. M.. Удод С. П., Ливке В. /!.//Микробиологический журнал. 1981

Т. 43, № 4. С. 445—447.

Василенко Н. M.. Володченко В. А.. Наконечный А. Д.. Садоха Е. P.//Фар-

макология и токсикология. 1972. № 3. С. 367—369.

Василенко Н. M., Наконечный А. А.//Гигиена и санитария. 1970. С. 28 31.

Иличкина А. Г.//Гигиена и санитария. 1978. № 1. С. 92—95.

Маянц И. А.//Советская хирургия. M., 1934. Т. 7. Вып. 2 -3. .№ 8 9.

С. 389 -395.

Шварцер Л. //.//Экспериментальные исследования по токсикологии вновь

вводимых в промышленность в-в: Сб. научн. тр.. Л., 1938. Вып. 2. С. 62 71.

Brodie В. В.. Axelrod G. J. Pharmacol a Exptl. Therap. 1949; Vol. 97, № 1.

Р. 58—67.

Cionsek A. et al.//Med. Ргасу. 1981. Vol. 32, № 4. S. 265 269.

McLean et al.//J. Pharm. and Pharmacol. 1969. Vol. 21, № 10. P. 441 490.

Pambor M. Berufdermatosen. 1970. Bd. 18. S. 265.

Smith J. N.. Williams R. 7\//Biochem. .1 1949. Vol. 44. P. 250—295.

Uehleke A.//Naunyn Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 1969. Bd. 264.

S. 434 461.

Williams R. T. Deloxication Mechanismus: The metabolism and deloxication

of drugs toxic substances and other organic compounds. 2nd ed. London, 1959. 796 p.

я-Фенетидинийхлорид

« Фенетидин гидрохлорид

Физические и химические свойства. Кристаллическое вещество, окисляется

на воздухе.