Филов В.А. (ред.), Курляндский Б.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения

Подождите немного. Документ загружается.

БУТИРОНИТРИЛ 261

Острое отравление. Животные. При в/ж введении крысам ЛД5

= 39, морским

свинкам 50 мг/кг; для мышей при в/б введении ЛД

= 28, а для кроликов в/в 50,

на кожу 210 мг/кг. Недействующие дозы: для лягушек при п/к введении 8000 мг/кг,

для собак 0,050 мг/кг (путь введения не указан [37]). Для мышей-самцов CD-I

при 1-ч экспозиции ЛK

O =163 млн"' [32; 37]. Концентрация 1200 мг/м

вызывает

гибель 50% белых мышей при экспозиции 4 ч (32].

Картина интоксикации характерна для цианидов, но развивается медленнее,

чем при действии HCN. Судороги выражены слабее. Атаксия, тремор, дыхатель-

ная недостаточность. У собак рвота, гибель наступает от паралича дыхания. Лег-

кие отравленных животных пахнут HCN.

Повторное отравление. Животные. При 4-кратном п/к введении П. в дозах

от 6 до 40 мг/100 г массы тела у половины животных обнаружена язва двенадца-

типерстной кишки (Szabo, Selye; Zeller et al.).

При в/б введении суммарной дозы 238 мг/кг П. оказывал специфическое

действие на ЦНС матери и плода. Повышалась постимплантационная гибель эм-

брионов, нарушалась их мускульно-скелетная система [37J.

Местное действие. Раздражает кожу и слизистые оболочки. Введение 20 г

П. в конъюнктивальный мешок глаза кролика вызывает сильное раздражение (37].

Хемобиокинетика. П. метаболизирует в печени путем прямого гидроксилиро-

вания атома углерода в а-положении с последующим неферментативным гидро-

литическим отщеплением цианогрупп (Сухомлинов, Трикуленко).

В процессе участвуют НАДФ

•

Н-цитохромредуктаза и цитохром Р-450 (Три-

куленко). В результате гидролиза а-оксинитрила кроме CN образуется ацеталь-

дегид, окисляющийся до уксусной кислоты, включающейся в дальнейшем в раз-

личные метаболические реакции [17].

Скорость гидроксилирования невелика. Отщепляющийся в ходе окислитель-

ных превращений CN играет решающую роль в реализации токсического дей-

ствия (Трикуленко).

После введения П. в тканях животных выявлены ионы CN" и NCS". Наиболь-

шее накопление CN" у крыс происходит в головном мозге, где при введении ле-

тальных доз активность цитохромоксидазы угнетается на 60% (Сухомлинов, Три-

куленко). Через 3 ч после введения снижается содержание эритроцитов в крови,

увеличивается проницаемость и Mg

2 +

-зависимая АТФазная активность мито-

хондрий печени. ([6]; Сухомлинов, Трикуленко; Трикуленко). При введении П.

и KCN в эквитоксических дозах (ЛД50) крысам-самцам Sprague-Dawley интен-

сивность ингибирования цитохромоксидазы соответствовала вызываемому увели-

чению содержания CN в мозге и печени (Трикуленко; Ahmed et al.; Whillhite).

Внутрибрюшинное введение NaNO

за 20 мин до начала ингаляции П. (210—

400 млн"

) и Na

через 100 мин после начала ингаляции в том же режиме

обеспечивало выживаемость 50—100% мышей. Введение п/к CCI

по 0,2 мл на

животное обеспечивало выживаемость 80—90% мышей в тех же условиях (Whill-

hite).

Гигиенические нормативы. В США принят норматив TWA на уровне 14 мг/м

[37; 38].

Szabo S., Selye H.//Arch. Pathol. 1972. Vol. 93, № 5. P. 390—391.

Zeller H. et al.//Zbl. Arbeitsmed. 1969. Bd. 19, № 8. S. 225—238.

См. также Нитрилы и изонитрилы.

Бутиронитрил

Бутанонитрил, нитрил бутановой (масляной) кислоты, пропилцианид

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Общий характер. Поражает ЦНС, печень, почки. Бло-

кирует тканевое дыхание. Легко проникает через кожу.

262

НИТРИЛЫ АЛИФАТИЧЕСКИХ КИСЛОТ

Острое отравление. Животные. Среднесмертельные дозы |6; 371 :

Животные Путь введения

ЛДяо. мг/кг

Мыши

в/б 38

Крысы в/ж 50—140

Кролики

в/ж

п/к

н/к

500

Морские свинки

п/к 100

Лягушки п/к

3100

Кош ки

в/ж 20

Для кроликов при в/в введении ЛДо = 980 мг/кг. Крысы быстро погибают

при нанесении неразбавленного Б. на кожу живота. Половина морских свинок

погибает при аппликации 100 -500 мг/кг.

При ингаляционном воздействии паров в течение 1 ч на мышей-самцов (".D-I

ЛК.5О = 249 МЛН '; недействующая концентрация для крыс при ингаляции в тече-

ние 4 ч 1000 млн

(WhiIIhite).

Картина отравления однотипна и напоминает отравление цианидами

Местное действие слабо выражено.

Хемобиокинетика. В организме Б. метаболизирует с образованием цианид-

ионов. Биотрансформация Б. протекает в печени при участии системы оксидаз

смешанной функции. Показаны защитный эффект антицианидных антидотов и

роль индукции печеночных ферментов in vivo в метаболизме Б. При ингаляции

мышам Б. в концентрации 300 -400 млн

предварительное в/б введение NaNO

и Na

обеспечивало выживание 50—100% животных. Предварительное (за

24 ч) п/к введение мышам перед ингаляцией Б. 0,2 мл ССЦ повышало выживае-

мость до 80 90% (WhiIIhite). Предварительное введение мышам индукторов

микросомальных ферментов прегненолона !ба-карбонитрила или изосафрола

не повышало токсичности Б., вводимого в/б в дозах I ммоль/кг. Ингибиторы про

стагландинсинтетазы (индометацин, аспирин, Na-салицилат) также не повышали

токсичности Б. Введение мышам 6 раз в/б по 125 мг/кг ингибитора алкогольде-

гидрогеназы 4-метилпиразола с последующим введением по 1000 мг/кг Na

обеспечивало выживаемость 100% животных при введении Б. на протяжении 48 ч,

однако в последующие 5 сут все животные погибали (Kaplita, Smith).

Гигиенические нормативы. В США установлен норматив TWA 22 мг/м' |37|.

Kaplita P. V.. Smith R. P.//Toxicol, a. Appl. Pharmacol. 1986. Vol. 84, № 3.

Whillhite С. С.//Clin. Toxicol. 1981. Vol 18, № 8. P. 991-1003.

Изобутиронитрил

Изопропилцианид, 2-метилпропанонитрил, нитрил 2-метилпропановой кислоты

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Общий характер. Поражает ЦНС, печень, почки. Инги-

бирует тканевое дыхание. Проникает через кожу.

Острое отравление. Животные. Среднесмертельные дозы 32; [37; 38]:

Животные

Путь

введения

ЛД

о, мг/кг

Животные

Путь

введения

ЛДг,о, мг/кг

Мыши

в/ж

+ 0,95

Морские в/ж

свинки н/к

5 мл/кг

Крысы в/ж 96 + 7,3

Кролики в/ж

102

н/к

310

БУТИРОНИТРИЛ

263

Доза 4800 мг/кг при п/к введении не вызывала гибели лягушек, 9 мг/кг —

кроликов [37].

При ингаляции 53 000 мг/м

И. все мыши погибали во время экспозиции; для

мышей ЛК.50= П20± 120, для крыс 1000+120 мг/м

(Ким, Гафурова). Не вызы-

вает гибели крыс концентрация 1000 млн '

при 4-ч ингаляции [37]. Для крыс

ПKocrp = 470 мг/м

установлена но реобазе, СПП, ориентировочной реакции;

КВИО = 47,3 (Ким, Гафурова).

Картина отравления: сначала кратковременное возбуждение, затем сниже-

ние подвижности, боковое положение, затрудненность дыхания, фибриллярные

подергивания мышц туловища, кровянистые выделения из полости рта, кло-

нико-тонические судороги. Гибель через 1—2 ч на фоне прогрессирующего рас-

стройства дыхания и судорог. На вскрытии: алый цвет крови, полнокровие внут-

ренних органов.

Человек. Описаны случаи острого отравления рабочих и мгновенной смерти

в результате действия паров И. [6]. Симптомы отравления типичны для нитрилов:

серо-синее окрашивание кожи и губ, головокружение, тошнота, рвота, потливость,

повышение артериального давления,. потеря сознания с расширением зрачков,

затрудненным дыханием, пеной изо рта (коллапс). При ранней антидотной тера-

пии (вдыхание амилнитрита, инъекции 3% нитрита натрия и 10% тиосульфата

натрия) бессознательное состояние сохраняется долго, хотя уменьшается цианоз,

улучшается пульс, через несколько дней наступает выздоровление; остается лишь

амнезия (Thiess, Неу).

Хроническое отравление. Животные. Введение в течение 6 мес. крысам в/ж

доз 2 и 0,2 мг/кг вызывало существенные патоморфологические изменения в пе-

чени, почках и головном мозге, а также значительное снижение активности де-

гидрогеназ в тканевых структурах и клеточных элементах. При большей дозе на-

рушение эстрального цикла и снижение функциональных показателей спермато-

генеза. В аналогичных условиях доза 0,02 мг/кг — не действующая по исследуе-

мым показателям, 0,2 мг/кг — пороговая (Фомочкин). Специфичным эмбриотроп-

ным эффектом И. не обладает.

Местное действие. Вызывает слабое, быстро проходящее раздражение.

Хемобиокинетика. При введении И. повышается содержание NCS^ в моче.

Гигиенические нормативы. ПДК

рз

0,1

мг/м

, пары, класс опасности 2, с по-

меткой «проникает через кожу» |Н-29]. ОДУ, = 0.4 мг/л (с.-т.), класс опасности

2 [Н-28].

В США рекомендован TWA 22 мг/м'

по нитрилу [6|.

Ким А. А.. Гафурова Е. «.//Гигиена и санитария. 1988. № 12. С. 95.

Фомочкин И. П. и др.//Тр./Крымск. мед. ин-т. 1986. Вып. 109. С. 179 181.

Thiess A. M.. Iley W.//Arch. Toxicol. 1969. Bd. 24. S. 271 282.

Валеронитрил

Бутилцианид, нитрил пентановой кислоты, пентанонитрил

Физические и химические свойства — см. приложение.

Токсическое действие. Общий характер. Высоко токсичен. Поражает ННС,

печень, почки. Блокирует тканевое дыхание. Подавляет энергетический обмен.

Вызывает раздражение кожи и слизистых оболочек.

Острое отравление. Животные. Для мышей при в/ж введении ЛД

= 191 мг/кг

[37].

Человек. Опасен при заглатывании, ингаляции, попадании на кожу |38[.

Хроническое отравление. Человек. У пострадавших головокружение, голов-

ная боль, раздражительность, утомляемость, потливость, сосудистая неустойчи-

вость, иногда судороги [38].

264

НИТРИЛЫ АЛИФАТИЧЕСКИХ КИСЛОТ

Октадеканонитрил

Гептадецилцианнд, нитрил октадекановой (стеариновой) кислоты, стеаронитрил

Физические и химические свойства — ем. приложение.

Токсическое действие. Общий характер. Действует на ЦНС. Через кожу не

проникает.

Острое отравление Животные. При в/б и в/ж введении более 20 000 мг/кг

мыши и крысы не погибали (Василенко, Кудря). Картина отравления характери-

зовалась малой подвижностью, вялостью, гиподинамией. Однако спустя несколько

часов животные становились активными, признаки отравления исчезали

Повторное отравление. Животные. При 30-кратном введении 2000 MI/KI у

крыс лейкоцитоз, диспротеинемия, увеличение массы печени, повышение уровни

фибриногена в плазме крови (Василенко, Кудря).

Местное действие. Повторное нанесение на кожу крыс 50% мази О. не вы

зывало ни местной реакции, ни резорбции. При внесении в глаз кролика 50 мг С),

через 24 ч вызывает раздражение слизистой |37|.

Василенко Н. M., Кудря М. //.//Гигиена труда. 1983. № 4. С. 54.

Смесь нитрилов жирных кислот Ci7— Сго

Соединения общей формулы R C = N

где R - алкильный остаток С|« —Cu».

Токсическое действие. Общий характер. Действует на ЦНС. Сильно раздра-

жает кожу и слизистые оболочки. Проникает через неповрежденную кожу.

Острое отравление. Животные. При введении мышам и крысам в/ж в дозах

12 000, в/б 3500—3800 мг/кг животные не погибали. После нанесения на кожу

морской свинки 2 капель смеси в крови повышается уровень сахара, нарушается

соотношение белковых фракций, колеблется содержание холестерина.

Картина отравления дозами, близкими к максимально достижимым, была

однотипна: в течение 1—3 мин после введения двигательная активность, затем

угнетение (адинамия, отказ от пищи, учащение дыхания, взъерошенная шерсть,

боковое положение). Гибель в основном на 1 —2 сутки. Патоморфологически: силь-

ное полнокровие внутренних органов, в печени жировая и белковая дистрофия, в

легких периваскулярная и перибронхиальная инфильтрация и кровоизлияния в

межуточную ткань.

Местное действие. В результате многократной аппликации на кожу морских

свинок развивается изъязвление кожных покровов с образованием инфильтратов

глубинных слоев кожи. При закапывании смеси нитрилов в глаза кроликов начи-

нается слезотечение, блсфароспазм, быстро проходящее раздражение.

Гигиенические нормативы. ПДК

ап

= 0,04 мг/м

, класс опасности 2 |Н-24б|.

Ильина Jl. А. и др.//Методы определения вредных веществ в воздухе произ-

водств синтетических моющих средств и поверхностно-активных веществ. M.,

1983. С. 6.

НИТРИЛЫ ОДНООСНОВНЫХ НЕНАСЫЩЕННЫХ АЛИФАТИЧЕСКИХ

КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Акрилонитрил

Винилцианид, нитрил пропеновой кислоты, пропенонитрил

Физические и химические свойства. Бесцветная жидкость с резким запахом.

Т. всп. 0°С. Концентрационные пределы воспламенения паров в смеси с воздухом

3—17%. Образует азеотропные смеси с водой, бензолом, метанолом. Для предот-

вращения самопроизвольной полимеризации при хранении ингибируют аммиаком.

См. также приложение.

АКРИЛОНИТРИЛ

265

Получение. Окислительным аммонолизом пропилена; взаимодействием ацети-

лена и синильной кислоты; дегидратацией 3-гидроксипропанонитрила.

Применение. В производстве полиакрилонитрила, бутадиен-нитрильного кау-

чука, цианэтилцеллюлозы, акриламида, метилакрилата, аднпинонитрила, глута-

миновой кислоты.

Антропогенные источники поступления в окружающую среду. Миграция и

трансформация. Локальные выбросы промышленных комплексов, производящих

или использующих А., а также гербициды, инсектициды на основе А., используемые

в сельском хозяйстве.

При производстве А. наиболее неблагоприятный фактор — загрязнение воз-

душной среды рабочих помещений и наружных установок комплексом токсических

веществ: А., ацетонитрилом, синильной кислотой — отмечено превышение ПДК

этих веществ в 2—3 раза. Наиболее интенсивно загрязняется воздушная среда

при ремонте аппаратуры и аварийных ситуациях. Максимальные количества А.

выявлены на кистях рук аппаратчиков (22,48 мг), слесарей (12,6 мг), лаборантов

(13,36 мг) (Островская).

А. попадает в воздух рабочей зоны и окружающую среду швейных фабрик

при изготовлении изделий из полиэфирных волокон. Ткани с полиакрилонитриль-

ными волокнами выделяли А. в количестве 0,3—1,8 мг/м

(в 3,6 раза больше ПДК)

(Алексеев и др.). В производстве объемной пряжи из волокна нитрон также уста-

новлено превышение ПДК мономера: концентрация А. составила 4,7 мг/м

, а

пыли до 35 мг/м

(Грациновская). Ткани, содержащие 60 и 100% нитрона, выде-

ляют А. в воздух (до 0,091 мг/м ) и в водную среду (Кайсина и др.). Газовыде-

ления из нетканых клееных синтетических ватинов, где в качестве связующего

была использована полиакриловая эмульсия метакрилата, при 20 и 35

C в воз-

духе рабочей зоны содержали А. в концентрациях, превышающих ПДК в 1,5 и 6 раз

(Федорчук и др.). Остаточный мономер и продукты термодеструкции полиакрило-

нитрила мигрируют в биологические среды, хотя и в малых количествах (Федя-

кина).

Возможен переход А. из полимерной тары в жиры (маргарин, сливочное

масло, растительное масло), растворы этанола, воду. Содержание А. в продуктах

и других средах нарастает с увеличением срока их хранения в таре (Nakasawa).

В то же время количество А. и метакрилонитрила, которое может по-

ступать в пищевые продукты в результате контакта с содержащими их материа-

лами, очень мало. Рассчитанное максимально возможное потребление названных

нитрилов с такими продуктами очень незначительно, на основании чего Комитет

по канцерогенности химических веществ в пищевых и потребительских продуктах

в окружающей среде, а также Комитет по пищевым добавкам и загрязнениям

(Великобритания) пришли к заключению, что потребление продуктов, упаковка

которых может содержать остаточные количества А. и метакрилоннтрил, не пред-

ставляет опасности для здоровья населения (Darling).

Влияние на окружающую среду. При поступлении в воду водоемов А. изме-

няет санитарно-гигиенические показатели воды. Подпороговая концентрация А. в

водоеме, определенная по органолептическим показателям (запах, привкус),

50 мг/л. Подпороговая концентрация, не влияющая на санитарный режим водоема,

т. е. на сапрофитную микрофлору, ВПК и др., 5 мг/л. Максимальная концентра-

ция А., которая при постоянном воздействии в течение сколь угодно длительного

времени не вызывает нарушения биохимических процессов в водоемах, составляет

5 мг/л, а максимальная концентрация А., зависящая от технологического и кон-

структивного оформления процесса очистки сточных вод и от способности соеди-

нения разрушаться под действием микроорганизмов и не влияющая на работу

биологических очистных сооружений при обеспечении оптимального режима био-

логического окисления, 150 мг/л.

БПК5 = 0,7 МГ 0

/МГ А. (не включая процессы нитрификации); ВПК =

= 1,56 мг Ог/мг А.; БПК/ХПК = 38,7% (2).

Токсическое действие. Общий характер. Действие А. на организм имеет боль-

шое сходство с неорганическими цианидами. В отличие от циановодорода, А. в

случае смертельного воздейстзия не вызывает молниеносной гибели. При хрони-

266

НИТРИЛЫ АЛИФАТИЧЕСКИХ КИСЛОТ

ческом воздействии А., в отличие от HCN, отравление наступает медленнее и про

текает несколько легче (Ефремов).

Ряд производных А. оказались сильными ингибиторами синтеза про

стагландинов. Приблизительно 90 производных А. и некоторых родственных и<>

строению соединений проявили высокую ингибирующую активность на биосинтез

простагландинов микросомами семенных пузырьков быка. Наиболее активным

в этом отношении был Е-3-(4-диметиламннофенил)-2-(4-метоксифенил)акрилони

трил (Michel et al ).

Острое отравление А. характеризуется некоторыми особенностями: высокой

общей токсичностью по сравнению с другими нитрилами, межвидовыми разли-

чиями и влиянием на токсический эффект пути поступления яда.

Животные. При в/ж введении А. крысам ЛД

= 82 мг/кг [32], морским евин

кам 990 мг/кг (Забежинская и др.). Смертельная концентрация А. для крыс при

экспозиции I ч 5300 мг/м

, 2 ч - 2730 мг/м

, 4ч- 1380 мг/м

и 8 ч — 690 мг/м

Для морских свинок смертельная концентрация 1250 мг/м

, для кроликов 560 мг/м

(экспозиция 4 ч) |6; 32]. При 330 мг/м

обезьяны гибнут во время затравки или

через несколько часов. Для собак летальная концентрация 220 мг/м

при 7 ч воз

действии. Для мышей ЛК.5О = 350 мг/м

(Левина).

А. и его производные хорошо всасываются через кожу, аппликации на вы-

бритую поверхность кожи кроликов в дозах 1600 и 800 мг/кг вызывают раздра-

жение и быстрое развитие признаков отравления; ЛД5о = 250 мг/кг (BaxIer).

При погружении

/з хвоста мыши в жидкий А. на время от 80 до 200 мин разви-

вается характерная картина отравления и наступает гибель. Полное погружение

хвоста крыс на 30 мин приводит к 100% гибели. При нанесении А. на кожу хвоста

крыс ЛД

= 281,6 (240 + 329,47) мг/кг, на кожу брюшка — 148,12 (114,82:

+ 191,07) мг/кг. При нанесении на кожу крыс [1Д„

(

= 2,82 мг/кг (Зотова).

Токсические концентрации А. и синильной кислоты близки. Для мышей Л

Kr,и —

= 350 мг/м

эквивалентна 160 мг/м

HCN (смертельная концентрация IICN

120 мг/м'). Для кошек смертельная концентрация паров А. 600 мг/м

, а паров

HCN 350 мг/м

. Примерно таковы эти соотношения и для других лабораторных

животных (Левина; [6]).

Клиническая картина, независимо от вида животного и способа поступления

яда, проявляется однотипно и протекает в четыре стадии: возбуждение, спокой-

ствие, судороги и паралич. Отмечены раздражение слизистых глаз и верхних ды-

хательных путей, непроизвольное моче- и калоотделение, гиперемия кожи, лапок

и ушей. Изменяется дыхание и число сердечных сокращений, судороги клониче-

ского характера, сменяющиеся периодами депрессии. Животные принимают бо-

ковое положение, дыхание становится редким, поверхностным, резко притупляется

болевая чувствительность, исчезают роговичные рефлексы. На вскрытии: преиму-

щественное поражение сосудов (застойное полнокровие, кровоизлияния)

Человек. Порог восприятия запаха 8 40 мг/м , но к нему быстро привыкают.

Вдыхание 300—500 мг/м

в течение 10 мин вызывает жжение слизистых верхних

дыхательных путей и слезотечение [6]. Легкая степень отравления проявляется

при действии 33—220 мг/м

и характеризуется раздражением верхних дыхатель-

ных путей и глаз, слабостью, тошнотой, рвотой, головными болями, головокруже-

нием. Описаны случаи смерти от случайного приема или втирания в кожу головы

ребенка А. как инсектицида (Роговая; [6]; Krysiak, Knoblock). При нанесении

на кожу предплечья скорость всасывания составляет на 0,6 мг/(см

-ч) (Roga-

czewska. Piolrowska). При попытках применения А. в качестве инсектицида наблю-

дались отравления лиц, находившихся в обработанных помещениях. Известны

смертельные отравления детей, спавших в помещениях, недостаточно проветрен-

ных после окуривания А. У взрослых в этих случаях отмечались признаки отрав-

ления, в том числе раздражение слизистых оболочек ]6].

В крови отравленных А. — повышение уровня промежуточных продуктов пор-

фиринового обмена: 6-аминолевулиновой кислоты и копропорфирина в моче, сво-

бодного протопорфирина в эритроцитах (Шустов). У некоторых — тенденция к

повышению активности аденозинтрифосфатазы и щелочной фосфатазы. Отмечена

пониженная экскреция глюкуроновой кислоты в моче рабочих (0,23- 0,34 г/сут).

ИЗОФТАЛОНИТРИЛ

267

Возможные последствия острых отравлений. В случае

потери сознания долго сохранялись боли и слабость в ногах, мышечные подерги-

вания, эмоциональная неустойчивость, шаткая походка, снижение памяти, низкое

артериальное давление, нарушение рефлексов, отсутствие пульса на обеих ногах —

картина поражения ЦНС по типу энцефалополиневрита (Милков, Вартанян).

Повторное и хроническое отравление. Животные. При ингаляции А. (330 мг/м

4 недели по 4 ч, 5 раз в неделю) погибала половина крыс, морских свинок, кроли-

ков, кошек. Гот же эффект при 220 мг/м

в течение 10 нед. [6]. При воздействии

56 млн"

в течение 4—8 нед. у крыс развивались параличи задних конечностей

в сочетании с бронхопневмонией; деструкция эритроцитов, поражение почек и пе-

чени (Baxter). По нарушению условно-рефлекторной деятельности ПК<

= 10,2 мг/м

, наиболее характерные изменения носили волнообразный характер

с отчетливыми длительными нарушениями дифференцированного торможения

(Ефремов).

Клиника хронического отравления А. характеризуется преимущественным

нарушением ЦНС. Отмечается понижение АД вследствие угнетающего действия

на сосудодвигательный центр, уменьшение силы сердечных сокращений и уреже-

ние ритма работы сердца. Дыхательные расстройства в виде одышки, аритмии

дыхания. Хроническая затравка малыми дозами может вызвать стойкие и глубо-

кие нарушения деятельности коры головного мозга и повышенную чувствитель-

ность к нитрилам. Установлены фазные нарушения андрогенной, глюкокортикоид-

ной активности коры надпочечников и обезвреживающей функции печени. В ткани

головного мозга снижается активность окислительно-восстановительных фермен-

тов (каталазы, пероксидазы), повышается активность ферментов, участвующих

в углеводно-фосфорном и медиаторном обменах (альдолазы, щелочной фосфатазы,

холинэстеразы). В печени и крови ингибируется активность ферментов, участвую-

щих в окислительно-восстановительных процессах, белковом, медиаторном об-

менах и увеличивается активность фосфорного обмена. При воздействии высоких

доз А. наблюдается прямое токсическое действие на клетки крови. Изменения си-

стемы крови носят неспецифический характер и выражаются в нейтрофильном

лейкоцитозе с относительной лимфопенией. Реакция гемостаза проявляется гипер-

коагуляцией. Быстро повышается содержание гормонов, ферментов, биологически

активных веществ. Гемопоэз в условиях воздействия А. характеризуется не только

количественными изменениями числа лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, что

подтверждается цитохимическими показателями. Функциональные изменения

клеток проявляются раньше морфологических (Thiess, Flyg).

Патологоанатомическая картина изменений органов и тканей характеризуется

явлениями гиперемии оболочек мозга, расширенными и заполненными кровью

сосудами мозга, бледным веществом мозга. На дне четвертого желудочка точеч-

ные кровоизлияния. В мозговой ткани поражение нервных клеток коры головного

мозга и в меньшей степени серых центральных узлов. Отмечены дегенеративные

изменения и гибель ганглиозных клеток коры серых узлов основания мозга,

однако сохраняется целостность мозжечка, поражение которого характерно для

интоксикации неорганическими цианидами [6]. Со стороны внутренних органов

установлено полнокровие печени и почек. В легких отек с явлениями подострой

бронхопневмонии, местами гипостазы. В печени и почках дегенеративные изме-

нения. В сердце изменений не выявлено (Ефремов).

При длительном воздействии А. в концентрациях, близких к пороговым,

наблюдаются гипохромная анемия, гранулоцитопения, относительный и абсолют-

ный лимфоцитоз, тромбоцитопения. Степень выраженности изменений прямо за-

висит от дозы А.

Человек. Клиника отравления характеризуется преимущественным наруше-

нием деятельности ЦНС и выражается появлением головных болей, общей сла-

бостью, нарушением сна, ослаблением памяти, общей утомляемостью. Со сто-

роны сердечно-сосудистой системы сжимающие боли в области сердца, сердце-

биение, приглушение тонов сердца, урежение пульса, замедление скорости рас-

пространения пульсовой волны. А. вызывает острые и хронические язвы двенадца-

типерстной кишки, фокальные гастриты, возможные неопластические изменения

268

НИТРИЛЫ ЖИРНО-АРОМАТИЧЕСКИХ КИСЛОТ

(Szabo et al ). При контакте в производственных условиях отмечено появление

неврологических синдромов, нарушение функций печени, повышение заболевае-

мости раком легких и толстого кишечника (Nakazawa et al ).

С увеличением стажа работы у аппаратчиков и слесарей производства А.

нарастают изменения физиологических функций, достоверно увеличивается систо-

лическое и диастолическое давление, латентный период зрительно-моторной реак-

ции, уменьшается частота и увеличивается амплитуда тремора пальцев рук, сни-

жается мышечная выносливость. При производстве А. у рабочих наблюдаются

функциональные изменения нервной и сердечно-сосудистой системы, проявляю-

щиеся в неврастеническом синдроме с вегетососудистой дистонией по гипертони-

ческому типу; снижается функциональная способность печени, повышается содер-

жание MtHb в крови. Увеличивается экскреция глюкуроновой кислоты (Остров-

ская) .

Анкетный опрос и осмотр с обследованием 1044 женщин, работающих в про-

изводстве полиакрилонитрильного волокна, и 440 женщин из того же города, в

профессиональной деятельности которых газовый фактор не встречается (кон-

троль: возраст до 40 лет, стаж работы более года), выявил гиперменструальпый

синдром в два раза чаще, чем в контрольной группе (Чобот). Даже при соблюде-

нии ПДК А. и метакрилата контакт с этими веществами не безразличен в ранние

сроки беременности (Чобот, Лызиков). В тканях хориональных оболочек (трофо-

бласте и строме ворсин), взятых во время операции искусственного аборта в сроки

6—12 недель беременности у работниц, выявлены структурные изменения, обуслав-

ливающие функциональную недостаточность трофобласта и развивающейся пла-

центы (Скворцов).

У рабочих производства А. выявлено угнетение функций щитовидной железы,

нарастающее с увеличением стажа. Кроме того, наблюдалось формирование зоба,

сопровождающееся снижением глюкокортикоидной функции коры надпочечников

(Гончарова и др.).

Комбинированное действие. Совместное однократное ингаляционное воздей-

ствие А. в концентрации (1 н-3) • I0 ''мг/м'

и непредельных углеводо-

родов в концентрации 5-10"' мг/м

вызывало у мышей и крыс раздражение

слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей, исчезавшее после оконча-

ния воздействия. Ингаляция A. (1-=-7)-10

мг/м

—и непредельных углево-

дородов 45-10 " мг/м

— по 4 ч ежедневно в течение 4 мес. вызывала у мышей

и крыс снижение массы тела, изменения морфологического состава перифериче-

ской крови и функционального состояния почек (Тимофиевская).

Прочие последствия интоксикации. При введении А. крысам выявлен выра-

женный иммунодепрессивный эффект, который находился в прямой зависимости

от дозы А. Максимальное угнетение иммунопоэза проявлялось при введении А.

в индуктивную фазу иммунного ответа (Устинович и др.) Экспериментально

подтверждены сенсибилизирующие свойства А. (Волгина и др.).

Тератогенность А. была подтверждена в опытах на крысах. При дозе 65 мг/кг

внутрь с 6 по 15 день беременности (при 100 мг/кг - выраженное общетоксиче-

ское действие и гибель 75% крыс) среднее количество имплантаций, количество

резорбций и живых плодов не отличалось от контроля. Но масса и длина тела

плодов были ниже, чем в контроле. Значительно чаще наблюдалось укорочение

хвоста, сочетающееся с отсутствием позвонков; у некоторых укорочение туло-

вища, неоткрывшееся анальное отверстие, правостороннее расположение дуги

аорты, отсутствие почек и смещение вперед яичников (Murray et al.).

Выявлен мутагенный эффект А. при воздействии в концентрациях приблизи-

тельно 57 млн"' (Rizzi et al.). Уровень мутагенного эффекта А. на индикаторах

штаммах S. typhymurium зависит от наличия или отсутствия систем метаболиче-

ской активации, а также от индуктора микросом, использованного для предвари-

тельной обработки животных (Al-Khawarn et al.). При добавлении А. количество

мутаций бактерий увеличивалось, причем эффект отсутствовал при инкубации А.

(в виде паров в концентрации 500 мкл/л в течение 1 ч) непосредственно с бакте-

риями, но резко возрастал в присутствии надосадочной фракции гомогената пе-

чени крыс и НАДФ• H

(WhiIlhite).

ИЗОФТАЛОНИТРИЛ

269

В дозах 0,2—250 мкг/чашка А. индуцировал у дрожжей Sehizosach дозоза-

виеимые прямые мутации при использовании его для активации фракции S-9 пе-

чени (постмитохондриальный супернатант) крыс, получавших предварительно

фенобарбитал или арохлор 1254 (индукторы монооксигеназ печени) (Sakurai

et al.). Микросомальные оксидазы печени катализируют образование высокоактив-

ных эпоксидных производных А., обладающих выраженным цитотоксическим и

мутагенным действием (Rizzi et аI.; Иванов).

Генотоксичность А. доказана на культуре клеток Hela

Препарат в концентра-

ции 0,18 и 0,036 ммоль/л индуцировал репаративный синтез ДНК (Rizzi

et al.).

Подострое и хроническое введение крысам-самкам в виде 0,01 0,2% раство-

ров А. в питьевой воде или же введение его эквивалентных количеств в/ж приво-

дили к гиперплазии слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, уменьше-

нию концентраций кортикостерона и альдостерона, а также биохимическим сдви-

гам, указывающим на предопухолевый характер этих изменений (Szabo

et al.).

Введение крысам с питьевой водой А. в концентрации 35—300 млн

-1

в тече-

ние года приводило к образованию у всех подопытных животных опухолей

ЦНС. При 1100 и 300 млн' ' также опухоли пищевода и цимбаловой железы

(ScaIa).

Опухоли мозга, цимбаловой и молочной желез у самок крыс обнаружены

также при ингаляционной затравке А. в течение 1 года в концентрации 20 и

80 млн по 5 раз в неделю по 6 ч в день (ScaIa).

Выявлено повышение заболеваемости раком легких и толстого кишечника

у рабочих производства А. (Япония).

Местное действие. Животные. А. и все его основные производные обладают

местным раздражающим действием (Гончарова и др.; Al-Khawam et al.). Кратко-

временное действие жидкого А. на неповрежденную кожу вызывает у кроликов

только покраснение; при 30-мин воздействии появляется резкий медленно прохо-

дящий отек. При нанесении масляных растворов гиперемия и инфильтрация кожи,

образование кровянистых корочек, очагов некроза (Ефремов). Вызывает ожог

слизистых оболочек. Собаки, обезьяны, кошки, мыши более чувствительны к А.,

чем крысы, морские свинки и кролики. У этих животных в большей степени выра-

жены повреждения кожи и тканей с явлениями общего отравления, вызванного

аппликацией А.

Человек. При контакте с кожей А. в концентрации более 10% вызывал появ-

ление эритемы.

Из 210 рабочих, занятых на производстве полиакрилонитрильных волокон,

49,5% жаловались на поражения кожи; у 35% выявлены признаки контактного

дерматита. При накожном тестировании 2% раствором А. в растительном масле

положительные пробы установлены в 9% случаев (Байнова, Маджупов).

При 30-мин контакте с полимером, содержащим 5% свободного А. (чистка

аппаратов в хлопчатобумажной одежде), возникали ожоги HI степени, заживаю-

щие с рубцом, но относительно малоболезненные [6]. После 20—25-мин воздей-

ствия паров в концентрации 300—950 мг/м

жалобы на сильный зуд кожи не

только на открытых, но и на закрытых участках тела. Зуд исчезал после мытья

теплой водой с мылом (гидролиз A.) (Rogaczewska, Piotrowska).

Хемобиокинетика. От А. в организме отщепляются ионы CN которые пре-

терпевают далее метаболические превращения в NCS" (при таком пути гидро-

лиза цианогрупп в организме крыс выделяется 15—29% цианида с мочой в виде

тиоцианатов). Другая часть (15—19%) введенного А. выделяется в неизменном

виде через кожные покровы, с выдыхаемым воздухом и мочой. Оставшийся А.

(65—70%) метаболизируется неизвестным путем. В организме также образуются

гидроксинитрилы, которые распадаются с образованием HCN (Paulet et al.; Gut

et al.).

Отмечалось незначительное содержание CN" в крови животных при вдыхании

А.; больше всего их было в клеточных элементах крови, и это количество повыша-

лось с увеличением времени затравки ([6); Minami et al.).

270 НИТРИЛЫ ЖИРНО-АРОМАТИЧЕСКИХ КИСЛОТ

Вместе с тем существует мнение, основанное на опытах in vitro, что А не

подвергается метаболизму с освобождением цианогруппы, т. е. в организме не

отщепляются ионы CN в достаточном количестве, чтобы вызвать цианоиодород-

ную интоксикацию (GrahI).

Полагают, что нитрилы в организме действуют целой молекулой, а обезвре-

живаются, превращаясь в амиды и затем в карбоновые кислоты. Синильная ки-

слота не образуется, так как выводятся не тиоцианаты, а карбоновые кислоты

(Виторский; [6]). Проявление цианоподобного эффекта объясняют незначитель-

ной тканевой гипоксией, вызванной действием А. на дыхательные ферменты, на-

рушением окислительно-восстановительных процессов в тканях (Ефремов). Кроме

того, А. блокирует ферменты, содержащие в своей основе тиоловые группы

В отличие от неорганических цианидов, А. не вызывает изменений в конфир-

мационной структуре цитохромоксидазы и тормозит ее активность слабее.

Метаболизм А. протекает в основном в печени. Связь токсичности А. с его

метаболизмом в системе микросомальных оксидаз изучена в опытах на животных

(Гончарова и др.; Чобот; Murray; Скворцов; Zitting, Heionen). Через 2 ч после иве

дения крысам А. в дозах, близких к среднесмертельным, наблюдалось поврежде-

ние эндоплазматического ретикулума печени, выражавшееся в падении актив-

ности глюкозо-6-фосфатазы, через 4 ч — плазматических мембран, через 24 ч

митохондрий, через 72 ч — нарушение проницаемости лизосомальных мембран

(Чобот).

Предварительное введение индукторов микросомальных ферментов фено-

барбитала натрия (Иванов; Silver et al.) или арохлора 1254 (Silver et al.)

усиливало поражение печени.

In vitro подтверждено, что биотрансформация А. протекает через 2,3-эпокси-

пропанонитрил (реакция катализируется монооксигеназами печени) и глицеро-

нитрил (реакция катализируется гидразой эпоксида). Глицеронитрил самопроиз-

вольно разлагается с образованием цианида, который затем в организме метабо-

лизируется в тиоцианат (Иванов и др.). 2,3-Эпоксипропанонитрилу эпоксн-

производному А., являющемуся его метаболитом и проявляющему мутагенную

активность, не требуется метаболическая активация. In vitro 2,3-эпоксипропано-

нитрил конъюгируетс Г-SH (концентрация 2,3-эпоксипропанонитрила 1,22, I -Sll

1,19 ммоль/л) с максимальной скоростью 69 и 55,5 нмоль-мг '-мин ' соответ-

ственно. Введение массивных доз А., приводящее к образованию в организме боль-

ших количеств 2,3-эпоксипропанонитрила, либо поступление в организм послед-

него, могут создать опасность для биологической системы конъюгации с большим

количеством глутатиона (Голечек, Конецки).

Согласно другой схеме, превращение А. протекает с образованием токсичной

окиси этилена, которая в результате ферментативного гидролиза детоксицируетси

до тиоцианата. Промежуточным продуктом превращения является циановая ки-

слота, но низкая активность эпоксидгидратазы в печени млекопитающих ограни

чивает метаболизм в этом направлении (Иванов).

Но основной путь метаболизма А. (более

/з) проходит через его конъюгацию

с глутатионом с образованием в качестве конечного продукта ^ацетил-8-(2-циано-

этил) цистеина (Nakazawa et al.).

Есть мнение, что токсическое действие А. на организм может опосредоваться

перекисями липидов. При инкубации А. в концентрации 0,05—1 ммоль с изолиро-

ванными гепатоцитами крыс Wistar в течение 60 или 120 мин А. не влиял на це-

лостность клеточных мембран и на перекисное окисление липидов, но вызывал

снижение содержания Г-SH в изолированных гепатоцитах (Zitting, Heionen).

Истощение запасов глутатиона лежит в основе стимуляции А. накопления пере-

кисей липидов, опосредующих его токсическое действие (Иванов и др.).

Известна высокая спонтанная реакционная способность А. Прежде всего

он реагирует с SH-, ОН- и NHa-группами. Отмечено снижение содержания SH-

групп в органах и крови при воздействии токсических доз этого вещества.

С-Акрилонитрил необратимо связывается с белками РНК и ДНК различных

тканей. После однократного введения меченого А. в дозе 46,5 мг/кг (0,5 ЛД50)

установлено алкилирование нитрилом ДНК и сделано предположение о возмож-