Передерій В.Г., Ткач С.М. Клінічні лекції по внутрішнім хворобам (у 2-х томах)
Подождите немного. Документ загружается.
однією з центральних. Про це не тільки не варто забувати, але і
необхідно добре знати, яким чином відбувається регуляція секреції
кислоти, тому що без цього неможливо зрозуміти механізми дії
сучасних антисекреторних препаратів.
Нагадаємо, що стимуляція секреції кислоти здійснюється
центральними і периферичними механізмами, що у визначеній
послідовності роблять прямий або непрямий вплив
на парієтальні
клітини.
На малюнку 1 загалом подана схема регуляції шлункової секреції.
Не лякайтеся, побачивши таку громіздку схему. Ми не ставимо
перед Вами мети її докладного запам'ятовувати. Ми просто хочемо
ще раз звернути Вашу увагу на питання нервової й ендокринної
регуляції шлункової секреції, підкресливши, що ці питання є, з
одного
боку, дуже складними і неоднозначними, а з іншого боку, -
надзвичайно важливими.
Центральний шлях /мозкова фаза секреції/ починається з
активації гіпоталамічних ядер еферентних волокон вагуса. Далі
збудження передається через нервове сплетіння стінки шлунка
великій кількості клітин слизової оболонки: парієтальним, що
утворюють пепсин, ентерохромафіноподібним /Enterocromaffine-like
cell/ клітинам /ЕСL/, ендокриним G- і D-клітинам. Центральна
стимуляція секреції
ініціюється думками про їжу, видом, запахом і
смаком їжі /И.П.Павлов/, тоді як периферична стимуляція залежить
від наявності їжі в шлунку.
Розтяг шлунка їжею і стимуляція компонентами їжі,
амінокислотами, білками G-клітин антрального відділу призводить
до звільнення гастрину. Підвищення рівня сироваткового гастрину є
ключовим моментом в ендокринній стимуляції кислоти, оскільки
він
активує ECL-клітини, розташовані навколо парієтальних клітин у
нижній третині шлункових залоз, багаті гістаміном. Синтез
гистаміну в ECL-клітинах здійснюється за допомогою ферменту
гістидиндекарбоксилази, активність якої регулюється рівнем
внутрішньоклітинного кальцію. Гастрин зв'язується з поверхневими
рецепторами ECL-клітин, що належать до субтипу В-рецепторів
холецистокініну, внаслідок чого за допомогою підвищення рівня
внутрішньоклітинного кальцію
стимулюється виділення гістаміну,
що у свою чергу зв'язується з Н2-рецептором і запускає всю
внутрішньоклітинну біохімічну ланку, результатом дії якої є
виділення в просвіт залоз і шлунка HCl.
Симпатична ВАГУС Головні
нервова система клітини
Метасимпатична Гладенькі
нервова система м'язи
Судини,
тромбоцити
D-клітини ECL-клітини
Серотонін
Соматостатин G-клітини Ацетилхолін
Тканьові базофіли Гастрин
Гістамін HCL
Парієтальна клітина
з рецепторами
Мал.1. Нервова й ендокрина регуляція процесу шлункової секреції
Наприкінці шлункової фази секреції, коли рН в антральному
відділі досягає значення нижче 3, починаються обернені процеси
гальмування шлункової секреції. Це пов'язано, у першу чергу, із
виділенням із D-клітин антрального відділу соматостатину, що
пригнічує не тільки функцію G-клітин і виробку гастрину по типу
“зворотного зв'язку”, але і є “універсальною
гальмовою рідиною”
для інших гормонів і біологично активних речовин.
У кишкову фазу секреції при попаданні в дванадцятипалу кишку
шлункового вмісту з рН нижче 4, із клітин слизової оболонки кишки
виділяється секретин, що інгібує як шлункову секрецію, так і
виділення гастрину. Фактором, що інгібує шлункову секрецію,
володіють також простагландини, які можуть діяти на
парієтальні
клітини через спеціальний рецептор і змінювати активність
аденилатциклази. Так здійснюється секреторний процес на рівні
парієтальної клітини.
За декілька годин, що займають усі три фази шлункової
секреції, парієтальна клітина і сполучені з нею ECL- і G-клітини
випробовують велике число найрізноманітніших впливів, гормонів,
медиаторів нервової системи, що локально виділяються
субстанціями, значна частина
котрих ще мало вивчена, а деякі
просто невідомі. Проте уже відомі основні фази і механізми
секреторного процесу сьогодні з успіхом використовуються як у
розробці концепцій патогенезу гастродуоденальних виразок і інших
кислотно-залежних захворювань, так і для їхнього лікування.
У Вас може виникнути закономірне питання: навіщо ми вище
привели такі складні схеми нейро-гуморальної регуляції
секреторного процесу? Що
тут необхідно запам'ятати і знати
практичному лікарю?
Необхідно запам'ятати, що на парієтальную клітину можуть
впливати різноманітні чинники, як центральні, так і місцеві,
тому будь-які лікувальні впливи на цю складну гаму чинників
можуть викликати як їхнє поліпшення, так і погіршення.
Патофізіологічні дослідження останніх років переконливо
показали самостійну автономну
роль так званої
метасимпатичної нервової системи, завдяки котрій різноманітні
ульцерогені й антиульцерогені ефекти можуть реалізовуватися і
без участі центральної нервової системи.
От чому в лікуванні гастродуоденальних виразок застосовується
так багато медикаментів із самими різноманітними точками
застосування і механізмами дії, як системними, так і місцевими.
Проте сумнівний ефект рідко переходить у
закономірність і
універсально допомагає усім хворим. Тому поодинокі успіхи в
рубцюванні виразок, їхньому переході з активної стадії в ремісію, не
повинні відвести нас від розуміння основних причин ульцерогенезу.
Таким чином, у цей час гіперпродукція хлористоводневої кислоти
і пепсину розглядається як один із 2-х визначальних ульцерогенних
чинників. Проте цілком пояснити процес формування
і рецидування
виразки даний механізм не в змозі з кількох причин. Будь-який
практичний лікар знає, що підвищення секреції соляної кислоти - це
ще не привід для виникнення пептичних виразок. У більшості
практично здорових людей можна виявити гіперсекрецію HC1,
проте виразкові дефекти в них не формуються. У той же час при
нормальній
секреторній функції шлунка можуть розвиватися
множинні виразки. Пептична виразка може розвиватися при будь-
якому типі і ступені кислотоутворення в шлунку, у тому числі і при
гіпохлоргідрії. Ступінь гіперсекреції істотно не впливає на характер
і тривалість загострень, частоту ускладнень. Не установлений
взаємозв'язк між рівнем гиперсекреції HCL і локалізацією
виразкового дефекту. Так, наприклад
, гіперсекреція вважається
ознакою, характерною для доуденальної виразки, але вона може
бути і при виразці шлунка.
Таким чином, гіперсекреція хлористоводневої кислоти не може
вважатися єдиною достатньою для виникнення пептичної виразки
умовою. Це ж стосується наявності хелікобактерної інфекції.
Наприклад, у країнах , що розвиваються , після 20 років практично
100% населення мають у шлунку інфекцію H.pylori, так само як і
населення м.Києва / відповідно до отриманих у нас даних - біля
90%/, але таки
далеко не всі страждають на пептичні виразки.
Закінчуючи розбір основних етіологічних чинників утворення
виразки, ще разом підкреслимо, що причин, які сприяють
виникненню пептичних виразок, достатньо багато й усі вони,
безсумнівно, грають кожна свою визначену роль, як би ми до них не
ставилися з висоти свого клінічного досвіду. Але провідними
чинниками
утворення виразки на сьогоднішній день усе ж варто
вважати кислотну агресію й інфекцію H.pylori. Звичайно, у
кожному конкретному клінічному випадку з цього приводу можна
сперечатись, але факт залишається фактом: у переважної більшості
як дуоденальних, так і шлункових виразок, роль указаних чинників
поки є незаперечною.
Зараз дозвольте зупинитися на основних сучасних уявленнях
про
механізми ульцерогенезу.
ПАТОГЕНЕЗ
Як видно з даних, поданих на малюнку 2, на слизову оболонку
шлунка можуть діяти різноманітні чинники, що ушкоджують, /так
називані “чинники агресії”/, яким протидіє ряд захисних чинників.
ЧИННИКИ ЗАХИСТУ
Слизуватий прошарок
Іонний градієнт
Бікарбонатний прошарок
Простагландини
Поверхневий епітелій
Кровотобіг у слизовії
АГРЕСИВНІ ФАКТОРИ
Кисле Ліки Соляна кислота H.pylori
cередовище та пепсин
Лужне cередовище ЯЗВА
Мал.2. Чинники “агресії” і “захисту” слизової
оболонки шлунка
До групи агресивних чинників відносяться гіперпродукція соляної
кислоти і пепсину, бактерії Н.рylori, травматизація слизової
гастродоуденальної зони, порушення евакуаційно-моторної
діяльності шлунка і дуодено-гастральний рефлюкс, медикаменти з
ульцерогенним ефектом. До захисних чинників відносять
поверхневий епітелій і його слизово-бікарбонатний бар'єр
, активну
клітинну регенерацію, достатній кровоток у слизовій оболонці,
цитопротекторні речовини /простагландини, фукоза, N-
ацетилнейрамінова кислота/, гастродуоденальне кислотне гальмо,
імунні механізми захисту.
Здатність слизової оболонки охороняти клітини епітелію від
загибелі отримала назву цитопротекція. Феномен цитопротекції був
уперше продемонстрований у класичних дослідах А.Роберта з
введенням у шлунок зростаючих концентрацій етанолу. У
це
поняття входить антикислотний і антипепсиновий бар'єр, який
формує шлунковий слиз з продукцією в слиз бікарбонатних іонів,
нормальна регенераторна активність покрівно-ямочного епітелію,
адекватний кровоток у слизовій оболонці і навність у ній речовин,
що забезпечують перераховані протективні властивості, такі як
простагландини, соматостатин, епідермальний чинник росту.
Слизовий бар'єр шлунка був
ідентифікований Х.Давенпортом, що
у 1960 р. вперше описав здатність слизової оболонки протистояти
зворотній дифузії водневих іонів. Поняття про слизово-
бікарбонатний бар'єр, як про першу лінію захисту проти агресивних
чинників, було введено в 1982 році. Було встановлено, що між
просвітком шлунка і поверхнею клітин покрівно-ямочного епітелію
існує градіент рН, що
реалізується в прошарку слизу й обумовлений
секрецією бікарбонатів слизовою оболонкою шлунка, що забезпечує
на поверхні клітин рН 6,0-8,0. Саме цей градієнт перешкоджає
ушкодженню клітин водневими іонами, оскільки слизовий гель у
декілька разів уповільнює швидкість зворотної дифузії Н+ і за цей
час бікарбонат-іон устигає його нейтралізувати.
Цікаво, що секреція бікарбонатів відбувається разом
із
секрецією HCL: чим більше секретується Н+, тим більше
секретується бікарбонатів. Це пояснює той факт, що слизова
оболонка, яка інтенсивно секретує HCL, внаслідок більш
інтенсивної секреції бікарбонатів виявляється і більш стійкою
до різноманітних факторів пошкодження.
Головну роль у стимуляції секреції слизу і бікарбонатів грають
простагландини, що є похідними поліненасичених жирних кислот.
Установлено, що простагландини А, Е і простациклін придушують
секрецію соляної кислоти і пепсину, а також збільшують продукцію
бікарбонат-іонів у слизовій, причому ці ефекти є строго
дозозалежними. Простагландини також оберігають клітину шляхом
підтримки адекватного крівообігу
в слизовій оболонці на момент дії
факторів ушкодження.
Важливу захисну роль у підтримці резистентності слизової
гастродуоденальної зони відіграє достатній кровообіг, що забезпечує
усі енергозалежні процеси в клітинах. Порушення кровопостачання
гастродуоденальної зони в результаті стресових впливів, уражень
судин, вираженої гіпоксемії при серцево-легеневих захворюваннях
може сприяти утворенню виразки.
Нормальна клітинна регенерація
розглядається як найважливіший
захисний чинник, що забезпечує резистентність слизової і швидке
загоєння дефектів, наприклад, біопсийних ранок, за лічені дні.
Епітелій слизової оболонки шлунка належить до системи лабільних
тканин, що швидко обновляються. У нормі процес клітинного
відновлення поверхневого епітелію займає 3-4 дні. При пептичній
виразці можуть виникати різноманітні порушення клітинної
регенерації: як її
прискорення і неповноцінність, що призводять до
порушення диференціації клітин і порушення їх функцій, так і
уповільнення, що визначає зниження репаративних процесів.
При нездатності механізмів цитопротекції і слизо-бікарбонатіного
бар'єру відбувається лізис клітин і тоді важливу роль починають
відігравати репаративна регенерація слизової оболонки і механізми
імунного захисту. При адекватній імунній
відповіді посилюється
продукція секреторного Ig А, що зв'язує харчові антигени і мікроби.
При недостатній виробці секреторного Ig А надходження харчових і
мікробних антигенів продовжується, при цьому активується друга
лінія захисту, складовою частиною якої є плазмоцити власної
платівки слизової оболонки, що продукують Ig А. Останній
взаємодіє з антигенами, створюючи імунні комплекси з включенням
комплемента, що спроможні ушкоджувати тканини на місці
розвитку реакції. У хворих на пептичну виразку спостерігаються
різноманітні порушення на рівні имунокомпетентних клітин,
имуноглобулінів і інших показників, що свідчать про порушення
імунітету. Проте невирішеним залишається питання, чи є ці
порушення первинними, свого роду “пусковим механізмом”
утворення виразки, або виникають вторинно у відповідь на
структурні зміни слизової гастродуоденальної зони.
У нормальних умовах фізіологічна рівновага між чинниками
агресії і захисту в різноманітні фази травлення і при мінливих
умовах зовнішнього і внутрішнього середовища підтримується
узгодженою взаємодією центральної і вегетативної нервової
системи, а також складною системою медіаторів і
гастроінтестинальних гормонів.
Більшість сучасних авторів розглядають патогенез пептичної
виразки як результат порушення фізіологічної відповідності
між
чинниками агресії і захисту слизової оболонки шлунка і
дванадцятипалої кишки. Взаємовідносини указаних чинників
прийнято відображати схемою, що отримала назву “ваги
Шея”/Рис.3/, по імені видатного американського гастроентеролога
Г.Шея, який запропонував такий підхід.
Традиційно вважається, що в патогенезі пілородуоденальних
виразок велике значення має підсилення агресивних фаторів, а
при медіогастральних
виразках - послаблення або нездатність
чинників захисту.
Таким чином, як безпосередньо утворюються пептичні виразки,
на сьогоднішній день ми знаємо - це результат місцевої
невідповідності чинників “захисту” чинникам “агресії”. Чому
виникає така ситуація, цілком поки не зрозуміло. Проте,
дослідження останніх років про тісний взаємозв'язок між навністю в
слизовій оболонці гастродуоденальної зони інфекції
Нр, особливо
деяких її штамів і підвищенням кислотної продукції, дозволили
максимально наблизитися до розгадки тонких механізмів
ульцерогенеза.
Норма Виразка
Захисні чинники
* Слизо-бікарбонат-
ний бар'єр
* Достатній кровообіг
*Регенерація епітелію Агресивні чинники
* Імунний захист *Соляна кислота і
* Простагландини пепсин
*Порушення моторики
* Helicobacter pylori
* Медикаменти
Мал.3. Ваги Шея /співвідношення чинників агресії і захисту/
В цей час вірогідно установлено, що інфекція Н.рylori може
впливати на секрецію хлористоводневої кислоти і гастрину за
допомогою великої кількості механізмів. Інфікування Н.рylori
супроводжується підвищенням
концентрації гастрин-рилізинг-
фактора і рівня сироваткового
гастрину, а також зменшенням
щільності D-клітин в антральному
відділі і зниженням концентрації
соматостатину, який у нормі
гальмує продукцію гастрину і грає
ключову роль в регуляції секреції.
Установлено, що після ерадикації
Н.рylori рівень сироваткового
гастрину і концентрація
соматостатину вертаються до
норми.
Таблиця 5
ГОРМОНАЛЬНІ ЗМІНИ, ЩО
ВИКЛИКАЮТЬ H.pylori
ПРИ ДУОДЕНАЛЬНІЙ
ВИРАЗЦІ
*Зменшення кількості і
щільності D-клітин в
антральному відділі
*Зниження концентрації
соматостатину
*Підвищення рівня
сиріваткового
гастрину
Сама бактерія Нр не тільки призводить до підвищення
продукції
хлористоводневої кислоти, але і внаслідок індукції
запального процесу робить гастродуоденальну слизову більш
вразливою до її впливу, а також сприяє виникненню шлункової
метаплазії. Як уже вказувалося вище, у 30% населення і 70%
хворих на дуоденальну виразку в дванадцятипалій кишці
виявляється метаплазія шлункового епітелію, на якому і
колонізуються Нр.
У попередній лекції ми вже
говорили про те, що розвиток
шлункової метаплазії, у свою чергу, також пов'язують із
гіперацидністью шлункового соку. Підвищена продукція
хлористоводневої кислоти супроводжується підсиленням моторної
функції шлунка і посиленим виходом шлункового вмісту в
дванадцятипалу кишку, що сприяє виникненню шлункової
метаплазії в дванадцятипалій кишці. Н.рylori, переміщуючись із
прошарком слизу з ділянок антрального
гастриту, як би
“перестрибують” із шлунка в дванадцятипалу кишку, осідають на
метаплазованому епітелії і колонізують його. Завдяки муколітичній
дії Нр, виробці фосфоліпаз А і С, пошкоджується не тільки
гідрофобний прошарок, до складу якого входять фосфоліпіди, але і
мембрани поверхневого епітелію, у зв'язку з чим вплив кислотно-
пептичного чинника посилюється в місцях персистенції бактерій.
Нагадаємо, що вказана концепція отримала назву “теорія даху
, що
протікає ,".
За С.Goodwin /1990/, хеликобактерний гастрит і шлункова
метаплазія в дванадцятипалій кишці є першим щаблем, що запускає
“патогенетичний каскад” розвитку дуоденальної виразки. До
другого щабля належать порушення механізму негативного
зворотного зв'язку секреції гастрину, що веде до гіпергастринемії і
гіперпродукції HCL, до третього - колонізація метаплазованого
епітелію, дуоденіт, руйнація захисного
прошарку муцину, виразка.
Нарешті, четвертий щабель характеризується чередуючимися
процесами, що чергуються, виразки і репаративної регенерації, які
супроводжуються формуванням нових ділянок метаплазії /Рис.4/.
Антральний гастрит H.рylori
Надлишкове звільнення
гастрину
Збільшення маси
парієтальних клітин
Гіперпродукція
соляної кислоти
Шлункова метаплазія
дванадцятипалої кишки
Колонізація клітин шлункового
типу бактеріями Нр
Дуоденіт
Дуоденальна виразка
Мал.4. ОСНОВНІ ЕТАПИ ДУОДЕНАЛЬНОГО
УТВОРЕННЯ ВИРАЗКИ
Механізм або механізми, за допомогою яких Нр викликає
ушкодження слизової оболонки гастродуоденальної зони, у цей час
інтенсивно вивчаються. Про методи лікування цієї інфекції, що
сприяють можливості повного виліковування від ВХ, річ йтиме
нижче.
Але закінчуючи цей розділ патогенезу
ВХ, хочемо
підкреслити, що, незважаючи на безсумнівний зв'язок
хелікобактерного антрального гастриту з дуоденальною
виразкою, усе ж залишається ще цілий ряд невирішених до
кінця питань. Очевидно, що вважати Нр у 100%
патогенетичним чинником ВХ не можна. Про це свідчить
декілька моментів.
Наприклад, в умовах експерименту можна відтворити
хелікобактерний гастрит, але не
виразку. Спонтанне загоєння
виразки не корелює із зникненням Н.рylori. Крім того, виразкова
хвороба не має епідеміологічних характеристик інфекційного
захворювання. Таким чином, пептична виразка - це не
монокаузальне, у тому числі не чисто інфекційне, захворювання.
Крім Н.рylori, для його виникнення необхідна наявність і інших
чинників ульцерогенезу.
Таким чином, подані в
даній главі відомості дозволяють
зробити таке узагальнення. У різномаїтті відомих на
сьогоднішній день чинників ульцерогенезу роль двох “провідних
скрипок” відіграє кислотно-пептична агресія і навність
визначених “ульцерогенних” штамів інфекції H.pylori. Що
виступає “диригентом” у цьому великому оркестрі “агресивних”
і “захисних” чинників слизової оболонки шлунка, які інші
привідні “інструменти”, час і послідовність
їхнього вступу в
процес ульцерогенезу ще далеко не ясно, але клінічні результати
говорять про те, що вміле диригуванн /лікарем/ саме “першими