Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных

Подождите немного. Документ загружается.

концентрации кортикостероидого препарата в плодной циркуляции,

например, при внутриутробной полной поперечной блокаде.

Активация СКВ на фоне гестации требует увеличения доз прини-

маемых кортикостероидов, несмотря на нарастание вероятности отри-

цательного влияния их у беременных (повышенной чувствительности

к инфекции, развитию гестационного диабета, гипертензионного син-

дрома и остеопороза).

Убедительных доказательств тератогенного влияния кортикосте-

роидов на плод человека нет, описаны случаи снижения функции

коры надпочечников у новорожденных и явлений кушингоида. Реко-

мендуется ограничиться дозой преднизолона 20 мг в I триместре и 30

мг - во П-Ш триместрах беременности и после родов.

Больные нуждаются в динамическом наблюдении в течение всего

гестационного периода: появление первых симптомов активации СКВ

требует коррекции лечения. Для купирования выраженного обостре-

ния СКВ и успешного исхода беременности возможно назначение до-

полнительного парентерального введения до 750-3000 мг/курс (от 250

до 750 мг/сут.) метипреда или солюмедрола. В последние годы при тя-

желых обострениях СКВ, наличии анти-Яо/Ьа-антител, плохо контро-

лируемых различными вариантами иммунодепрессивной терапии, у

беременных используется и плазмаферез.

Всем больным, получающим кортикостероиды, в день родоразре-

шения и последующие два дня (т.е. в течение 3-х дней) дополнительно

внутримышечно необходимо вводить кортикостероиды по следующей

схеме: в 1-й день - 250 мг гидрокортизона, во 2-й и 3-й дни по 125 мг

при сохранении дозы преднизолона, принимаемой внутрь.

Всем больным, принимавшим глюкокортикостероиды, после родо-

разрешения, учитывая вероятность обострения заболевания, рекоменду-

ется продолжать прием прежней дозы преднизолона не менее 2-х месяцев.

Отсутствие врожденных аномалий, случаев недостаточности над-

почечников у новорожденных, нормальное физическое и интеллекту-

альное развитие детей, матери которых получали преднизолон во

время беременности и в период лактации, подтверждают безопасность

для плода применения низких и средних терапевтических доз предни-

золона в период грудного вскармливания.

Переносимость ГКС обычно удовлетворительная. У больных с яв-

лениями эзофагита, гастрита их применение сочетают с антацидами.

Цитостатические препараты и аминохинолиновые препараты бе-

ременным и лактирующим родильницам противопоказаны.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) нередко

применяются при СКВ и антифосфолииидном синдроме. Использование

650

НПВП у беременных с СКВ возможно (а в ряде случаев и показано) с

учетом их отрицательных воздействий. В настоящее время менее "опас-

ными" из НПВП считаются диклофенак (в дозе 25 мг 3 раза в день) и

ибупрофен (0,4 г 3 раза в день). Назначение диклофенака не рекоменду-

ется в III триместре беременности. Побочные эффекты НПВП у бере-

менных с СКВ аналогичны таковым у небеременных (см. табл. 6)

Снижение при беременности степени связывания НПВП с сыворо-

точными белками крови приводит к повышению их концентрации в

крови плода, что и определяет возможные осложнения у новорожден-

ных, прежде всего - тенденцию к кровоточивости. Наиболее тяжелое

осложнение у новорожденных - легочная гипертензия. В эксперименте

показано, что ее развитие связано с сужением у плода артериального

протока из-за разрастания соединительной ткани. Вместе с тем, этот

эффект НПВП применяется в неонатологической практике при лече-

нии незаращения боталлова протока.

Антипростагландиновый эффект НПВП используется и в акушер-

ской практике при угрозе прерывания беременности, в профилактике

коагулопатических нарушений, наблюдаемых у беременных с анти-

фосфолипидным синдромом, и таких осложнений гестации, как гестоз

и внутриутробная задержка развития плода и др., но систематический

прием этих препаратов может таить опасность для нормального раз-

вития беременности, удлиняя ее сроки и продолжительность родов.

У больных СКВ, да еще в сочетании с АФС, высок риск рециди-

вирования тромбозов, особенно при наличии акушерской патологии,

артериальной гипертензии, курении, приеме оральных контрацепти-

вов, активности патологического процесса (Насонов Е.Л. и соавт.,

1998). В лечении больных СКВ в сочетании с антифосфолипидным

синдромом и связанными с ними тромботическими осложнениями на-

шли широкое применение антикоагулянты. Использование прямых и

непрямых антикоагулянтов возможно с учетом их неблагоприятных

эффектов: развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, про-

грессирования остеоиороза и кровотечения при ведении в родах.

Гепарин обладает большой молекулярной массой, практически не

проникает через плаценту и поэтому не оказывает повреждающего

воздействия на плод. При показаниях к применению антикоагулянтов

лечение следует начинать с гепарина (5000 ЕД 2-3 раза в день в со-

четании с низкими дозами аспирина) у женщин с привычным невына-

шиванием беременности. Этот метод позволяет повысить частоту ус-

пешных родов в 2-3 раза и существенно превосходит по эффективнос-

ти гормональную терапию (КиИеп \У Н., 1996).

651

Антикоагулянты непрямого действия с небольшим молекулярным

весом, напротив, свободно проникают через плаценту и, если бере-

менная принимала антикоагулянты в период интенсивного органоге-

неза, могут вызвать "варфариновый синдром" у новорожденного, при

котором наблюдается гипоплазия носа (седловидная форма), широкие

короткие кисти, укороченные дистальные фаланги пальцев. Примене-

ние препарата в более поздние сроки гестации в ряде случаев вызы-

вает геморрагический синдром у плода.

Следовательно, лечение беременных синтетическими антикоагулян-

тами представляет серьезную опасность для плода: не следует назна-

чать их на ранних сроках беременности (до 12 недель). За 3 недели до

родов непрямые антикоагулянты целесообразно заменить гепарином.

Лечение аспирином (100 мг/сут.) в сочетании с преднизоло-

ном (10-15 мг/сут.) не уступает по эффективности низким дозам не-

прямого антикоагулянта варфарина, но существенно превосходит

иммуносупрессивную терапию преднизолоном с азатиаприном или

циклофосфаном (Насонов Е.Л. и соавт., 1998).

Применение микродоз (75-100 мг/сут.) аспирина и куранти-

ла (75-150 мг/сут.) при СКВ. Дезагрегационный эффект аспирина

обусловлен действием на простагландиновый синтез: аспирин подав-

ляет синтез тромбоксаиа в тромбоците, не влияя на синтез простацик-

лина в стенке сосуда, реализуя таким образом свой антитромботи-

ческий эффект. Курантил способен повышать выработку простацик-

лина сосудистым эндотелием и/или замедлять метаболизм простацик-

лина в легких. В результате приема малых доз аспирина в сочетании

с курантилом значительно повышается простациклин-тромбоксано-

вое соотношение как в системной, так и в плацентарной циркуляции,

и, таким образом, удается снизить частоту осложнений, связанных с

тромботическими процессами и плацентарной недостаточностью.

Показаниями к назначению лечения при обнаружении антифосфоли-

пидных антител (АФА) являются наличие в анамнезе повторных выкиды-

шей и тромботических эпизодов. Возможны следующие схемы лечения:

1. Иммуносунрессивная терапия, цель которой - подавление обра-

зования АФА, включающая применение кортикостероидов.

2. Терапия, направленная на предупреждение тромбозов: назначе-

ние антикоагулянтов, антиагрегантов и сосудистых препаратов.

3. Попытки механического удаления АФА, включая плазмаферез

и селективное выведение антикардиолипиновых антител.

Наиболее целесообразным признается комбинированное использо-

вание умеренных доз преднизолона (20-30 мг/сут.) и микродоз аспири-

на (75-80 мг/сут.).

652

У больных с высоким уровнем АФА в сыворотке, но без клини-

ческих признаков АФС (в том числе у беременных женщин без аку-

шерской патологии в анамнезе) следует 01раничиться назначением не-

больших доз аспирина (75 мг/сут.)- Однако эти лица нуждаются в

тщательном динамическом наблюдении, т.к. риск тромботических ос-

ложнений у них весьма высок (Напт В. 1, Кпауаяша М.А., 1996).

Послеродовый период является наиболее опасным для состояния

здоровья женщины с АФА, поскольку тромбоэмболические осложне-

ния наблюдаются после родов.

В.М.Сидельникова и соавт. (1997) для профилактики тромбоэмбо-

лии у женщин с АФС рекомендуют продолжать прием преднизолона

минимум две недели после родов в дозе 5-10 мг. Оценка гемостаза про-

водится на 3-5 сутки после родов. При выраженной гиперкоагуляции

целесообразно провести после родов короткий курс гепарииотерапии

в дозе 10 ООО ЕД или 20 ООО ЕД в сутки и/к. При появлении болей в

суставах, лихорадки, протеинурии и др. симптомов аутоиммунных за-

болеваний родильнице рекомендуется обследование у специалистов

ревматологов, т. к. нередко субклииические аутоиммунные нарушения

предшествуют развитию аутоиммунного заболевания.

При тяжелых обострениях СКВ и при недостаточной эффектив-

ности лекарственной терапии В.И.Кулаков и соавт. (1998), ВигкеП

С (1985), Виуоп 5. е1 а1. (1986) рекомендуют применять плазмафе-

рез. Плазмаферез является действенным средством и не представляет

опасности для плода.

СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

Системная склеродермия (ССД) - заболевание из группы диффуз-

ных болезней соединительной ткани, которое характеризуется про-

1рессирующим фиброзом кожи, внутренних органов (сердца, легких,

желудочно-кишечного тракта, почек), распространенными сосудисты-

ми нарушениями и иммунологическими сдвигами.

Среди больных ССД преобладают женщины в соотношении к

мужчинам 3,9 : 1, а в репродуктивном возрасте это соотношение воз-

растает до 10 : 1.

В последнее десятилетие совершенствование диагностики ССД,

раннее и адекватное ее лечение улучшили прогноз заболевания, уве-

личили продолжительность жизни больных и привели к возрастанию

в структуре экстрагенитальной патологии числа беременных и роже-

ниц, страдающих ССД.

653

Плодовитость женщин, больных ССД, не отличается от плодови-

тости женщин в популяции, однако при наличии почечных осложне-

ний значительно снижается.

Этиология и патогенез. В основе свойственного ССД генерализо-

ванного фиброза лежат гиперфункция фибробластов, повышение био-

синтеза коллагена, в меньшей степени - других компонентов соедини-

тельной ткани, увеличение неофибриллогенеза по эмбриональному

типу, изменения соединительнотканного матрикса.

Не менее важным звеном патогенеза ССД являются нарушения

микроциркуляции и поражение микроваскулярных структур по типу

облитерирующего эндартериолита.

Благодаря детальным клинико-морфологическим и функциональ-

ным исследованиям было показано, что периферический синдром Рей-

но - ранний и характерный признак ССД - имеет свой "внутренний"

эквивалент в виде висцерального ( легкие, сердце, почки) синдрома

Рейно (Гусева Н.Г., 1993).

Свойственные ССД вазосиастические реакции в сочетании с по-

ражением микрососудов лежат в основе развития некрозов пальцев,

легочной гипертензии, ишемических изменений миокарда и острой

склеродермической нефропатии, определяя в значительной степени

прогноз заболевания. Именно микроциркуляторное русло является ор-

ганом-мишенью и важнейшим местом реализации патологического

процесса при ССД, что проявляется повреждением эндотелия, проли-

ферацией гладкомышечных клеток, нарушениями собственно микро-

циркуляции и реологических свойств крови, микротромбозами и раз-

витием характерной склеродермической микроангиопатии.

Важную роль играют нарушения клеточных и гуморальных фак-

торов иммунитета. Иммунофлюоресцентным методом при ССД опре-

деляют высокий процент антинуклеарных и антинуклеолярных анти-

тел, идентифицируются специфические для ССД аутоантитела - анти-

центромерные антитела (АЦА) и антитопоизомера-1-антитела (ATA), а

также антитела к различным компонентам соединительной ткани (кол-

лагену, ламинину), что отражает механизмы взаимодействия иммун-

ной, соединительнотканной и микроциркуляторной систем.

Имеют значения генетические факторы: семейные случаи ССД и

близких заболеваний. Обсуждается мультифакториальная теория на-

следования, когда наследуемая предрасположенность реализуется

лишь при воздействии на организм неблагоприятных экзогенных и эн-

догенных факторов.

654

Классификация системной склеродермии.

Выделяют 3 основных варианта течения:

1 - острое (быстро прогрессирующее);

2 - подострое (умеренно прогрессирующее);

3 - хроническое (медленно прогрессирующее).

Они отличаются друг от друга по началу и клинической картине,

эволюции и прогнозу. Если при остром течении отчетливо доминиру-

ет быстропрогрессирующий фиброз, то при подостром чаще имеются

черты иммунного воспаления (по клинико-лабораторным и морфоло-

гическим данным); при хроническом течении, которое нередко дебю-

тирует многолетним синдромом Рейно, преобладают сосудистые на-

рушения. Согласно отмеченной выше закономерности, относительно

доброкачественное хроническое течение чаще имеет начало в моло-

дом возрасте. Отчетливы различия и в выживаемости больных. В ча-

стности, 10-летняя выживаемость при хроническом течении составля-

ет 84%, при подстром - 61%), а при остром равняется нулю, что по-

зволяет считать характер течения ССД важным прогностическим

маркером заболевания. Нами (Шехтман М.М., Гусева Н.Г., Соколо-

ва М.Ю., 1994; Соколова М.Ю., Шехтман М.М., 1997) наблюда-

лись 130 беременных с ССД. У 58% было хроническое и у 42% подо-

строе течение болезни. К началу наблюдения у 69% больных была

низкая активность заболевания, у 21% - умеренная, у 10% - высокая.

Международная классификация ССД предусматривает выделение

двух основных клинических форм заболевания в зависимости от рас-

пространенности кожных проявлений: диффузной и лимитированной.

Диффузная склеродермия характеризуется распространенным по-

ражением кожи с одновременным (в течение года) развитием синдро-

ма Рейно, ранним и частым поражением легких, почек, пищеваритель-

ного тракта и миокарда, наличием антитопоизомеразных (в 30%) и

отсутствием антицентромерных антител, деструкцией капилляров

(при капилляроскопии).

Лимитированная склеродермия характеризуется ограниченным

поражением кожи (кисти рук, лицо, стопы, иногда предплечья), дли-

тельным синдромом Рейно, кальцинозом, телеангиоэктазиями, по-

здним развитием легочной гипертензии, наличием антицентромерных

антител (в 70%), дилатацией капилляров.

Обсуждается возможность выделения третьей формы ССД, пере-

крестной с ревматоидным артритом (ССД+РА), дерматомиозитом или

полимиозитом (ССД+ДМ/ПМ) и др. Отдельно выделяется ювеииль-

ная склеродермия.

655

Различают 3 стадии болезни:

1 стадия - начальные проявления (преимущественно суставные

при подостром и вазосиастические при хроническом течении), наибо-

лее перспективная в отношении лечения;

2 стадия - генерализация, когда имеется полисиндромность и по-

лисистемность поражения с вовлечением многих органов и систем в

патологический процесс (эффект лечения менее отчетлив);

3 стадия - далеко зашедшие изменения (терминальная стадия с

преобладанием тяжелых склеротических, дистрофических или сосуди-

сто-некротических поражений), нередко с недостаточностью одного

или более органов; эта стадия наиболее неблагоприятна в отношении

лечения и прогноза.

Кроме того, выделяют 3 степени активности склеродермического

процесса:

1 - минимальная, наблюдающаяся в основном при хроническом тече-

нии болезни и при подостром в случае достижения эффекта от лечения;

2 - умеренная, характерная обычно для подострого процесса и

обострения хронического,

3 - высокая или максимальная, свойственная острому и подостро-

му варианту течения ССД. Они различаются по характеру, остроте и

выраженности клинических и лабораторных тестов; лабораторные

показатели более "подвижны" и имеют большее значение при опреде-

лении активности и динамики процесса.

Диагностические признаки ССД

Основные

Периферические:

синдром Рейно,

склеродермическое поражение кожи,

суставно-мышечный синдром (с контрактурами),

остеолиз ногтевых фаланг,

кальциноз тканей.

Висцеральные:

базальный пневмосклероз

крупноочаговый кардиосклероз

склеродермическое поражение пищеварительного тракта

острая склеродермическая иефропатия

Лабораторные:

специфические антинуклеарные (анти-СКЛ-70 и антицентромерные) антитела

Дополнительные

Периферические:

гиперпигментация кожи,

телеангиоэктазии,

656

трофические нарушения,

полиартралгии,

полимиалгии, полимиозит.

Висцеральные:

лимфоаденопатия,

полисерозит (чаще адгезивный),

хроническая нефропатия,

полиневрит, поражение ЦНС.

Общие:

потеря массы тела (более 10 кг),

лихорадка (чаще субфебрильная),

Лабораторные:

увеличение СОЭ (более 20 мм/ч),

гиперпротеинемия (более 85 г/л),

гипергаммаглобулинемия (более 23%),

антитела к ДНК или АНФ,

ревматоидный фактор.

Определенный набор выделенных основных и вспомогательных

диагностических признаков заболевания позволяет поставить диагноз

"достоверной" и "вероятной" ССД.

Для достоверного диагноза ССД достаточно наличия любых трех

основных критериев или одного из них (если это склеродермическое

поражение кожи, остеолиз ногтевых фаланг или характерное пораже-

ние пищеварительного тракта) в сочетании с тремя и более вспомога-

тельными критериями. Меньшее количество симптомов позволяет по-

ставить лишь предполагаемый ("вероятный") диагноз заболевания,

требующий дальнейшего уточнения.

Течение ССД отличается неуклонным ирогрессированием, хотя

скорость прогрессирования н активность процесса различны, что

обусловливает в значительной степени прогноз заболевания. Основ-

ными факторами, определяющими прогноз больных ССД, являются

характер течения и выраженность висцеральной патологии (почек,

сердца, легких и др.), а также проводимая терапия.

Беременность и ее исходы в большинстве случаев (78%) не вызы-

вают ухудшения состояния больных ССД. Обострения и ухудшения

течения ССД в связи с беременностью наблюдаются у 22% больных.

Обострения возникают чаще в 1-й половине беременности, реже -

после исходов беременностей (как после родов, так и после абортов

и, как правило, не в первые дни, а через 1-2 месяца после прекраще-

ния беременности).

Снижение частоты обострений ССД во II и III триместрах беремен-

ности, вероятно, объясняется увеличением количества кортикостероид-

657

ных гормонов и продолжительностью их циркуляции в материнском

организме в эти периоды гестации в связи с замедлением метаболизма

кортикостероидов и началом функционирования надпочечников пло-

да.

Основными факторами, определяющими риск возникновения обо-

стрения, являются наличие к моменту зачатия признаков активности

склеродермического процесса и подострый характер его течения. Так,

обострения у больных с низкой активностью отмечаются в 4,5 раза

реже, чем у больных с умеренной и высокой степенями активности. Ча-

стота обострений в зависимости от характера течения болезни свиде-

тельствует о том, что у больных с хроническим течением они возника-

ют реже; частота их в 3,5 раза меньше, чем у больных с подострым те-

чением. В абсолютном большинстве случаев обострения сопровожда-

ются поражением одной или двух органных систем (соответственно в

период гестации - 76% всех случаев обострений, после родоразрешения

- 88%). Обострения наиболее часто представлены симптомами пораже-

ния кожи (в виде усиления распространенности и выраженности плот-

ного отека, индурации кожи, гииерпигментации и увеличением телеан-

гиоэктазий), сосудистыми и вазосиастическими нарушениями, которые

характеризуются утяжелением и учащением атак синдрома Рейно и свя-

занных с ним трофических нарушений, вплоть до появления множе-

ственных изъязвлений и сухих некрозов; поражением опорно-двига-

тельного аппарата с появлением экссудативного полиартрита, синови-

та, периартрита, сгибательных контрактур и миозита.

Обострение процесса со стороны внутренних органов проявляется по-

ражением сердца с нарушением ритма и проводимости, формированием

склеродермического порока сердца, перикардита и др. Поражение почек

выражается в появлении мочевого синдрома (в виде протеинурии более

0,5 г/сутки, ципиндрурии), а также у части больных развитием истинной

склеродермической почки. Поражение желудочно-кишечного тракта про-

является усилением дисфагии вплоть до рвоты, признаками рефлюкс-эзо-

фагита, поражением кишечника с нарушением функций всасывания

Возможны гематологические нарушения, такие как лейкопения,

аутоиммунная гемолитическая анемия, полиаденопатия.

Из биохимических показателей наиболее частыми и характерными

признаками активности процесса являются гиперпротеинемия и гипер-

гаммаглобулинемия Определяются патологические величины СРБ,

ДФА, серомукоида и других острофазовых белков, которые, являясь

неспецифическими, тем не менее отражают выраженность воспаления и

должны учитываться при контроле за эффективностью лечения.

658

Наиболее информативными являются иммунологические наруше-

ния. При иммуноэлектрофорезе обнаруживают увеличение IgG (реже

классов А и М). Более чем у 2/3 больных выявляется ревматоидный и/

или антинуклеарный фактор, причем у части из них в среднем и иног-

да высоком титре; у 10% больных обнаруживают LE-клеточный фе-

номен и антинуклеарные антитела, циркулирующие иммунные комп-

лексы (ЦИК).

При проведении капилляроскопии ногтевого ложа и широкополь-

ной биомикроскопии конъюнктивы в период обострения заболевания

у больных выявляются "активный" тип склеродермической картины с

появлением выраженных бессосудистых полей, геморрагии, расшире-

ния и деформации капиллярных петель.

Обострения ССД, как правило, не наблюдаются ни в одном из тех

случаев, когда к моменту беременности констатируется клинико-лабо-

раторная ремиссия (в том числе, индуцированная терапией). У боль-

ных, получавших лечение иреднизолоном вплоть до беременности, обо-

стрения возникают обычно реже и носят менее тяжелый характер.

Динамическое наблюдение больных, продолжение и коррекция

дозы преднизолона во время гестационного периода и лечение други-

ми препаратами имеют большое значение в поддержании ремиссии,

предупреждении и купировании обострений.

Таким образом, течение ССД на фоне гестации, риск и тяжесть обо-

стрений определяются активностью заболевания при зачатии, характером

течения склеродермического процесса, а также проводимой терапией.

Около половины больных ССД имеют нарушения менструальной фун-

кции в виде позднего менархе, олигоопсоменореи, аменореи с возникнове-

нием дисфункциональных маточных кровотечений. Частота их возникно-

вения и выраженность коррелируют со степенью активности склеродерми-

ческого процесса и характером его течения. Нарушения более тяжелые и

стойкие наблюдаются у больных с подострым течением ССД и у больных

с высокой степенью активности процесса. Патология менструальной функ-

ции возникает впервые или становится более тяжелой (вплоть до амено-

реи) на фоне клинически выраженного обострения склеродермического

процесса. При снижении активности процесса и в ремиссии заболевания

наблюдается восстановление менструальной функции.

Как правило, больные не испытывают затруднений в достижении

зачатия. Наблюдаются случаи беременности при сохраняющейся вы-

раженной активности склеродермического процесса и дисменорее.

Беременность у больных с таким тяжелым экстрагенитальным забо-

леванием, как ССД, относится к категории высокого риска и требует

659