Ганцев Ш.X. Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов

Подождите немного. Документ загружается.

Глава 19. Лимфогранулематоз

473

узлов у двух больных лимфогранулематозом. В 1902 г. Senn использовал рен-

тгеновские лучи в терапии лимфомы Ходжкина; через четыре года этот метод

появился в России (Решетилло Д. Ф., 1906). И только с начала 1940-х гг. луче-

вая терапия была дополнена химиотерапией. В качестве первого химиотерапев-

тического средства в лечебную практику L. S Coodman и соавт. (1946) предло-

жили мустарген-алкилирующий препарат из группы хлорэтиламинов.

В СССР с 1947 г. Л. Ф. Ларионовым стал использоваться аналог этого пре-

парата — эмбихин. До начала 1960-х гг. применение химиопрепаратов при

лимфогранулематозе было нерегулярным и носило преимущественно исследо-

вательский или паллиативный характер. Основным методом лечения лимфог-

ранулематоза оставалась лучевая терапия. В начале 1960-х гг. Vincent De Vita

предложил новый курс полихимиотерапии — МОРР.

При применении радикальной лучевой терапии в самостоятельном режи-

ме суммарная доза на очаги поражения доводится до 40 Гр за 4-6 недель, а в

зонах профилактического облучения составляет 30-60 Гр за 3-4 недели. Эта

программа лечения является методом выбора только для больных с локальны-

ми (IA-IIA) патологическим стадиями лимфогранулематоза и благоприятными

прогностическими факторами.

В последнее десятилетие наибольшее распространение получили различные

комбинированные химиолучевые программы лечения. Для больных с благо-

приятными прогностическими признаками лечение проводят по программе:

2 цикла полихимиотерапии по любой из схем первой линии + облучение только

зон поражения в дозе 36 Гр + 2 цикла полихимиотерапии по той же схеме, что

и перед облучением.

Комбинированная терапия является методом выбора для больных лимфогра-

нулематозом с I—II (и IE-IIE) стадиями и неблагоприятным прогнозом. Лечение

целесообразно начинать с полихимиотерапии. Объем лечения всегда больше,

чем у больных с благоприятным прогнозом. Используется программа, включа-

ющая 3 цикла полихимиотерапии по одной из схем I линии + облучение по-

раженных зон в дозе 36 Гр (некоторые авторы рекомендуют и профилактичес-

кое облучение зон субклинического распространения) + 3 консолидирующих

цикла полихимиотерапии.

В лечении больных с IIIA стадией лимфогранулематоза в последнее время

все чаще используется комбинированная химиолучевая терапия. Для больных

с благоприятными прогностическими факторами программа лечения вклю-

чает 4 цикла полихимиотерапии I линии + облучение зон поражения в дозе

30-40 Гр.

Для больных с неблагоприятными прогностическими факторами программа

лечения включает 6-8 циклов полихимиотерапии по схеме I линии + облуче-

ние зон поражения в дозе 30 Гр (для больных с полной ремиссией) и 40 Гр (для

больных с остаточными опухолевыми массами). Для лечения больных с генера-

лизованными ШБ-IV стадиями лимфогранулематоза методом выбора является

цикловая полихимиотерапия.

Ниже приведены наиболее распространенные схемы I линии при лечении

лимфогранулематоза:

474 Часть П. Частная онкология

♦ МОРР:

— мустарген (эмбихин) 6 мг/м

внутривенно в 1-й и 8-й дни;

— онковин (винкристин) 1,4 мг/м

(максимум 2 мг) внутривенно в 1-й и

8-й дни;

— прокарбазин (натулан) 100 мг/м

ежедневно внутрь с 1-го по 14-й дни;

— преднизолон 40 мг/м

ежедневно внутрь с 1-го по 14-й дни.

Перерыв между циклами 2 недели.

♦ MVPP

Аналогична схеме МОРР, только в ней онковин заменен на винбластин в

дозе 6 мг/м

в те же дни введения. Перерыв между циклами 3-4 недели.

♦ CVPP:

— циклофосфан 600 мг/м

внутривенно в 1-й и 8-й дни;

— винбластин 6 мг/м

внутривенно в 1-й и 8-й дни;

— прокарбазин 100 мг/м

ежедневно внутрь с 1-го по 14-й дни;

— преднизолон 40 мг/м

ежедневно внутрь с 1-го по 14-й дни в 1-м и 4-м

циклах.

Перерыв между циклами 2 недели.

♦ СОРР

Аналогична схеме CVPP, только в ней винбластин заменен на винкристин

в дозе 1,4 мг/м

(максимум 2 мг) в те же дни введения. Перерыв между

циклами 2 недели.

♦ LVPP

Аналогична схеме CVPP, только в ней циклофосфан заменен на лейкеран

(хлорбутин) в дозе 6 мг/м

(максимум 10 мг) с 1-го по 14-й дни ежедневно

внутрь. Перерыв между циклами 3-4 недели.

♦ ABVD:

— адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м

внутривенно в 1-й и 14-й дни;

— блеомицин 10 мг/м

внутривенно в 1-й и 14-й дни;

— винбластин 6 мг/м

внутривенно в 1-й и 14-й дни;

— ДТИК 375 мг/м

внутривенно в 1-й и 14-й дни.

Перерыв между циклами 2 недели.

При применении только цикловой полихимиотерапии у больных с любой

стадией лимфогранулематоза лечение следует проводить до достижения пол-

ной ремиссии, после чего необходимо провести еще, как минимум, 2 консоли-

дирующих цикла. Полная ремиссия, особенно у больных с генерализованны-

ми стадиями заболевания, редко достигается ранее 4-го цикла полихимиоте-

рапии, поэтому необходимый минимум всей программы лечения составляет

6 циклов.

При лечении поздних рецидивов лимфогранулематоза, возникших после

2 лет полной ремиссии, используются те же принципы, что и у первичных

больных, то есть выбор программы лечения зависит от стадии рецидива, оп-

ределяемой теми же методами диагностики, что и при первичном обследо-

вании. Большую сложность представляет лечение больных с ранними (до

2 лет) рецидивами лимфогранулематоза и больных, у которых не было получено

Глава 19. Лимфогранулематоз

475

полной ремиссии при первичном лечении. Больным с I—II стадиями и благопри-

ятным прогнозом маргинальные (краевые) рецидивы, возникшие в течение пер-

вых 5 месяцев после лучевой терапии, рекомендуется дополнительно облучить

в обычной дозе (40 Гр). Остальным больным показана смена химиотерапии.

Для лечения ранних генерализованных рецидивов после комбинированной

терапии, первично-резистентных больных и больных с непрерывно рециди-

вирующими формами лимфогранулематоза предложено большое число схем

II линии, а в последнее десятилетие и высокодозная химиотерапия под защитой

аутотрансплантации костного мозга или стволовых клеток (схемы III линии).

В схемах II линии нашли широкое применение такие препараты, как CCNU (ло-

мустин), этопозид, тенипозид, а в схемах высокодозной терапии — и алкеран

(мелфалан, сарколизин), цитозин-арабинозид (цитозар, алексан), и препараты

платины.

Схемы II линии для терапии лимфогранулематоза:

♦ B-CAVe:

— блеомицин 5 мг/м

внутривенно в 1, 28, 35-й дни;

— CCNU 100 мг/м

внутрь в 1-й день;

— адриамицин (доксорубицин) 60 мг/м

внутривенно в 1-й день;

— винбластин 6 мг/м

внутривенно в 1-й день.

Курс повторяется на 42-й день.

♦ СЕР:

— CCNU 80 мг/м

внутрь в 1-й день;

— этопозид 100 мг/м

внутривенно капельно с 1-го по 5-й дни;

— преднемусин 60 мг/м

внутрь с 1-го по 5-й дни.

Курс повторяется на 28-й день.

Модификация схемы СЕР для перорального применения:

♦ РЕСС:

— преднизолон 40 мг/м

ежедневно внутрь с 1-го по 7-й дни;

— этопозид 200 мг/м

ежедневно внутрь с 1-го по 3-й дни;

— лейкеран (хлорбутин) 20 мг/м

ежедневно внутрь с 1-го по 5-й дни;

— CCNU 100 мг/м

внутрь в 1-й день.

Перерыв между циклами 3 недели.

♦ ABVD-salvage для резистентных к МОРР и ее модификациям больных:

— адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м

внутривенно в 1-й и 14-й дни;

— блеомицин 10 мг/м

внутривенно в 1-й и 14-й дни;

— винбластин 6 мг/м

внутривенно в 1-й и 14-й дни;

— ДТИК (имидазол-карбоксамид) 175 мг/м

ежедневно внутривенно с

1-го по 5-й дни.

Перерыв между циклами 4-6 недель.

♦ MOPP/ABV (возможно в первую неделю цикла использование одной из

модификаций схемы МОРР):

— мустарген (эмбихин) 6 мг/м

внутривенно в 1-й день;

— онковин (винкр*истин) 1,4 мг/м

внутривенно (максимум 2 мг) в 1-й

день;

— прокарбазин (натулан) 100 мг/м

ежедневно внутрь с 1-го по 7-й дни;

476

Часть II. Частная онкология

— преднизолон 40 мг/м

ежедневно внутрь с 1-го по 8-й дни;

— адриамицин (доксорубицин) 35 мг/м

внутривенно в 8-й день;

— блеомицин 10 мг/м

внутривенно в 8-й день;

— винбластин 6 мг/м

внутривенно в 8-й день.

Перерыв между циклами 3 недели.

Схемы III линии (высокодозная терапия + аутомиелотрансплантация или

возвращение стволовых клеток):

♦ BEAM:

— BCNU (кармустин) 300 мг/м

внутривенно в 1-й день;

— этопозид 100-200 мг/м

внутривенно в 2-5-й дни;

— цитозар 200-400 мг/м

внутривенно в 2-5-й дни;

— мелфалан 140 мг/м

внутривенно в 6-й день;

— аутомиелотрансплантация или возвращение стволовых клеток на 7-й

день.

В настоящее время отмечается увеличение прогностически неблагоприят-

ных факторов и повышение процента первично-резистентных форм лимфогра-

нулематоза к цитостатической терапии. Все это приводит к ухудшению эффек-

та лечения, невозможности проведения его в оптимальных дозах и режимах.

В результате всего этого сокращаются сроки ремиссий, повышается количество

рецидивов, уменьшается продолжительность жизни пациентов. В последнее

время широко используется высокодозная химиотерапия с облучением или без

него перед аутотрансплантациеи костного мозга, высокодозная химиотерапия

в сочетании с введением рекомбинантного человеческого гранулоцитарного

колониестимулирующего фактора, высокодозная химиотерапия с применени-

ем аутологичных клеток — предшественников гемопоэза из периферической

крови.

Оценку непосредственных результатов лечения у больных проводят на осно-

вании следующих клинических критериев.

Объективный лечебный эффект оценивают с помощью физикального обсле-

дования, ультрасонографического и рентгенологического исследований после

3-го и 6-го курсов изучаемых вариантов лекарственной терапии согласно кри-

териям, рекомендованным ВОЗ (Женева, 1979):

♦ полная ремиссия — полное исчезновение всех клинических и лаборатор-

ных проявлений опухолевого заболевания на срок не менее 4 недель; для

гемобластозов с вовлечением костного мозга необходима полная нормали-

зация миелограммы и гемограммы;

♦ частичная ремиссия — уменьшение всех измеряемых опухолей не менее

чем на 50 % на срок не менее 4 недель;

♦ стабилизация — уменьшение опухолевых очагов менее чем на 50 % при

отсутствии новых поражений или увеличении опухолевых очагов не более

чем на 25 %;

♦ прогрессирование — увеличение размеров опухолей на 25 % и более и/или

появление новых очагов поражения.

Глава 19. Лимфогранулематоз

477

Динамику В-симптомов опухолевой интоксикации оценивают по наличию

или отсутствию данных симптомов после 3-го и 6-го курсов изучаемых вариан-

тов лекарственной терапии.

Наряду с критериями «безрецидивная выживаемость» и «общая выживае-

мость» во второй половине 1990-х гг. для оценки эффективности лечения были

введены новые критерии: «выживаемость, свободная от неудач лечения» и

«бессобытийная выживаемость».

1. Безрецидивная выживаемость (DFS — disease free survival) рассчитыва-

ется от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или после-

дней явки больного. Безрецидивная выживаемость характеризует только

группу больных, достигших полной ремиссии, и показывает, какая часть

из этих больных имеет возможность прожить указанный срок без призна-

ков возврата заболевания.

2. Выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF — freedom from treat-

ment failure), рассчитывается от начала лечения до любой «неудачи» ле-

чения или до даты последней явки больного. Под «неудачей» лечения

понимается: прогрессирование в процессе лечения, отсутствие полной

ремиссии после окончания всей программы лечения, рецидив, осложне-

ния лечения, вызвавшие его прекращение, смерть от любой причины.

Выживаемость, свободная от неудач лечения, характеризует всю группу

больных, начавших лечение, и показывает, какая часть из всей группы

больных имеет возможность прожить указанный срок без признаков за-

болевания.

3. Выживаемость, зависящая от заболевания (DSS — disease specific sur-

vival), рассчитывается от даты начала лечения до даты смерти от данной

болезни или до даты последней явки больного. Выживаемость, зависящая

от заболевания, характеризует всю группу больных, начавших лечение,

и показывает, какая часть больных могла бы прожить указанный срок,

если бы не было смертей от осложнений лечения в полной ремиссии забо-

левания.

4. Общая выживаемость (OS — overall survival) рассчитывается от даты на-

чала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки

больного. Общая выживаемость характеризует всю группу больных, на-

чавших лечение, и показывает фактическую выживаемость на указанный

срок наблюдения.

5. Бессобытийная выживаемость (EFS — event free survival) рассчитывает-

ся от даты начала лечения до любого «отрицательного» события или до

даты последней явки больного. Под «отрицательным» событием понимает-

ся: прогрессирование, отсутствие полной ремиссии после окончания всей

программы лечения, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение,

рецидив, смерть от любой причины, а также вторая опухоль или любое

другое позднее осложнение лечения, угрожающее жизни больного. Бессо-

бытийная выживаемость характеризует всю группу больных, начавших

лечение, и отражает длительность и качество жизни всех больных данной

группы.

478 Часть II. Частная онкология

Ниже приведены федеральные стандарты лечения больных лимфогрануле-

матозом с учетом стадий заболевания, прогностических факторов («Алгоритмы

объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований». — М.,

2002).

С81.0-9.* ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ

И. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕЧЕБНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ

♦ Лечение IA и НА ст. с благоприятным прогнозом.

IA ст:

1. Два цикла химиотерапии по схеме CVPP (СОРР).

2. Лучевая терапия на зону поражения до 36 Гр в динамическом режиме

фракционирования.

3. Два цикла по схеме CVPP (СОРР).

ПА ст:

1. Два цикла по схеме CVPP (СОРР).

2. Лучевая терапия на зоны поражения 36 Гр и возможного метастазиро-

вания на этаже до 30 Гр.

3. Два цикла по схеме CVPP (СОРР).

♦ Лечение IA и ПА ст. с промежуточным прогнозом.

IA ст:

1. Три цикла по схеме CVPP (СОРР).

2. Лучевая терапия на зону поражения до 36 Гр.

3. Три цикла по схеме CVPP (СОРР).

ПА ст:

1. Три цикла по схеме CVPP (СОРР).

2. Лучевая терапия на зоны поражения 36 Гр и возможного метастази-

рования на этаже до 30 Гр.

3. Три цикла по схеме CVPP (СОРР).

♦ Лечение распространенных форм лимфогранулематоза с промежуточным

прогнозом IIB-IV ст.

1. Проведение 6 циклов полихимиотерапии по схемам:

— COPP/ABV;

— ABVD.

2. Лучевая терапия:

— при ПВ стадии: на очаги поражения до 36 Гр, профилактически на

очаги возможного метастазирования на этаже до 30 Гр. Профилак-

тическое облучение селезенки до 30 Гр;

— для IIIA ст.: на очаги поражения до 36 Гр, профилактически на

очаги возможного метастазирования на этаже до 30 Гр;

— для ПШ, IVA и IVB ст.: на очаги поражения до 30 Гр.

♦ Лечение распространенных форм лимфогранулематоза с неблагоприят-

ным прогнозом IIB-IV ст.

*КодМКБ-10.

Глава 19. Лимфогранулематоз

479

1. Проведение полихимиотерапии:

— VELP-DCHOP от 8 до 10 циклов;

— BEACODP 8 циклов.

2. Лучевая терапия:

— для ИВ стадии: на очаги поражения до 36 Гр, профилактически на

очаги возможного метастазирования на этаже до 30 Гр. Профилак-

тическое облучение селезенки до 30 Гр;

— для IIIA стадии: на очаги поражения до 36 Гр, профилактически

на очаги возможного метастазирования на этаже до 30 Гр;

— для ШВ, IVA и IVB ст.: на очаги поражения до 30 Гр.

♦ Особенности дистанционной гамма-терапии при стадии болезни Е:

1. Если экстранодальное поражение подверглось полной резорбции (ПР)

за 2 курса полихимиотерапии, то после проведенного полного объема

ПХТ от проведения лучевой терапии на очаг поражения Е целесообраз-

но воздержаться.

2. Если после 2 курсов полихимиотерапии нет полной резорбции экстра-

нодального очага, но до окончания 6 курсов он подвергся резорбции,

то лучевая терапия проводится в профилактических дозах — 30 Гр.

3. Если после окончания лекарственного лечения сохраняется остаточная

опухоль, то лучевая терапия проводится в лечебных дозах — 36 Гр.

19.9. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ. ПРОГНОЗ

Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость больных с локальными фор-

мами лимфогранулематоза с наддиафрагмальной локализацией процесса со-

ставляет при комплексной терапии около 90 %. При лимфогранулематозе ША

стадии 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость составляет более 80 %,

при ШБ стадии — около 60 %. Пятилетняя общая выживаемость при IV стадии

после полихимиолучевого лечения составляет около 45 %.

19.10. ЭКСПЕРТИЗА НЕТРУДОСПОСОБНОСТИ.

СОЦИАЛЬНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РЕАБИЛИТАЦИИ

БОЛЬНЫХ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ

При благоприятном клиническом прогнозе критериями возвращения к трудо-

вой деятельности являются:

♦ общее удовлетворительное состояние;

♦ психологическая «оправленность»;

♦ нормализация гематологических и биохимических показателей;

♦ законченное лечение осложнений.

При эффективном незаконченном лечении продолжительность ВУТ может

быть больше. При проведении химиотерапевтического лечения, хорошей пе-

реносимости и отсутствии осложнений, требующих лечения между курсами,

больные временно нетрудоспособны на этот период. В остальных случаях и при

480

Часть II. Частная онкология

проведении химиотерапии у больных с сомнительным прогнозом временная

нетрудоспособность не должна превышать 4 месяца с последующим направле-

нием на МСЭ.

Противопоказанные виды и условия труда:

♦ тяжелый и средней тяжести труд;

♦ работа в горячих цехах;

♦ работа в условиях локальной или общей вибрации.

Показания для направления на МСЭ.

На МСЭ направляются:

♦ радикально леченные больные после завершения лечения и реабилитации

при необходимости трудоустройства;

♦ больные, получающие адъювантную химио- и гормонотерапию;

♦ больные с рецидивом и появлением отдаленных метастазов;

♦ для повторного или досрочного освидетельствования.

Стандарты обследования при направлении на МСЭ:

♦ клинический анализ крови;

♦ биохимические показатели крови;

♦ рентгенограмма грудной клетки, при необходимости — томограммы;

♦ ЭКГ;

♦ основные показатели гемодинамики;

♦ УЗИ печени.

В направлении на МСЭ необходимо дать полную характеристику опухоли и

характера проведенного лечения, по показаниям — заключение психолога.

Экспертиза трудоспособности позволяет оценить степень нарушения жизне-

деятельности, социальную недостаточность и, при необходимости, разработать

программу реабилитации больных лимфогранулематозом.

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1. Что такое лимфогранулематоз, кто впервые описал это заболевание?

2. В каких возрастных группах может встречаться лимфогранулематоз?

3. Какие группы лимфатических узлов поражаются наиболее часто?

4. Что включает в себя определение «симптомы интоксикации»?

5. Чем отличается пункционная биопсия от открытой биопсии?

6. Какие гистологические варианты лимфогранулематоза вы знаете?

7. Как называется диагностическая для лимфогранулематоза клетка?

8. Что можно увидеть на рентгенограмме у больных лимфогранулематозом с

поражением медиастинальных лимфатических узлов?

9. Какой радиоизотопный препарат используется для диагностики распрост-

раненности поражения у больных лимфогранулематозом?

10. Сколько стадий лимфогранулематоза вы знаете?

11. Какие методы лечения используются у больных лимфогранулематозом?

Глава 19. Лимфогранулематоз

481

12. Какие схемы полихимиотерапии (I линии) наиболее часто используются у

больных лимфогранулематозом?

13. Какие факторы являются прогностически неблагоприятными у больных

лимфогранулематозом?

14. Как и в каких дозах проводится лучевая терапия у больных лимфогрануле-

матозом?

15. Как оценивают результаты лечения больных лимфогранулематозом?

16. Каковы отдаленные результаты лечения больных лимфогранулематозом?

СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ

ЛИТЕРАТУРЫ

Баженова А. П., Островцев Л. Д., Хаханошвили Г. М. Рак молочной железы. —

М.: Медицина, 1985. — 286 с.

Блохин Н. Н„ И тин А. Б., Клименков А. А. Рак поджелудочной железы и внепе-

ченочных желчных путей. — М.: Медицина, 1982. — 271 с.

Вагнер Р. И., Барчук А. С, Блинов Н. Н. Диагностика рака легкого в поликли-

нических условиях. — Л.-М., 1986. — 128 с.

Василенко И. В., Садчиков В. Д., Галахин К. А. и др. Предрак и рак желудка:

этиология, патогенез, морфология, лечебный патоморфоз. — Киев: Книга-

плюс, 2001. — 232 с.

Возный Э.К. Эндокринная терапия рака молочной железы. — М., 1999. —

24 с.

Ганцев Ш. X., Ручкин В. П., Фролова В. Ю. и др. Рак и геологические формации:

Здравоохранение Башкортостана. — Уфа, 2002. — 48 с.

Гершанович М. Л., Борисов В. И., Сидоренко Ю. С, Тюляндин С. А., Горбуно-

ва В. А. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии

в онкологии // Вопросы онкологии. — 1995. — № 2 (41). — С. 21-30.

Давыдов М. И., Волков С. М., Полоцкий Б. Е. и др. Результаты лечения больных

раком легкого // Обзорная информация, медицина и здравоохранение. Вы-

живаемость онкологических больных. — 1989. — № 3. — С. 2-12, 66.

Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е. Современные аспекты эпидемиологии, семиоти-

ки и лечения рака легкого // Терапевтический архив. — 1990. — № 10. —

С. 58-63, 68.

Давыдов М. И. Хирургическое лечение рака легкого // Европейская школа онко-

логов: Сб. науч. тр. — 14-17 сентября 1993 г. — М., 1993. — С. 11-16, 65.

Давыдов М. И., Полоцкий Б. Е. Рак легкого. — М.: Медицина, 1994. — 67 с.