Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

• Глана 2. Норммьный

гемости

не

могут

проникать через тромбоцитарную мембрану, но способны взаимодеМ

ствовать со специфическими рецепторами их плазмалеммы. Агенты, активирую^

щие

тромбоциты, представлены двумя группами:

1) нерастворимые адгезивные белки субэндотелия, с которыми тромбоцитм

могут

вступать в контакт после повреждения эндотелия и при более глубоком

повреждении тканей;

2) естественные растворимые агонисты, имеющиеся в поврежденных тканяя

или

генерируемые при стимуляции клеток.

Первая

группа активных агентов инициирует адгезию тромбоцитов.

Адге-

зия

по своему механизму является сложным процессом, который начинается^

когда тромбоциты вступают в контакт с чужеродной для них поверхностью суб-

эндотелия.

результате

взаимодействия специфических тромбоцитарных ре-

цепторов адгезии со структурами субэндотелиального матрикса тромбоци-;

ты активируются, изменяют свою форму и прилипают к этим структурам. Это]

завершается необратимой адгезией, или распластыванием на субстратной пен

верхности. В фазе распластывания резко увеличиваются площадь контакта и

степень молекулярных взаимодействий тромбоцитов с субэндотелием, что дела-

ет прочной фиксацию этих клеток и тромбоцитарных агрегатов на поврежден-

ных тканях стенки

сосуда.

В нормальном организме поврежденная стенка

сосуда

богата адгезивными

белками экстрацеллюлярного матрикса, и прежде всего коллагеном, различные;

типы

которого существенно различаются по своей реактивности к тромбоцитам,)

Из

других

адгезивных белков субэндотелия

следует

назвать фактор Виллебранда

(VWF, ФВ), фибронектин, витронектин ламинин и тромбоспондин. На экспози-j

рованных поврежденных тканях из плазмы адсорбируется также фибриноген,]

Взаимодействие с коллагеном и с другими адгезивными белками субэндотелиЯ|

медиируется несколькими тромбоцитарными гликопротеиновыми (GP) рецеп-

торами:

GPIa-IIa,

GPVI, GPIV,

GPIIb-IIIa

— и другими интегринами, а в случае,

связи,

опосредованной ФВ, — комплексом GPIb-IX-V, а также

GPIIb-IIIa.

В па-

тологических условиях к реактивным поверхностям

могут

быть отнесены пато-

логически измененный эндотелиальный слой, атеросклеротические бляшки, им

кусственные клапаны сердца и сосудистые шунты.

Прилипание

кровяных пластинок к субэндотелиальным структурам, прежде

всего к коллагену, по своему механизму различается в зонах циркуляции с ма-

лой скоростью (и низким напряжением сдвига) и большой скоростью тока кро-

ви

(и высоким напряжением сдвига). При низком напряжении сдвига (в

случае

повреждения стенок крупных артерий, вен) тромбоциты присоединяются к кол-

лагену и фибронектину непосредственно через экспрессируемые

GPIa-IIa

GPVI.

При высоком напряжении сдвига (в

случае

повреждения мелких артерий

артериол) адгезия кровяных пластинок к коллагену опосредована высокомо-

лекулярным (до 20 млн Да) кофактором адгезии — фактором Виллебранда.

В зоне повреждения этот кофактор находится вместе с другими адгезивными

протеинами

в субэндотелии. Плазменный ФВ не может непосредственно взаи-

модействовать с кровяными пластинками без предварительной его активации,

так

как в нем не экспозированы места связи с тромбоцитарными рецепторами.

Но

в рассматриваемых условиях повреждения в зоне высокого напряжения

сдвига крови под влиянием гемодинамических сил и контакта с субэндотелием

ФВ

из плазмы подвергается конформационным изменениям, в нем экспозиру-

urn

riiMOi

ш<:

<•

кующие домены связи — с тромбоцитарным GPIb-IX-V и с колла-

»'

ivin.i.iic

on соединяется, с одной стороны, с коллагеном, а с

другой

—

мм тромбоцитарным рецептором. В последнем (в GPIba) под влияни-

и;п||)яжсния сдвига или первичного контакта тромбоцитов с колла-

• пилимому, также становятся доступными места связи с ФВ. Таким об-

• формируется

«ось

адгезии»: коллаген — плазменный ФВ —

GPIb.

Воз-

и'дикгмис кровяных пластинок и непосредственно с ФВ, находящимся

не -щи (н котором места связи с

GPIb

доступны без дополнительной ак-

пи

PI мим

случае

«ось

адгезии* двухчленная: субэндотелиальный ФВ -

• «н.р.мимой агрегации тромбоцитов. Процесс активации тромбоци-

\с ичанмодействия с адгезивными белками субэндотелиального матрик-

ншптн

и иееми появляющимися в зоне повреждения естественными рас-

iMii лгопистами, каждый из которых имеет на мембране свой специфи-

|М1[('И1(1|) или несколько рецепторов. К растворимым агонистам

и, н.шрнмер, АДФ (ADP), серотонин, адреналин, PAF,

ТхА

и лабиль-

tlpni пи ннндины, выделяемые из тромбоцитов; PAF и ADP — из активиро-

инок

.шдотелия и поврежденных тканей сосудистой стенки; ADP — из

Штрииитои,

которые в зоне повреждения подвергаются микрогемолизу.

Агре-

идуцируется также первыми малыми количествами сильнейшего актива-

•

громбопитов — тромбина, который генерируется на поверхности клеток суб-

ЮТелин и активированного эндотелия, экспрессирующих тканевой фактор.

ширимые агонисты связываются со своими рецепторами на поверхности

итарной мембраны, и в

результате

этого в процесс агрегации вовлекает-

о. р большее число тромбоцитов, поступающих с кровью в зону повреждения.

| июцпты

могут

активироваться и агрегировать также вследствие действия на

• Mhp.uiy гемодинамических сил движущейся крови в зоне с высоким напря-

«•м сдвига, в особенности в

местах

патологического сужения

сосудов

и при

шкнонении

турбулентного тока крови.

Мембранные взаимосвязи и воздействия на мембрану вызывают серию пере-

нпмлов активации: прежде всего к интегрину

GPIIb-IIIa,

который опосре-

нрегацию тромбоцитов (1), а также через мембрану и цитоплазму внутрь

(2), в итоге

чего

стимулируются внутриклеточные субстанции и

структу-

•

к'уществляющие непосредственно ее финальные реакции. В

результате

пе-

мембранного сигнала активации развивается доступность основного ре-

ip,i агрегационной реакции —

GPIIb-IIIa,

которая обусловлена конформа-

цжишыми изменениями молекулы данного комплекса с экспозицией мест связи

фибриногена и

других

адгезивных белков. После этого фибриноген, кото-

1-1.иг

ннляется симметричной молекулой, в присутствии ионов Са

связывается

рецепторами

GPIIb-IIIa

двух

близлежащих тромбоцитов. Содействуют соеди-

Нгмию тромбоцитов

друг

другом,

как и адгезии к субэндотелиальным

структу-

обраиующиеся в это время их многочисленные отростки — филоподии. Не-

пАхпдимое

для осуществления этих связей столкновение отдельных пластинок

мрпнеходит в условиях тока крови в организме или в перемешиваемой плазме

| нрегометре.

Итак,

результате

мембранной активации на ранних фазах тромбоцитарного

м'мпстаза последующее обеспечение доступности мембранного рецептора

i.l'llh-IIIa

служит

необходимым условием развития фазы агрегации. Здесь про-

Глава

Нормальный

гемост

является закономерность последовательного развития

фаз

благодаря

тому,

биохимические

молекулярные изменения любой

из них

создают предпосылку

для развития последующих.

Фаза

тромбоцитарной секреции и вторичной необратимой агрегации.

Адгезия

первичная агрегация

образованием относительно малого числа

не-

больших

непрочных агрегатов

- это

только начальные ступени

цепи гемо-

статических реакций тромбоцитов,

и они

сами

по

себе

не

способны обеспечить

эффективный

гемостаз. Однако практически

все

мембранные изменения

пери-

од адгезии

обратимой агрегации связаны

передачей сигнала

не

только

на

GPIIb-IIIa,

но и

внутрь клетки. Начало передачи сигнала через мембрану осуще-

ствляется

помощью системы

так

называемых G-протеинов,

т. е.

белков, связы-

вающих гуанозинтрифосфат (GTP-связывающих белков).

тромбоците имеется

несколько

взаимосвязанных

путей внутриклеточной трансмиссии сигналов

активации:

простагландин-тромбоксановый путь, полифосфоинозитидныи

тирозинкиназный.

каждом

из

этих путей

результате

сигнального стимула

мембране развивается последовательный

ряд

ферментативных реакции

обра-

зованием

вторичных передатчиков

мессенджеров.

При

этом

клетке повыша-|

ется уровень свободного цитоплазматического

Са*.

который является главным

биорегулятором ферментативных реакций

во

всех

путях

передачи сигналов

акН

тивации

конечных эффектов.

Как

было установлено

в 60-х

годах

столетия, тромбоциты являются

сек-

реторными клетками. Они

содержат

гранулах

хранения активные подлежа-

щие

секреции субстанции, которые обеспечивают выполнение этими клетками

организме ряда важнейших гемостатических

других

защитных функции. Грану-

лы отличаются

по

содержанию хранимых

в них

активных субстанции

силе,

не-

обходимой

для

индуцирования высвобождения последних. Секреция

из

плотны!

телец

ос-гранул может быть индуцирована

как

сильными,

так и

слабыми агони1

стами, осуществляется через

1-2 мин на 100 %.

Секреция

из

лизосомальных

гра-

нул вызывается после действия сильных агонистов, протекает медленнее

в «i

чение нескольких минут

- и

завершается опустошением

гранул

только

на 60 /о. 1

Тромбоциты имеют

механизмы осуществления секреторного процесса,

именно

пути

передачи сигналов стимуляции,

приводящие

активации

акто-

миозиновой системы, что

завершается сократительной реакцией

выделением

(экструзией)

по

каналам открытой канальциевой системы

(OCS) в

окружающую

среду

многочисленного содержимого

гранул

хранения. Сокращение тромбоцитарч

ного актомиозина обеспечивает

не

только

сам акт

высвобождения,

но и

сближе

ние

тромбоцитов

агрегате

(т. е.

консолидацию тромбоцитарной пробки

и ре

тракцию фибринового

сгустка,

что

необходимо

для

окончательного гемостаза).

Механизмы передачи сигналов активации внутрь клетки

системам, реали

зующим

ее

финальные функциональные реакции,

в том

числе

секреторные

достаточно сложны

различны

для

слабых

сильных агонистов.

сильным

агонистам относятся тромбин

коллаген

больших

дозах.

Эти

агонисты после

соединения

со

своими рецепторами

связи

соответствующими G-протеинамй

мембраны способны активировать фосфолипазу

С (PLC) и

включать таким

об-

разом полифосфоинозитидныи

(PPI)

путь

передачи сигнала стимуляции кото

рый

завершается активацией протеиикиназы

(РКС)

генерацией ионофора

инозитолтрисфосфата

(1Р

(

Обе

конечные линии данного пути

(PPI)

создаю!

необходимые

основные

УСЛОВИЯ

для

стимуляции сократительной системы гром

•мооцитов

гемостазе <•

Mm.

нызывая соответственно через

РКС

фосфорилирование белков этой

Нли л

через

1Р

—

повышение содержания свободного цитоплазматического

•)•

|днмо подчеркнуть,

что

взаимодействие

рецепторами тромбоцитар-

|)нмы

так

называемых слабых агонистов

(АДФ,

серотонина,

эпинефри-

•

IX доз

коллагена

тромбина)

дает

недостаточно сильный сигнал

для

прямой стимуляции сокращения актомиозина. Поэтому

при

действии

1ЧШИСГОВ

для

полной эффективной активации требуются дополнитель-

•IHI

включением положительных обратных связей, усиливающих

пер-

егнал после развития обратимой агрегации.

Эти

дополнительные реак-

мим,

прежде всего,

простагландин-тромбоксановым путем передачи

•

1,1 .и

шпации.

ними,

вызываемые

плазматической мембране

при

взаимодействии

М11|кн1

(

естественными

слабыми агонистами и при

последующем контак-

1м

процессе первичной агрегации, приводят

активации мембранной

ищи

ii.i А

(PLA

). PLA

свою очередь, индуцирует цепь реакций

про-

||щи

тромбоксанового пути, который начинается

высвобождения

из

I'.IIIMI.IX

фосфолипидов арахидоновой кислоты

приводит

образованию

инных продуктов,

как

лабильные простагландины

(PGG

PGH

)

и, осо-

, 1|К1мбоксан

(ТхА

). Последний является короткоживущим

очень

н.ппконстриктором

эндогенным агонистом. Выделяясь

из

тромбоци-

(

ни н.шансь

рецепторами плазматической мембраны

(как

данной клетки,

Ч'ушх кровяных пластинок, приносимых током крови),

ТхА

PGG

PGH

шип-

первую положительную обратную связь,

т. е.

рекрутируют допол-

Ikimc

число фибриногеновых рецепторов, расширяют плацдарм агрегации,

пливают сигнал активации, передаваемый

внутренним эффекторным

I'.IM

клетки. Большое значение имеет

способность

ТхА

после соедине-

рсцспторами плазмалеммы стимулировать PLC

полифосфоинозитид-

П)

м.

активации, завершающийся фосфорилированием сократительных

бел-

'11(1

это

наиболее существенно, поскольку

сам

образовавшийся

клетке

5oi

('посредственно данных реакций

не

вызывает.

п.i конечном этапе передачи сигнала активации, благодаря сокраще-

•

рпмЬпцитарного актомиозина, индуцируемого

как

сильными агонистами,

(tHiiicc длинным путем) слабыми агонистами, осуществляется

ряд

финаль-

1МХЦИЙ,

из

которых наиболее важными являются

два

эффекта:

in,

как

актомиозиновые филаменты пересекают

всю

цитоплазму тромбо-

внутренней стороны мембраны связаны

теми

же

трансмембранными

нцютсинами

lib—Ilia,

которыми

наружной стороны соединены

меж-

(итарные фибриногеновые/фибриновые мосты связи,

то

сокращение

ак-

ции.i

каждой пластинке, включенной

тромбоцитарно-фибриновую

иринодит

сокращению системы

целом.

результате

это

приводит

к уп-

MiMtn

(кпнсолидации) тромбоцитарных агрегатов

ретракции тромбоци-

фибринового сгустка;

фищение

актомиозина является

механизмом осуществления секре-

акций.

Механизм высвобождения

из

гранул хранения обусловлен

тем,

ipit

сокращении

актомиозиновых волокон, связывающих

разных направ-

||-

цитоплазматические

концы трансмембранных гликопротеинов lib—Ша

четки на

противоположно расположенных

ее

сторонах, происходит

<•

Глава

Нормальный

гемостаа!

повышение

внутриклеточного давления, передвижение гранул, сближение

слияние

их

мембран

мембранами OCS

плазматической мембраной

и,

нако

нец,

выброс (экструзия) через

эти

места содержимого гранул

каналы

OCS и

окружающую

среду.

Последнее

приводит

развитию второй волны агрегации

(вследствие высвобождения эндогенных агонистов)

обеспечивает

ее

необрати-

мость

(в

результате

высвобождения адгезивных белков, укрепляющих фибрино-

геновые связи).

Но

функциональные последствия секреции значительно шире,

они

определяются характером содержимого различных гранул хранения.

Из

плотных телец

(5-гранул) высвобождаются гемостатически активньш

субстанции, необходимые

для

усиления

зоне сосудистого повреждения вазо-

спазма (зпинефрином, серотонином),

также активации

агрегации тромбоци-

тов.

результате

секреции АДФ, серотонина, эпинефрина

после

их

связи

с со^

ответствующими мембранными рецепторами реализуется важнейшая

вторая

положительная

обратная связь,

которая вместе

первой

делает

возможной

развитие вторичной агрегации

при

действии слабых агонистов. Здесь нужно

от-

метить,

что третья обратная связь тромбоцитарной активации

(хотя

по

важности

она не

является последней) осуществляется через первые малые коли-

чества сильнейшего тромбоцитарного активатора

—

тромбина, генерируемого

зоне повреждения, прежде всего,

на

тромбоцитарной поверхности

при ини-

циирующем эффекте тканевого фактора стимулированных моноцитов

клеток

стенки

сосуда

(эндотелиоцитов, макрофагов, фибробластов). Из

7-гранул

(лизо-

сом) высвобождаются лизосомальные энзимы, принимающие участие

рекана-,

лизации

сосуда

после завершения гемостаза.

Из

а-гранул

секретируется более

протеинов, которые играют большуи

роль

не

только

гемостатических реакциях,

но и в

других

физиологических

и|

патологических процессах организма. Можно назвать следующие группы актив-

ных секретируемых субстанций.

Коагуляционные протеины

(тромбоцитар-

ный

фибриноген, фактор

высокомолекулярный кининоген), антифибриноли-

тические компоненты (а

-антиплазмин, PAI-1)

и ряд

субстанций

с антикоагу-

лянтными

свойствами (а

-макроглобулин, о^-ингибиторный протеин,

ингибитор фактора

Х1а,

протеин

нексин

II,

TFP1)

тем или

иным способом

принимают участие

процессе свертывания крови

и его

регуляции.

Адгезив-1

ные протеины

(фибриноген, ФВ, тромбоспондин, фибронектин, витронектин,

богатый гистидином гликопротеин)

участвуют

дальнейшем развитии необра-1

тимой адгезии

укреплении фибриногеновых связей агрегировавших тромбо-

цитов.

Факторы, стимулирующие рост, и

прежде всего

так

называемый выде-

ляемый тромбоцитами фактор роста

(PDGF

—

platelet

derived

growth

factor),]

весьма важны

для

репарации поврежденных стенок сосудов,

а в

патологическим

условиях принимают участие

развитии атеросклероза.

Итак,

на

основании изложенного понятно, почему рассмотренную фазу агре^

гации

называют

вторичной (в

основе

ее

лежит высвобождение

из

тромбоцитов

эндогенных агонистов, вызывающих более позднюю агрегационную реакцию)

необратимой

(в

результате

ее

тромбоциты

не

могут

отделяться

от

агрегата,

гам

скольку

они

максимально сближены вследствие сокращения актомиозиновых

структур,

фибриногеновые/фибриновые связи укреплены адгезивными

про-

теинами,

секретированными

из

а-гранул). Фазу вторичной агрегации называют

также фазой секреции

необратимой вторичной агрегации,

так

как секреторные

реакции достигают и это

нремн кульминации

являются основой

ее

развития.

(мпиных

компонентов

гемостаза

2.3.

УЧАСТИЕ ПЛАЗМЕННЫХ КОМПОНЕНТОВ

ГЕМОСТАЗЕ

in ущнтнления механизма окончательного гемостаза, а именно для об-

шии

нторичной гемостатической пробки, важен процесс свертывания кро-

мом процессе принимают участие факторы свертывания крови, синтез ко-

М|ши) холит н паренхиматозных клетках печени (табл. 2.1).

ИНТШ

том

сосуде

факторы свертывания (прокоагулянты) циркулируют

in ,и. гинных проэнзимов — предшественников. Повреждение сосудистой

i и II н

случае

с тромбоцитами, сопровождается последовательной акти-

фн трон свертывания крови. В

результате

образуются два основных

in i мчгуляционного гемостаза — тромбин и фибрин, которые стабили-

п»рничную тромбоцитарную пробку и таким образом способствуют

мшму гемостазу.

iHiiniuiiiin изучения функции и взаимодействия факторов свертывания

it 1964 г. была предложена так называемая каскадная модель процесса

кроки.

Основное внимание в этой модели уделено

структуре

коагу-

процесса как серии протеолитических реакций, в

результате

кото-

•ктпры

снертывания крови трансформируются в свою активную форму.

Юм клеточные компоненты, на которых происходит композиция энзима-

ми

iHiMiifit'KcoB, рассматриваются как источник анионных фосфолипидов.

Плазменные

факторы свертывания крови

(Зубаиров

Синоним

Протромбин

ЦОЛОрИН

•нвортин

ЛмикнМОфИЛЬНЫЙ

пин

ФШСГОр

Кристмаса

Ф»ктор

Стюарта

—

U(iny

»р

Фиктор

Розенталя

Фпкгор

Хагемана

Фибринстабилизи-

1»умш|ии

фактор

Йишюбранда

Концентрация

плазме,

мкмоль

5,9—11,7

1,4—2,1

0,02—0,04

0,002—0,04

0,0003—0,001

0,09

0,1—0,2

0,025—0,03

0,2—0,5

0,03—0,13

0,05

Период

полужизни

крови,

64—96

4—6

15—20

60—80

50—70

40—50

24—72

Минимальный

уровень,

необ-

ходимый

для

гемостаза

0,8

Г/Л •

30%

10—15%

10%

20—35

20—30

10—20%

Снижение

уровня

не

вызывает

кровоточиво-

сти

3—5%

Таблица

2.1

Ц. М.,

2000)

Место

синтеза

Печень,

гепатоциты

Печень,

гепатоциты

Печень,

гепатоциты,

мегакариоциты

Печень,гепатоциты

Костный

мозг,

мегака-

риоциты

Эндотелиальные

клет-

ки,

мегакариоциты

мвчани»:

? — значение не

известно.

-О-

Глава

Нормальный

гемос

Согласно каскадной модели, активация коагуляционных факторов, привод

щая

к образованию тромбина и фибрина, осуществляется

двумя

путями — вна

ним

и внутренним, в зависимости от характера активирующей поверхности

начальных этапах процесса свертывания крови (схема 2.1).

Контактная

поверхность

XII "

Тканевой

фактор

VII

ФСЛ

Протромбин

Фибриноген

Протромбиназа

Тромбин

Фибрин-мономер

Растворимый

фибрин

Плазмин

•

*•

Нерастворимый фибрин

Схема.

2.1. Каскадная модель свертывания крови

Для внешнего пути такой поверхностью является тканевой фактор (ТФ). Ком

такт с ТФ происходит после повреждения эндотелия, поскольку он находится ц

субэндотелиальных

структурах

(отсюда и название — внешний путь). Для

реннего пути

требуется

поверхность активированных тромбоцитов, которые

ляются составными частями крови (отсюда название — внутренний путь),

чительной особенностью внешнего и внутреннего пути активации свертывания]

крови является

участие

различных прокоагулянтов в образовании протромбин^

зы,

которая представляет собой комплекс из активированных факторов Ха и Va.

Как

видно из представленной каскадной модели свертывания крови, образа)

вание протромбиназы по внешнему пути запускается ТФ, который в комплексеГ

фактором

Vila

и при участии ионов кальция активирует фактор X. Внутренни(

путь

образования протромбиназы начинается с активации фактора XII при

кон*|

такте крови с субэндотелиальными компонентами сосудистой стенки, в частной

сти с коллагеном. Процесс активации фактора XII усиливается калликреином.

В последующем ХИа при участии высокомолекулярного кининогена трансфорч

мирует

фактор XI в активную форму, который, в свою очередь, активирует фак«

тор IX.

активные формы факторов IX и VIII на поверхности активирован^

ных тромбоцитов

образуют

теназный комплекс, который непосредственнс

трансформирует фактор X в Ха. С момента образования фактора Ха и соответст-

венно

протромбиназы процесс свертывания крови протекает по общему

пут»

с неизменным набором факторов.

Каскадная

модель свертывания крови до сих пор с

успехом

используется дл|

интерпретации скрининговых (общих) коагуляционных тестов, в которых ис

кусственно воспроизведены условия активации фактора X по внутреннему

пут»

(время свертывания венозной крови, активированное время рекальцификациу

.....

и .ч/тыниппнпннпр пагшиальное тромбопластиновое время) или по внещ<

мснных

компонентов

гемостазе -Ф-

(иротромбиновый тест). Однако

эта

модель оказалась несостоятель-

ный

иемия механизма остановки кровотечения

vivo.

Так,

если

при-

N MI

me каскадной модели

существовании внутреннего

внешнего

пу-

и.нымии

крови

vivo,

тогда

не

ясно,

почему активация фактора

путем

через комплекс ТФ/VIIa

не

компенсирует недостаток факторов

\ v

больных гемофилией. Аналогичный вопрос возникает

и в

отноше-

метоп

(

дефицитом фактора

VII, у

которых

при

отсутствии нарушений

пнем

пути развиваются тяжелые проявления кровоточивости. Одним

ему возможность образования протромбиназы

по

одному пути

не

ipyn

поломку

другом?

Не

ясны

некоторые моменты, касающиеся

•и

ф.1

ILL

Если внутренний

путь

начинается

активации фактора XII,

то

ч дефицит, равно

как и

калликреина

высокомолекулярного

кинино-

•м-

ш.пмнает тенденции

кровоточивости?

одимопъ пересмотра каскадной модели свертывания крови была

вы-

новыми данными

роли различных клеточных

структур

коагуля-

[нмкциях.

Оказалось,

что,

несмотря

на

сходную

структуру

мембранных

клетки,

несущие тканевой фактор,

активированные тромбоциты

экс-

юг рецепторы, которые локализуют

на их

поверхности различные

ком-

•

тртывающей системы крови. Именно факт локализации различных

чииппмпых факторов

на

поверхностях субэндотелиальных клеток

тром-

1ИН1

тмиолил по-новому пересмотреть последовательность включения

их

формирования фибринового

сгустка.

п<

1пм

данных

локализации

контроле коагуляционных реакций

на раз-

кточных поверхностях процесс свертывания крови может быть пред-

виде

трех

перекрывающих

друг

друга

фаз (рис. 2.2).

I|I.Iм

инициация

(initiation)

процесса свертывания крови, которая

раз-

(чет

образования комплекса ТФ/VIIa

на

поверхности субэндотели-

К'ток

месте повреждения сосудистой стенки

приводит

образова-

ггелыюго

стартового количества тромбина.

'I фи и

усиление

(amplification)

процесса свертывания крови

за

счет

акти-

1н 1|шм(')оцитов

целого ряда коагуляционных факторов тромбином, кото-

•

•'ip.i (устся

под

влиянием комплекса ТФ/VIIa.

фаза

распространение

(propagation)

процесса свертывания крови

мирпианием

теназного

протромбиназного комплексов

на

поверхности

ак-

и||!.|\

тромбоцитов,

результате

чего

образуется значительное количе-

фомГ)Ина,

способного сформировать сгусток фибрина.

фаза

инициация свертывания крови, т. е.

формирование стартово-

IIM

ii.i к

активации процесса коагуляции, развивается

в тот

момент, когда

n.i.iic

повреждения целостности сосудистой стенки происходит обнаже-

контакт

кровью субэндотелиальных клеток, имеющих специфический

.ими

белок

— ТФ.

Тканевой фактор экспрессируется

во

многих типах

контактирующих

кровью,

в том

числе

гладкомышечных, фиброб-

11к|юфагах.

При

нормальных условиях большинство клеток, находя-

и II

прямом контакте

кровью, лишены

ТФ. В их

число

входят

эндотели-

летки

кровеносных

сосудов

тромбоциты,

хотя

рядом авторов

в на-

время

:»тот

факт

отношении тромбоцитов

не

подтверждается.

Гплогических условиях, например

при

воспалении,

моноцитах/макрофа-

дотелиальных

клетках синтез

ТФ

может быть индуцирован липополи-

Повреждение стенки

сосуда

приводит

контакту крови

с субэндотелиальными клетками

Тканевой

фактор (TF) обнажается

связывает фактор

Vila

или VII,

который соответственно

превращается в фактор

Vila

Комплекс

между

тканевым фактором

фактором

Vila

активирует

факторы IX и X

Фактор

Ха связывается с фактором

Va на клеточной поверхности

Комплекс

Xa/Va

превращает

малое количество протромбина

тромбин

Малое количество образовавшегося

тромбина активирует факторы V, VIII,

и тромбоциты в зоне повреждения.

Фактор

Х/д превращает фактор /X в 1Ха

Активированные тромбоциты

связывают факторы Va,

Villa

и IXa

Комплекс

VIIIa/IXa активирует

фактор X на поверхности

активированных тромбоцитов

Фактор

Ха

вместе

с фактором Va

превращает большое количество

протромбина в тромбин, образуя

«тромбиновый

взрыв»

«Тромбиновый

взрыв»

ведет

образованию стабильного

сгустка

фибрина

Рис. 2.2. Процесс свертывания крови:

а — фаза 1 — инициация процесса свертывания; б — фаза 2 — усиление процесса свертывания;

в — фаза 3 — распространение процесса свертывания

ЛУМ^»

" ЙЙ"

-""I'lbrifi

шшшш

Fibrinogen

Thrombin

•

Prathsembin

ш плазменных компонентов

гемостазе -ф-

•ми

эндотоксина, иммунными комплексами, тромбином, рядом цитоки-

•

"i in

псиными липопротеидами низкой плотности

даже

механическим

из-

тока жидкости около

них. Эти

данные позволяют рассматривать

ТФ

п.|й

фактор патогенеза многих заболеваний.

И<

ипчительным свойством тканевого фактора является

его

способность

•

lWHiin.ni с

фактором

VII с

образованием комплекса ТФ/VII. Важно отметить,

1ичие

от

других

прокоагулянтов, циркулирующих

крови

неактивной

чдорового человека

от 0,01 до 1 % от

всего количества фактора

VII

Пуп

шуст

кровотоке

активированной форме

Vila.

Экспозиция

ТФ

приво-

образованию активного комплекса ТФ/VIIa,

также комплекса ТФ/VII.

шсм фактор

VII

превращается

в Vila за

счет

активации комплексом

Ни

Полагают,

что

связанный

с ТФ

фактор

VII

превращается

активную

под

действием фактора

Ха. Это

предположение вполне логично,

по-

щ'рноначально образующийся комплекс ТФ/VIIa трансформирует

фак-

S it

активную форму

Ха. Но, как

показали экспериментальные данные,

эта

ниш

может быть недостаточной из-за небольшого количества присутствую-

крови

активного фактора

VII.

Усиление реакции

на

начальном этапе

ак-

iftlUin

процесса свертывания крови достигается

за

счет

воздействия фактора

•

м фактор

VII,

находящийся

комплексе

с ТФ.

Весьма важно,

что

фактор

i.r

тканевого фактора

обладает

очень низкой протеолитической активно-

т. которая

на

несколько порядков усиливается

присутствии кофактора

—

Поскольку тканевой фактор является интегральным мембранным белком,

•

ми

ТФ/VIIa

всегда

будет

связан

мембранной поверхностью клеток.

Это

HI.

1ЙЖНЫЙ

момент, который объясняет локализацию коагуляционного

кас-

и юне

повреждения

сосуда,

т. е.

именно

в том

месте,

где он

необходим

для

|ки

кровотечения. Активный комплекс ТФ/VIIa

путем

ограниченного

про-

|и

лктивирует факторы

X и IX. При

этом образовавшийся фактор

1Ха как бы

•

Шмывает» с

поверхности субэндотелиальных клеток, несущих

ТФ, и

взаи-

irhi

тнучт

со

специфическим рецептором

на

активированных тромбоцитах,

ко-

Ыг находятся

непосредственной близости

зоне повреждения

сосуда,

фактор Ха,

оставаясь

на

поверхности субэндотелиальных клеток, вместе

со

им

кофактором (фактором

Va)

образует

протромбиназу.

При

этом превраще-

фиктора

V в

активную форму осуществляется фактором

Ха на

поверхности

ПК,

несущих

ТФ.

Протромбиназа протеолитически расщепляет протромбин,

(ультате

чего

образуется тромбин. Однако

физиологических условиях

под

II*Иi

гнием комплекса ТФ/VIIa образуется очень небольшое количество тром-

11.

которое не в

состоянии трансформировать фибриноген

достаточное

для

щовки

кровотечения количество фибрина.

Эта

удивительная способность

M'MI.I

гемостаза

ограничению образования тромбина

на

начальном этапе

милции

процесса свертывания крови важна, прежде всего,

для

предотвраще-

развития

тромбоза,

основе которого,

как и при

формировании гемостати-

мп

пробки, лежит образование фибрина.

противном

случае

любое повреж-

судистой

стенки

экспозицией

ТФ

могло

бы

стать причиной развития

мботических

осложнений.

(граничение

образования тромбина

на

поверхности субэндотелиальных

кле-

несущих ТФ,

контролируется несколькими путями: специфическим ингиби-

им

пути тканевого фактора

(tissue

factor

pathway

inhibitor

—

TPFI),

антитром-

IMM.

а также

конкурентным связыванием неактивной формы фактора

VII с ТФ.