Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

roo

1000

764

1500

2000

2500

281

5 Прополипептид

Зрелая субъединица

Dl D2

Al A2 A3

Фактор VIII GPIb/гепарин Коллаген

Гепарин

Cl C2

ТГП

H \-

Димер

О •

NH.

СООН

Рис.

3.1.

Структура

фактора Виллебранда:

—

предшественник фактора Виллебранда, включающий сигнальный пептид

(S;

аминокислоты

1-22).

прополипептид

(23-763)

зрелую

субъединицу

(764-2813);

б ~

структурные

функцио-

нальные домены субъединицы фактора Виллебранда;

— модель

мультимера

ФВ

человека

сятся

тромбин, ионофоры кальция, адреналин

некоторые лекарственные

пре-

параты типа ДДАВП (синтетический аналог вазопрессина). Следует отметить,

что

гранулах хранения тромбоцитов

эндотелиальных клеток сосредоточены

основном самые большие молекулы ФВ, которые соответственно имеют мак-

симальное число мест связывания

наиболее активны

биологическом плане.

Основной

причиной развития болезни Виллебранда считают различные коли-

чественные

или

качественные нарушения плазменного ФВ,

в то

время

как

тром-

боцитарный ФВ оказывает влияние лишь

на

тяжесть

клинико

-лабораторных про-

явлений

заболевания.

зависимости

от

механизмов нарушения синтеза плазмен-

ного

ФВ

различают

три

основных типа

БВ: тип 1 —

частичный количественный

дефицит ФВ, наиболее частый, встречается

больных;

тип 3 -

полный коли-

чественный дефицит ФВ, относительно редкий.

наконец, тип

который харак-

теризуется различными качественными нарушениями ФВ.

Из них

наиболее

час-

тым является отсутствие

плазме крови больных высокомолекулярных мульти-

меров

ФВ

(подтип

2А БВ).

Повышенная аффинность

тромбоцитарному

рецептору

ГП Ib

определяет подтип

2В БВ,

сниженная аффинность

фактору

VIII — подтип

БВ, снижение функциональной активности тромбоцитов

без на-

рушения мультимерной структуры

ФВ

характерно

для

подтипа

2М БВ.

Клиническая картина.

Первые симптомы

БВ

обычно появляются

в дет-

ском

возрасте

— от 1

года

до 5 лет.

Хотя заболевание передается

по

аутосом-

но-доминантному типу,

но

наиболее часто встречается

женщин. Наличие двой-

ного дефекта

системе гемостаза определяет особенности кровоточивости

при

БВ,

которые сходны

как с

тромбоцитопатией,

так и с

гемофилией.

больных

преобладают подкожные геморрагии

кровотечения

из

слизистых оболочек по-

лости

рта,

носа,

тяжелых случаях развиваются спонтанные желудочно-кишеч-

иотечрния, у женщин нередки меноррагии и кровотечения после родов,

июточииость развивается сразу после травм и хирургических вмеша-

Крпиоизлияния

суставы

— редкое осложнение, в основном наблю-

i.iiMX

с низким уровнем фактора VIII. Течение заболевания характе-

периодичностью: кровоточивость сменяется ремиссиями различной

ИГСЛ1.НОСТИ.

У большинства больных БВ протекает в легкой или средне-

||>и|)ме.

'Тяжесть клинических проявлений значительно варьируется

р«реди

ч исков одной семьи. Возможно малосимптомное течение БВ (редкие

кронотечения),

когда болезнь часто остается нераспознанной. Исчезно-

шмнчсских и лабораторных признаков БВ наблюдается у некоторых

но

нремн беременности, преимущественно с типом 1 БВ. Однако после

г симптомы болезни вновь появляются. По мере взросления пациента

клинических проявлений заболевания обычно снижается.

•

"•мни гика. Заболевание может быть заподозрено при обнаружении се-

ршюточивости у лиц обоего пола. У больных выявляются признаки на-

|ц

ккудисто-тромбоцитарного гемостаза: удлинение времени кровотече-

| при :>том количество тромбоцитов, их морфология, а также агрегационная

ция

тромбоцитов под влиянием АДФ, адреналина, коллагена и ретракция

винного

сгустка

остаются нормальными. Исключение составляет агрегация

*"и

гимпк под влиянием антибиотика ристоцетина (ристомицина). У большин-

<>ч1.пых БВ она снижена. Функциональная активность ФВ при

всех

подти-

« ).и'плевания, за исключением подтипа 2N, снижена. Она оценивается по сте-

.и

рсгации тромбоцитов донора в бестромбоцитной плазме больного в при-

•0111 ристоцетина. Это так называемая ристоцетин-кофакторная активность

VWF:Rco.

Нарушение коагуляционного звена характеризуется снижением

ШЦИОННОЙ

активности фактора VIII и умеренным удлинением активиро-

ОРО

парциального (частичного) тромбопластинового времени. Время свер-

ит крови практически не нарушается

даже

при значительном снижении

мости фактора VIII. У больных с типом 1 и 3 БВ иммунным методом опре-

гся снижение или

отсутствие

в плазме белка ФВ. Однако нормальный уро-

ФВ не исключает наличия заболевания, что характерно для типа 2 БВ.

lint подием

случае

подтверждение БВ должно быть проведено

путем

исследова-

нии

мультимерной

структуры

ФВ, а также тестов, характеризующих иные каче-

' Iпенные нарушения ФВ.

! аким образом, общая стратегия диагностики БВ заключается в выполнении

и, идентифицирующих:

1) нарушение фактора Виллебранда:

• определение количества ФВ в плазме

(VWF:Ag);

исследование ристоцетин-кофакторной активности

(VWF:Rco)

для опре-

ния

активности ФВ;

определение коагуляционной активности фактора VIII, поскольку его ста-

бильность в циркуляции зависит от ФВ;

2) подтипы фактора Виллебранда:

— определение мультимера;

— определение ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов (risto-

"Пп

induced platelet agglutination —

RIP

А) для дифференциации подтипа, при

ммиром ФВ имеет повышенную чувствительность к ристоцетину (тип 2В),

•

ругих

типов со сниженной чувствительностью;

—

исследование

ФВ

тромбоцитах (количество

vwi

;

:At;

качество

VWF:Rco);

— коллагенсвязывающий

тест

— определяет связывание ФВ с коллагеном

характеризует

функциональную активность ФВ, как и

VWF:Rco;

—

тест

связывания ФВ с фактором VIII, измеряет способность ФВ присоедЯ

нять

фактор VIII.

Диагностировать БВ не сложно только при тяжелом течении, когда у

INIIIH

ентов выявляются все клинико-лабораторные признаки болезни, при этом ЛЩ

тивность ФВ не превышает 30 %. Но если клиническая картина геморрагии есиД

го синдрома выражена умеренно, то те или иные симптомы, типичные для БВ

могут

не определяться. Это обычно легкие формы заболевания с умереннвИ

снижением

активности ФВ, которые

трудно

дифференцировать от норме

В этих

случаях

следует

помнить, что на уровень ФВ в плазме оказывают влиш

ние

различные факторы. Например, у лиц с группой крови 0 уровень ФВ снижш

примерно

на 30 % по сравнению с лицами, имеющими

группу

крови А (II),

В (III) или АВ (IV). На уровень ФВ влияют гормональные колебания. Он повД

шается во время беременности и варьируется в течение менструального цикля

Воспаление или стресс также повышают активность ФВ, что

следует

учигьшатв

при

обследовании пациентов с подозрением на болезнь Виллебранда. Поэтому

сомнительных

случаях,

когда данные анамнеза позволяют предположить ни

личие БВ, но лабораторные показатели сомнительные, необходимо проводим,

повторные обследования, предпочтительно в период повышенной кровоточиво!

сти,

а также обследовать родственников пациента, имеющих геморрагические

проявления,

что позволит выявить максимальное число характерных

признак*

>»

заболевания.

Дифференциальная

диагностика. От тромбоцитопенической пурпуры БН

отличают наследственная отягощенность, нормальное количество тромбоцитом,

от врожденной тромбоцитопатии — нормальные показатели ретракции кровя

ного

сгустка

и агрегации тромбоцитов под влиянием АДФ, коллагена, адренали-

на,

от гемофилии А — аутосомно-доминантный (рецессивный) характер насле-

дования,

удлинение времени кровотечения, снижение агрегации тромбоцитои

под действием ристоцетина, снижение активности и содержания в плазме ФВ.

Наследственную форму БВ

следует

дифференцировать также от приобретен-

ного синдрома Виллебранда, описанного при лимфопатии, системной красной

волчанке,

коллагенозах, а также при ДВС-синдроме, амилоидозе, при острых от-'

равлениях пестицидами. Для больных с синдромом Виллебранда характерны от-

сутствие

семейного анамнеза геморрагического диатеза и нормальные показате-

ли

гемостаза до развития кровотечений. Появление симптомов кровоточивости

всегда

неожиданное и сопровождается развитием характерных для БВ наруше-

ний

в системе гемостаза. Причиной их в большинстве

случаев

является возник-

новение

ингибиторов против ФВ или качественная аномалия ФВ, связанная со

значительной абсорбцией высокомолекулярных мультимеров ФВ патологиче-

скими

белками.

Лечение БВ сводится к остановке кровотечений. Небольшие геморрагии мо-

гут быть остановлены местными средствами (давящая повязка, тампоны с гемо-

статической губкой). В

случае

массивных кровотечений и при подготовке к хи-

рургическим вмешательствам необходима заместительная терапия препаратами,

содержащими ФВ. Концентрированные препараты фактора VIII не эффективны

юльных ЬВ

из-за

денатурации и потери ФВ при их изготовлении,

(пи-имя

гемостатической

дозы

м|)епарата необходимо руководство-

м'|)(1м кровотечения, а также показателями активности фактора VIII

iinii цлитслмшсти кровотечения. При кровотечениях из слизистых обо-

1.ИКШКГ которых

ведущую

роль играет сосудисто-тромбоцитарный ге-

чгдугг

руководствоваться, прежде всего, показателями длительности

и'iiini и активности ФВ. Эффективной дозой считается та, которая по-

ни

пппуть нормализации длительности кровотечения на протяжении

он

щ момента трансфузии и поддерживать на гемостатическом уровне

и,

ФВ

(40-60

%). При гематомах, гемартрозах и перед оперативными

м.ппими,

в том числе перед операцией по поводу экстракции

зуба,

на-

IV i коррекцией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза необходимо корриги-

ммгуляционный дефект, имеющийся у пациента с БВ. Так, если у боль-

-<-нл

коагуляционная активность фактора VIII, то ее

следует

повысить и

иилть на уровне, соответствующем тяжести кровотечения или оператив-

ном,пельства, как при гемофилии.

llruoi ргдггвенно после переливания препаратов крови у больных с БВ отме-

Ь и быстрое, но кратковременное (до 6—8 часов) повышение активности фак-

VIII,

аа которым

следует

повторное, позднее (через

8—24

часов после транс-

»|мк) и длительное (до нескольких суток) увеличение активности фактора VIII с

иным

снижением до исходного уровня. В связи с этим пациентам с БВ бы-

lot гаточно ввести

даже

криопреципитат 1 раз в сутки, чтобы добиться нор-

|ЛИ

шции коагуляционного гемостаза, как например при лечении гематом и ге-

>""

'»•

Напротив, при лечении кровотечений из слизистых оболочек, для ку-

11.ШШ1 которых важны реакции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза,

юность трансфузий должна быть не менее 2 раз в сутки с интервалом

1ш он. Больным с типом 3 БВ при массивных кровотечениях наряду с препара-

•

('держащими ФВ, рекомендуют вводить и концентраты тромбоцитов.

Ииножительный

гемостатический эффект

дает

при болезни Виллебранда

||тт десмопрессин (ДДАВП), но только при типе 1 БВ, при котором имеет-

тстичный количественный дефект ФВ без нарушения его структуры. Гемо-

hi i и пом

случае

объясняется тем, что препарат

ДДАВП

способствует выбросу

гранул хранения эндотелиальных клеток и тромбоцитов нормального в функ-

цишшлыюм отношении ФВ. Эффект фактически молниеносный, но максималь-

пшчения

достигаются примерно через 1 час после внутривенного введения

м|" пирата. Если лечение необходимо продолжить, то введение препарата

следу-

• i мощорять с интервалом 8—12 часов. Десмопрессин может применяться как

игрально (внутривенно или подкожно), так и назально. Интраназальный

•

ирей

удобен

для лечения в домашних условиях. Препарат эффективен не более

цией,

что обусловлено необходимостью синтеза новой порции ФВ. Однако

i \1И1 нет смысла назначать больным с типом 3 БВ, так как у них нет ФВ ни в

ммптелиальных клетках, ни в тромбоцитах. Не эффективен препарат и при

KUV

2 БВ, поскольку при этом варианте заболевания синтезируется качественно

полноценный белок. Увеличение концентрации такого ФВ может быть просто

пи,иным.

Например, при подтипе 2В БВ повышение уровня ФВ, обладающего

пши.миенной

аффинностью к тромбоцитарному рецептору

GPIb,

может вызвать

о< пояснение в виде тромбоцитопении, что еще больше

усугубит

нарушение гемо-

Mia и усилит геморрагический синдром.

Как

и при гемофилии, больным с БН

противопока

мны средства, которые mi

вышают тенденцию к кровоточивости, в том числе

антикоагулянты

(гепариЯ

варфарин),

антиагреганты (аспирин, клопидогрель,

декстран),

Профилактика.

Для предупреждения кровотечений у лиц, страдающих БВ

необходимо максимально исключить травмирование, запретить прием

препари

тов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, аспирин, как усиливающих дм

фект

первичного гемостаза. Оперативные вмешательства проводить по жизнен-

ным

показаниям. Для предупреждения кровотечений в родах все беременны!

с БВ должны наблюдаться гематологом. Особое внимание требуется женщинам,

у которых во время беременности не происходит коррекции нарушенных

пока!

зателей гемостаза. Как правило, в родах и раннем послеродовом периоде у них

развиваются тяжелые кровотечения, которые можно предупредить введением

препаратов, содержащих ФВ.

Прогноз

при БВ в большинстве случаев благоприятный, за исключением

наиболее тяжелых форм (тип 3 БВ). С возрастом у пациентов с типом 1 и 2 ЬН

возможно спонтанное стихание болезни и

даже

полное исчезновение клиниче-

ских и лабораторных признаков заболевания.

Редкие

формы

врожденных

коагулопатий

Врожденные коагулопатий вследствие недостаточности синтеза фактороа

свертывания крови XI (гемофилия С), X (болезнь Стюарта — Прауэр), VII (ги-

поконвертинемия),

V (парагемофилия), V+VIII, II (гипопротромбинемия), XIII

I (а- и дисфибриногенемии) встречаются редко, всего в 4—6 % случаев от об-

щего числа коагулопатий. Частота встречаемости редких форм коагулопатий,

как

правило, составляет 1:1 000

000—2

000 000 в популяции, и только дефицит

фактора VII — 1: 500 000 (табл. 3.8). Обычно эти формы коагулопатий наследу-

ются по аутосомно-рецессивному, реже по доминантному типу, что определяет

заболеваемость лиц мужского и женского пола.

Таблица

3.8

Редкие

формы

врожденных

коагулопатий

Дефицит

Фибриноген

Фактор

VII

Фактор

V +

VIII

Протромбин

Фактор

XIII

Частота

встречаемости

популяции

1 000 000

500

000

1 000 000

1—2 000 000

000 000

1—2 000 000

Ген

на

хромосоме

А-субъединица

В-субъединица

Число

описанных

мутаций

<90

<80

<25

<10

<20

шшатии

«следствие

дефицита факторов II, V, VII, X и фибриногена ха-

,iii (уются преобладанием кровотечений из слизистых, у женщин часто на-

1ЮТСЯ меноррагии. Тяжелые кровотечения с преобладанием внутримышеч-

ii.i»

отмечают у больных с дефицитом факторов VIII + V, XI и XIII. Преоблада-

ние

кровотечений из слизистых оболочек у пациентов с дефицитом факторов II, V,

VII \ и I ми сравнению с другими формами коагулопатий (XI, VIII + V, XIII)

нингг неполноценностью тромбоцитарной пробки, обусловленной недос-

образования ранних порций тромбина на стадии инициации свертыва-

MiMi

крови но внешнему пути и фибриногена при а- и гипофибриногенемии.

Прожденные аномалии фибриногена

Этиопатогенез. Молекула фибриногена представляет собой гомодимер, каж-

ДЙИ

потшина которого состоит из

трех

различных полипептидных цепей — Аа,

M|i и у. Гены для

всех

трех

цепей расположены на хромосоме 4. Выделяют сле-

'iv (ме формы врожденных аномалий фибриногена.

Афибриногенемия — полное

отсутствие

фибриногена, который не опреде-

ли и и иммунологическим методом.

Гипофибриногенемия — снижение уровня нормального фибриногена.

V Дисфибриногенемия — характеризуется различными структурными нару-

шениями

молекулы фибриногена (описано более 100

структурных

дефектов),

ipbie

приводят к изменению его функциональных свойств. Обычно у пациен-

с дисфибриногенемией с помощью функциональных методов определяется

ни

тин уровень фибриногена, в то время как иммунологические исследования

пшьпывают нормальное или

даже

повышенное содержание белка.

Афибриногенемия/гипофибриногенемия

Клиническая

картина.

Афибриногенемия

проявляется кровоточивостью

|i.i (личной степени тяжести, включая кровотечения, угрожающие жизни, и спон-

Гвнные кровоизлияния. Наиболее характерными являются жалобы на длитель-

ные кровотечения из пуповины, из слизистых оболочек, а также на плохое за-

1ение ран. Нередко у пациентов с афибриногенемией возникают гематомы.

Описаны

кровоизлияния в ЦНС, забрюшинные гематомы. Геморрагические

проявления

имеют тенденцию к частым рецидивам.

Гипофибриногенемия.

Клинические проявления напоминают таковые при

.[фмбриногенемии, но менее выражены по тяжести, в основном провоцируются

травмой или оперативным вмешательством.

У женщин, страдающих а- или гипофибриногенемией, нередко происходит

ммопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках (6—7 недель),

что

свидетельствует

о значимости фибриногена для имплантации. Описаны кро-

иотечения непосредственно перед родами и в послеродовом периоде у женщин

с данными нарушениями фибриногена.

Парадоксально, но при афибриногенемии

могут

быть и тромботические ос-

ложнения,

механизм развития которых до настоящего времени не объяснен.

Дисфибриногенемия

Клинический

фенотип этого заболевания остается до конца не выясненным.

В настоящее время имеются сведения о том, что в 53 %

случаев

дисфибриноге-

•1

Зак.

4534

немия

клинически ничем не проявляется, в 26 % случаен отмечаются

гем<

гии и в 21 % — тромбозы.

Геморрагический синдром при данной коагулопатии характеризуется попы

шенной

кровоточивостью после родов, в связи с оперативными вмешательстве!

ми,

а также после экстракции

зуба.

При низком уровне фибриногена описай!

кровоизлияния

в ЦНС, кровотечения из пуповины и плохое заживление ран

литературе

имеются сведения о 51 больном с дисфибриногенемией и

ническими проявлениями тромбоза (тромбоз

глубоких

вен, тромбоэмболии лм

точной артерии, тромбофлебит, некроз кожи) в молодом возрасте (в среднем

32 года). Артериальные тромбозы встречаются значительно реже, чем венозныЯ

Диагностика. При обследовании пациента с геморрагическими проявлени-

ями,

наряду с определением

АЛТВ

и протромбинового времени, обязательно

проводится определение уровня фибриногена (методом Клаусса) и тромбиновш

го времени.

Афибриногенемия

характеризуется выраженным удлинением АПТВ, про-1

тромбинового и тромбинового времени, уровень фибриногена обычно не опре-

деляется с помощью функционального и антигенного исследования.

Гипофибриногенемия.

При этом нарушении все вышеперечисленные коагу

ляционные

тесты удлинены пропорционально уровню фибриногена. При этом

наиболее чувствительно реагирующим тестом является тромбиновое время

Уровень коагулируемого фибриногена снижен, как и содержание белка.

Дисфибриногенемия.

Чувствительными тестами для диагностики является

тромбиновое и рептилазное время. Они обычно удлинены, но

могут

быть в нор-

ме и

даже

укорочены. Наиболее чувствительным из них для диагностики счита

ется рептилазное время. АПТВ и протромбиновое время также

могут

быть уд

линены,

но они менее чувствительны к выявлению дефекта, чем тромбиновое

время. Считают, что чувствительность коагуляционных тестов зависит от харак-

тера мутации, обусловливающей дисфибриногенемию. Функциональный уро-

вень фибриногена (по

методу

Клаусса) обычно

низкий.

Для постановки диагно-

за

следует

исключить действие гепарина, ингибицию тромбина ингибиторами

тромбина или нарушение полимеризации фибрина вследствие повышения со-

держания продуктов деградации фибрина/фибриногена, наличия парапротеи-

нов.

Поскольку большинство дисфибриногенемий наследуется как доминант-

ный

признак, полезным

будет

обследование родственников больного для под-

тверждения наследственного характера заболевания и исключения

приобретенных форм.

Лечение. Снижение уровня фибриногена ниже 0,5 г/л является фактором

риска развития кровотечений. Для лечения и предупреждения кровотечений

при

операциях и перед родами у больных с а- и гипофибриногенемией

могут

быть использованы свежезамороженная плазма, концентраты фибриногена в до-

зе достаточной, чтобы повысить уровень фибриногена более 1 г/л. При этом

следует

помнить, что период полувыведения фибриногена составляет от 3 до

5 дней, что позволяет осуществлять трансфузии 1—2 раза в неделю в зависимо-

сти от интенсивности кровотечения. Для осуществления гемостаза при поверх-

ностных кровотечениях может быть использован фибриновый клей, транекса-

мовая кислота эффективна для предупреждения кровотечений после экстракции

зуба,

а также для остановки кровотечений из слизистых оболочек.

щит фактора VII

гогенеэ. Различают несколько генетических вариантов врожденного

пи

«.I флкторл VII. которые наследуются как аутосомный рецессивный при-

• iriiiuni к кровоточивости не

всегда

коррелирует с уровнем фактора VII

им!'

bi.in.noro. При низкой активности фактора VII геморрагические прояв-

ит быть минимальными, а при более высоких показателях фактора —

Ш1.1МИ.

11олагают,

что это связано с наличием различных полиморфизмов

ro|t;i

VII, определяющих гемостатическую роль этого прокоагулянта

•пи

свертывания крови. Однако геморрагические симптомы, как прави-

потея у больных при снижении активности фактора VII менее 10 %.

иичегкая картина. Наиболее характерными проявлениями данной

ими являются носовые кровотечения, кровотечения из слизистых обо-

1/ккти

рта; меноррагии у женщин, нередко приводящие к анемизации.

|мп

случаях

встречаются гемартрозы и забрюшинные гематомы. Для паци-

• гнжслым дефицитом фактора VII (менее 2 %) характерны кровоизлия-

ill И', которые в основном развиваются сразу после рождения и нередко

щи.потея летальным исходом.

Диагностика. Для пациентов с дефицитом фактора VII характерны удлине-

ирп'фомбинового времени и нормальные показатели АПТВ, тромбинового

и концентрации фибриногена. У больных с данной формой коагулопа-

• i роме того, увеличена длительность кровотечения, при этом функциональ-

активность тромбоцитов не изменена. Нарушение этого показателя может

|.>к-нено

ослаблением процесса активации тромбоцитов в зоне поврежде-

III»

госудистой стенки из-за недостаточного образования малых порций тром-

/I,

действием комплекса ТФ — фактор

Vila

на первой стадии инициации

рртыиания крови. Для окончательного установления диагноза обязательным

urn и исследование активности фактора VII. Функциональная активность

1>,|

VII оценивается на основе одноступенчатого протромбинового времени.

•

оторых

случаях

отмечают расхождение в показателях активности фактора

m пользовании тромбопластинов, полученных из различных источников

•

мри! Считается, что наиболее корректные

результаты

дают

тромбопластины

тканей человека. Хранение плазмы при температуре 4 °С до исследования мо-

Ш быть причиной завышения активности фактора VII, что связано с холодовой

иищией

неактивной формы прокоагулянта.

Прежде чем поставить диагноз коагулопатии, обусловленной дефицитом

три VII, очень важно исключить дефицит витамина К, в том числе в связи

• недостаточной функцией печени и приемом варфарина. Особенно сложно по-

« мшить диагноз в период новорожденное™, для которого характерно физиоло-

гическое снижение уровня фактора VII.

Следует

помнить, что пациенты с врож-

.1м дефицитом фактора VII не

реагируют

на лечение витамином К, что мо-

быть использовано в качестве диагностического

теста.

Во

всех

(мнительных

случаях

полезными

будут

сведения о страдающих кровотечения-

ми

родственниках и их лабораторное обследование.

Лечение. В качестве заместительной терапии для купирования кровотече-

нии

у больных с врожденным дефицитом фактора VII можно использовать плаз-

онцентраты протромбинового комплекса, концентраты фактора VII или ре-

иинантный

активированный фактор VII (rFVIIa, НовоСевен). При проведе-

нии

хирургических вмешательств уровень фактора VII необходимо повыап i

крайней

мере, до 20 %.

Плазменный

фактор VII имеет очень короткий период полужизни —

коя

5 часов и менее при тяжелых кровотечениях. В связи с этим препараты,

содеЛ

жащие фактор VII,

следует

вводить каждые 4 часа, а при лечении НовоСевм

ном

— каждые 2 часа до достижения эффективного гемостаза. Для остановки лом

кальных кровотечений рекомендуется применять фибриновый клей. АнтифиГ)-

ринолитические препараты, такие как транексамовая кислота, эффективны для

лечения меноррагий (по 15 мг/кг каждые 8 часов). Опыта ведения беременшх тн

у женщин с врожденным дефицитом фактора VII нет. Но можно предположим,

возможность развития геморрагических осложнений, что

требует

особой насто-

роженности со стороны врачей и наличия в стационаре

соответствующих

гемо-

статических препаратов.

Детям с тяжелым дефицитом фактора VII в качестве профилактики тяжельц

кровотечений рекомендуется вводить концентраты фактора VII от 1 до 3 раз в не

делю

дозе

от 10 до 50 МЕ/кг массы

тела.

Парадоксально, что, несмотря на ко-

роткий

период полужизни фактора VII, такое лечение оказывается эффективным.

Дефицит фактора X

Этиопатогенез. Физиологически фактор X является самым важным актива-

тором протромбина. Присутствие его в протромбиназном комплексе (фактор X,

фактор

V, Са

, на отрицательно заряженных фосфолипидах) в 280 000 раз уско-

ряет превращение протромбина в тромбин.

Тяжелый дефицит фактора X характерен для гомозигот и наследуется как

аутосомный рецессивный признак с частотой 1:1 000 000 в популяции.

Гетеро

зиготы с аномалией фактора X встречаются значительно чаще и обычно не име

ют проявлений кровоточивости.

Клиническая

картина. Пациенты с тяжелым дефицитом фактора X (менее

%), в отличие от больных другими формами редких коагулопатий, имеют наи-

более тяжелые проявления кровоточивости, начиная с периода новорожденно-

сти.

Полагают, что полное

отсутствие

фактора X, играющего центральную роль

коагуляционном каскаде, может заканчиваться летальным исходом или

внут-

риутробно, или в самые первые дни жизни. У оставшихся в живых пациентов

с тяжелым дефицитом описаны кровотечения из пуповины, кровоизлияния

ЦНС, рецидивирующие гемартрозы с последующим развитием артропатий, тя-

желые кровотечения после оперативных вмешательств и травм. Наиболее час-

тыми проявлениями этого заболевания являются носовые кровотечения. Ме-

норрагий

отмечаются у половины женщин репродуктивного возраста. У пациен-

тов с умеренным дефицитом фактора X (от 1 до 5 %) кровотечения обычно

возникают в связи с травмами. Напротив, люди с уровнем фактора X выше 6 %

особенных жалоб на кровоточивость не предъявляют, за исключением легкой

склонности

к возникновению поверхностных синяков, и выявляются обычно

случайно при обычном лабораторном обследовании или при обследовании чле-

нов

семьи страдающего кровоточивостью больного.

Диагностика. Дефицит фактора X позволяет заподозрить одновременно

выявленное у больного удлинение протромбинового времени и АПТВ на фоне

нормальной

концентрации фибриногена. Окончательный диагноз может быть

поставлен только на основании определения активности фактора X. Прежде чем

дп.м not,

иажно исключить дефицит витамина

К, от

которого зависит

гир.1 X, л

также

другие

приобретенные причины нарушения коагуля-

иачение нитамина

К не

вызывает повышения активности фактора

i врожденным

дефицитом. Дефицит витамина

К у

новорожденных

,'iii.n-мостику заболевания

первые

дни

жизни.

этом

случае

реко-

ипнторить определение активности прокоагулянта после проведения

1Ц.ППЙ

терапии витамином

К.

щи-

пациентов

врожденным дефицитом фактора

осуществляется

ин-

iMii (|шбринолиза (транексамовая кислота), свежезамороженной плазмой

пнцептратами фактора

промежуточной очистки.

некоторых

случаях

минимальном количестве фактора

гемостатический эффект оказывает

штиый фактор

VII.

Уровень фактора

X в

пределах

от 10 до 20 %

счита-

почиым

для

достижения гемостаза

даже

послеоперационном периоде.

i-v

период полужизни введенного фактора

составляет

часов,

еже-

граисфузий препаратов заместительного действия

не

требуется. Самое

•I

гобы уровень фактора

X не

снижался менее

10 %.

ет избегать одновременного использования антифибринолитических

мм»!

in и

препаратов протромбинового комплекса. Последние,

во

избежание

имГн,

мческих осложнений, нужно использовать

осторожностью

пациентов

УЛшн'наииями печени, большими гематомами

травмами,

новорожденных

дефиците антитромбина.

Во

время беременности уровень фактора

X по-

iPTi

я, что

может обеспечить благополучие

послеродовом периоде

у жен-

•

его

умеренным дефицитом. Назначение препаратов, содержащих фактор

пмендуется вводить сразу после родов женщинам

с его

тяжелым дефици-

но

большой осторожностью из-за возможного развития тромботических

пений.

Пациенты

уровнем фактора

выше

10 %, не

имеющие симпто-

Mnit

иыраженной кровоточивости, обычно

не

нуждаются

заместительной тера-

i.i исключением ситуаций, связанных

проведением обширных хирургиче-

'•мешательств.

Дефицит

фактора II (протромбина)

Этиопатогенез.

Протромбин относится

числу факторов, синтез которых

•

ит от

витамина

К.

Врожденный дефицит протромбина

—

самая редкая

фор-

реди подобных коагулопатий.

Тип

наследования,

как и при

других

редких

формах врожденных коагулопатий, аутосомно-рецессивный. Поэтому заболева-

ИИ1 чаще всего встречается

при

родственных браках.

Клиническая картина.

Различают

два

клинических фенотипа врожденного

фицита фактора

II:

дефицит типа

(гипопротромбинемия),

при

котором

име-

очетанное снижение активности

антигена протромбина,

дефицит типа

run

нротромбинемия), характеризующийся снижением активности протромби-

|||

по

нормальным уровнем антигена. Полагают,

что

полный дефицит протром-

Пина

несовместим

жизнью. Действительно, инактивация гена протромбина

шперименте приводила

гибели животных внутриутробно

или в

самые

ран-

ииг (роки после рождения.

'реди тяжелых геморрагических проявлений самыми частыми

пациентов

щ-фицитом протромбина типа

являются гемартрозы

гематомы. Нередко

на-

<| подаются умеренные кровотечения

из

слизистых оболочек. Внутричерепное