Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

-Вирус

Клеточные

протеины

Вирусные_

протеины

Экспансия

активированных

>.U< Т-лимфоцитов

—^ Клетки-

Элиминация

инфицированных

клеток

мишени

Антиген^

презёнтирующа'я

Большой

комплекс

гистосовме-

стимости Клеточные

пептиды

«Наивные»

Т-клетки

Деструкция

аутоиммунных

органов

Рис.

4.3.

Механизм развития постгепатитной апластической анемии

(Young

N. S.,

Maciejewski

J., 1997)

нию незлокачественных клеток,

а при

миелодисплазии приводит

гипоцеллю-

лярности костного мозга (рис.

4.5).

Клональность при апластической анемии. В

цитогенетическом смысле

клон

определяется

как

наличие

по

меньшей мере

двух

клеток

одинаковыми

хромосомными структурными изменениями либо

трех

клеток

потерей одной

той

же

хромосомы.

учетом

этого определения

F. R.

Appelbaum

[и др.]

(1987)

установили хромосомные нарушения

у 7 из 183

больных

с АА (4

%). По данным

рабочей группы

по

изучению тяжелой апластической анемии

при

ЕВМТ (Евро-

пейская

группа

по

трансплантации крови

костного мозга),

из 170

больных

с тяжелой

АА,

пролеченных

период

с 1974 по 1994

год, аномальный кариотип

имели

пациента,

у 20 из них (11,8 %)

аномалия была клональной.

Клеточный

—

пептид

Химически поврежденный

клеточный пептид

Антиген-

презентирующая

клетка

Рис.

4.4.

Механизм развития апластической анемии, индуцированной лекарственными

химическими соединениями

(Young

N. S.,

Maciejewski

j.,

1997)

Генетический

/l^fc

Генетически поврежденный

кл

Дефект

\rtK»S

клеточный

пептид

•

Антиген-

презентирующая

Клеточный

— ъ^

клетка

пептид

/'in •/

Механизм развития

панцитопении

при миелодиспластическом синдроме

(Young

S.,

MaciejewskiJ.,

1997)

Установлено,

что

наиболее важным фактором риска развития клональных

1ЖМСНИЙ

АА

является способ лечения.

Так, при

проведении трансплантации

ною мозга осложнений

не

наблюдалось совсем. Аналогичным образом

при

применении

высоких

доз

циклофосфана

для

лечения больных

тяжелой

АА

• •

не

отмечалось клональных осложнений.

При

лечении больных

с АА с по-

мощью андрогенов частота клональных осложнений была несущественной.

голько применение иммуносупрессивной терапии (антилимфоцитарного

гло-

•

пи

циклоспорина) сопровождалось существенным увеличением количест-

'ишальных осложнений

— у 43 из 860

больных

и у 20 из 227

больных.

Та-

ким

образом,

не

являясь клоповым заболеванием, апластическая анемия

силу

pit тих

причин, одной

из

которых является способ лечения, может осложняться

if ими

клоповыми заболеваниями,

как

пароксизмальная ночная гемоглобину-

рии и,

несколько реже, миелодиспластический синдром

острый миелобласт-

III.ill

ЛСЙКОЗ.

Клинические проявления апластической анемии.

Аплазия костного

не

имеет специфических признаков, поэтому

ее

клинические проявления

•нелогичны

тем,

которые наблюдаются

при

других

онкогематологических забо-

'1ГП.Н1ИЯХ, включая острые лейкозы, лимфомы, миелодисплазии, либо после

хи-

мии ИЛИ

радиотерапии.

Все они

обусловлены костномозговой недостаточно-

м.in, и

интенсивность клинических проявлений зависит, главным образом,

от

имени панцитопении. Больные обычно обращаются

по

поводу анемического

индрома

сочетании

геморрагическим синдромом кожи

слизистых оболо-

Довольно редко первыми клиническими признаками заболевания бывают

niihn

только

инфекция,

либо анемический синдром.

одних пациентов заболе-

протекает бессимптомно

выявляется случайно

при

рутинном анализе

периферической крови,

других

течение заболевания

самого начала острое.

Анемический синдром

сочетании

геморрагиями

—

наиболее частое

про-

'MI

пение

дебюта

АА, и в

половине

случаев

они

сопровождаются гемодинамиче-

ними состояниями, которые обнаруживают скрытые сердечно-сосудистые

рас-

гройства. Геморрагический синдром обычно

не

выражен, легко контролируется

манифестирует

виде экхимозов, петехий, носовых кровотечений

или

крово-

ишинний

конъюнктиву глаза.

Тем не

менее

в 20 %

случаев

эти

проявления

йывают выраженными

могут

стать причиной смерти. Лихорадка встречается

-40 %

пациентов

и в 6 %

случаев

заканчивается летально. Спленомегалия

пин

увеличение лимфоузлов

могут

рассматриваться лишь

контексте

инфек-

ционными

осложнениями либо быть проявлениями

другого

заболевания.

Для

уточнения

причины

заболевания

большое жмкчшг

бранный анамнез.

Необходимо

учитывать

все

возможные

причины, вкле

прием лекарственных препаратов, контакте химическими соединениями

(ип ш

циды, растворители, краски

и др.) в

период

от 1 до 6

месяцев

до

возпнкноишия

первых клинических проявлений

АА.

Диагностические исследования.

Правильная диагностика приобретении!

апластической анемии является важным условием назначения адекватного

лпг

ния.

Основные задачи, которые необходимо решить

при

проведении диапкм

ческих исследований:

а) подтверждение диагноза приобретенной

АА;

б) исключение

других

возможных причин панцитопении

гипоцеллкшф

ным

костным мозгом;

в) исключение врожденных вариантов

АА;

г) установление причин развития

АА;

д) выявление клона ПНГ или

других

аномальных патогенетических клонон.

Перечень основных исследований, необходимых

для

диагностики

приобре-

тенной

апластической анемии, представлен ниже.

Исследования,

необходимые

для

диагностики

приобретенной

апластигеской

анемии:

1. Общий клинический анализ крови, включая ретикулоциты.

2. Мазок крови,

HbF (%) у

детей.

4. Миелограмма

трепанобиопсия.

5. Цитогенетическое исследование крови.

6. Проба Хема

или

определение CD55, CD59.

7. Определение содержания витамина

фолатов.

8. Исследование печеночных проб.

9. Вирусы; гепатит

А, В, С; EBV, CMV.

10.

УЗИ

органов брюшной полости.

Общий

клинигеский

анализ

крови.

моменту установления диагноза

у 83 %

больных отмечается снижение

всех

трех

показателей периферической крови.

У остальных пациентов наблюдается снижение

1—2

показателей. Из-за разницы

в клеточной кинетике снижение продукции нейтрофилов

тромбоцитов встре-

чается чаще, нежели эритроцитов. Наиболее частым видом цитопении является

тромбоцитопения.

У 70 %

больных количество тромбоцитов составляет менее

/л.

Количество нейтрофилов,

как

правило, бывает снижено, хотя изред-

ка

наблюдается

их

нормальное содержание.

нейтрофильной формуле имеет

место небольшой процент миелоцитов

метамиелоцитов. Может наблюдаться

умеренная моноцитопения пропорционально количеству нейтрофилов, хотя

со-

держание моноцитов может быть нормальным,

иногда

даже

повышенным. Из-

менение содержания базофилов

эозинофилов

при АА не

имеет особого значе-

ния.

Изучение функций гранулоцитов

при

апластической анемии дало неодно-

значные результаты.

Нейтропения

при АА

встречается значительно чаще,

чем

лейкопения,

так

как

количество лимфоцитов остается

нормальных пределах

или

бывает

даже

повышенным.

последующем может развиваться лимфопения, которая встреча-

ется примерно

у 40 %

пациентов.

Анемия

часто сопровождается ретикулоцитопенией, которая может

()\>т,

аб

•

ниш. Общее количество эритроцитов и содержание гемоглобина определяют

II. и гемотргшефузиях. Наиболее надежным параметром при монитори-

N111 )лгмемтов красного ростка является количество ретикулоцитов, однако

ими

может иарьироваться в зависимости от метода определения. Морфология

•рифпцитои

характеризуется анизопойкилоцитозом. Может иметь место повы-

И1'

концентрации фетального гемоглобина и некоторых эритроцитарных эн~

большинство из этих элементов отражают имеющийся дизэритропоэз, ко-

:и

и ряде случаев сопровождается гемопоэтической недостаточностью.

Миелограмма

трепанобиопсия.

Миелограмма не является диагностическим

•м

мри медуллярной аплазии, но она может быть полезной для обнаруже-

нии

иеппластических клеток или определения качественных изменений гемогто-

iiii

Изменения костномозгового кроветворения при АА

могут

быть гетероген-

и,

пустые участки

могут

сосуществовать с очагами нормального гемопоэза.

Kith

ирапило, костный мозг гипоцеллюлярный с преобладанием жировых про-

•

||1111ктв

и различных резидуальных гемопоэтических клеток. Эритропоэз

реду-

циронан

или

отсутствует,

имеет место дизэритропоэз, часто значительный, по-

мому данный признак без наличия

других

не должен учитываться при диагно-

•

1икс МДС. Клетки мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков также

цированы

или

отсутствуют.

Отмечается повышенное содержание лимфоци-

111И. макрофагов, плазматических и тучных клеток. На ранних этапах заболева-

нии

может наблюдаться значительный гемофагоцитоз.

рсианобиопсия является ключевым методом исследования, который позво-

чмг| оценить морфологию резидуальных гемопоэтических клеток и исключить

ненормальную инфильтрацию (см. цв. вкл., рис. 4.6).

большое значение имеет качество трепаната, который должен быть длиной

не

менее 2 см. В большинстве случаев трепанат гипоцеллюлярный во всех

участ-

по

иногда бывает неоднородным, когда чередуются участки с нормальной и

пониженной

клеточностью. Участки «горячих карманов»

могут

объяснять, по-

чему иногда аспират костного мозга бывает нормоцеллюлярным. Может встре-

чаться фокальная гиперплазия эритроидных и гранулоцитарных клеток на оди-

наковых этапах созревания. Иногда имеет место лимфоидная агрегация, особен-

10 I* острой фазе АА либо когда цитопения ассоциируется с системным

,|\и)мммунным

заболеванием, таким как ревматоидный артрит или системная

красная

волчанка. Бластов при АА не бывает, а их повышенное содержание мо-

лит свидетельствовать о гипоцеллюлярном варианте МДС либо об эволюции за-

болевания

в острый лейкоз (Tichelli A. [et al.], 1992).

fa основании показателей периферической крови, миелограммы и трепано-

ьиопсии

в 1976 г. под редакцией В. М. Camitta [и др.] была разработана класси-

фикация

апластической анемии по степени тяжести, которая впоследствии до-

полнялась

другими авторами (Bacigalupo A. [et al.], 1988) и в окончательном

ииде представлена ниже (табл. 4.5).

Исследование

функциональных

пегеногных

проб

вирусов.

Рутинное исследо-

и.шие

печеночных проб необходимо для определения предшествующего вирус-

ного гепатита. При постгепатитной АА результаты серологического исследова-

ния

в большинстве случаев негативны для всех известных видов вируса гепати-

т.|. Апластическая анемия развивается спустя 2—3 месяца после острого эпизода

гематита и чаще встречается у молодых мужчин.

Таблица

Классификация

апластической

анемии

по

степени

тяжести

Форма

заболевания

Тяжелая АА

Сверхтяжелая

АА

Нетяжелая

АА*

Критерий

Клеточность

костного

мозга

25 %, или 25—50 % с < 30 % остаточных ге-

мопоэтических

клеток;

Два

из трех следующих

показателей:

нейтрофипы

< 0,5 х

/л;

тромбоциты

< 20 х

/л;

ретикулоциты

< 20 х 10

/л

Как

при тяжелой АА, но количество нейтрофилов < 0,2 х 10

/л

Пациенты

не отвечают

критериям

тяжелой и сверхтяжелой АА

* Guidlines for the diagnosis and management of

acquired

aplastic anaemia //

Brit.

J. Haematol. —

2003.

— Vol. 123. — P.

782—801.

В обязательном порядке кровь должна быть исследована на антитела к гепа-

титу

А, поверхностные антигены гепатита В, антитела к гепатиту С и к вирусу

Эпстайна

— Барр. Исследования крови на CMV и

другие

вирусы должны прово-

диться при подготовке к трансплантации костного мозга. Кровь также необхо-

димо исследовать на парвовирусы, которые

могут

быть причиной красноклеточ-

ной

аплазии, но не апластической анемии.

Определение

витамина

фолатов.

Витамин B

и фолаты определяются

для исключения мегалобластной анемии, которая в выраженных случаях может

сопровождаться панцитопенией. При наличии у пациента дефицита этих вита-

минов

должна быть проведена коррекция их содержания до установления окон-

чательного диагноза апластической анемии.

Определение

аутоантител.

Возможными причинами возникновения панци-

топении

при системной красной волчанке

могут

быть: 1) аутоиммунная природа

заболевания; 2) миелофиброз и, реже, 3) гипоцеллюлярный костный мозг. Всем

пациентам,

у которых предполагается АА, необходимо проводить исследование

крови

на антиядерные антитела и анти-ДНК антитела.

Исследования

для

выявления

ПНГ-клона.

Для исключения пароксизмальной

ночной

гемоглобинурии показано проведение пробы Хема или проточной

флюорометрии

(Lewis

[et al.], 2001). При наличии значительного клона ПНГ,

когда имеются клинические признаки гемолиза, достаточно проведения пробы

Хема. Последняя может быть дополнена другими исследованиями: определени-

ем количества ретикулоцитов, сывороточного билирубина, трансаминаз, лактат-

дегидрогеназы. Однако у

20-25

% пациентов с АА часто имеет место малый

клон

ПНГ, для определения которого недостаточно пробы Хема. В подобных

случаях проводят исследование PIG (phosphatidylinositol

glycan)

— якорного

протеина, методом определения субпопуляций лимфоцитов CD55 и CD59 с по-

мощью проточной флюорометрии (рис. 4.7).

Цитогенетигеские

исследования.

Цитогенетическое исследование является

одним из наиболее важных и необходимых методов диагностики, хотя нередко

при

низкой клеточности костного мозга анализ метафаз бывает крайне

затруд-

нителен.

Метод применяется для дифференциальной диагностики АА и

других

заболеваний. В первую очередь речь идет об МДС, пароксизмальной ночной ге-

моглобинурии, которые имеют клоновую природу. Немаловажным обстоятель-

. иОуСЛОИПИННЫВ На|)уШ1!НИ1!М ПРОДУКЦИИ

Рис.

4.7.

Структура

фосфатидилинозитол-гликан анкерного протеина

• гнпм является определение спонтанных

индуцированных добавлением

ди-

(ибутана

(или

митомицина

С)

хромосомных поломок

аберраций, харак-

I'lii.ix

для

анемии Фанкони. Образование аномальных клонов возможно также

»• заболевания,

что

требует

своевременной диагностики

лечения (Socie

|и

.«I |,

2000).

Ультразвуковое

исследование.

При

проведении

УЗИ

органов брюшной полос-

iti может определяться увеличение размеров селезенки

или

абдоминальных

шшфузлов,

что не

характерно

для АА и

может иметь место

при

злокачествен-

ных новообразованиях

или

заболеваниях системы крови,

на

фоне которых

раз-

пинается панцитопения.

При

наличии

молодых пациентов аномалий

структу-

ры

пли

расположения почек можно предполагать анемию Фанкони.

Дифференциальная диагностика апластической анемии.

Важным

труднообъяснимым осложнением

АА

является развитие поздних клоновых

тГиик'ваний,

которые нередко возникают через несколько

лет

после успешной

нммуносупрессивной терапии. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может

ми

шикать

у 9 %

больных

(de

Planque

M. M. [et al.],

1989),

миелодиспластиче-

ий

синдром

острый миелобластный лейкоз

—

приблизительно

у 16 %

паци-

шип

через

10 лет

после лечения (Socie

G. [et al.],

1993).

Ниже

(рис. 4.8)

пред-

•

тлены взаимоотношения различных заболеваний, которые

могут

сопровож-

панцитопенией. Наиболее важными состояниями, которые

требуют

ц|'|ц|к'ренциальной

диагностики

апластической анемией, являются:

а)

паро-

мальная ночная гемоглобинурия;

б)

гипоцеллюлярный миелодиспластиче-

138

I паи А Лишни

Амегакариоцитарная

тромбоцитопения

Аграпулоцитоз

Парциальная

красноклеточная

аплазия

Острый

миелобластный

лейкоз

Крупногранулярныи •

._ лимфоцитоз _,..-"

Пароксизмальная

ночная

гемоглобинурия

Синдром

АА-ПНГ

Апластическая

анемия

Гипоцеллюлярная

миелодисплазия

Рис. 4.8. Взаимоотношения различных заболеваний, которым свойственна костномозговая

недостаточность

(Young

N. S.,

2002)

ский

синдром/острый миелобластный лейкоз; в) гипоцеллюлярный острый

лимфобластный лейкоз; г) волосатоклеточный лейкоз; д) лимфомы.

Пароксизмальная

ногная

гемоглобинурия.

Из

всех

заболеваний, которые ха-

рактеризуются панцитопенией, наиболее тесные взаимоотношения у АА выяв-

лены с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Сущность ПНГ заключается

в том, что измененные гемопоэтические стволовые клетки вырабатывают зре-

лую популяцию эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов, которые не содер-

жат специальных поверхностных протеинов. Эти протеины прикрепляются к

клеткам не с помощью обычных трансмембранных гидрофобных доменов, а че-

рез гликолипидные участки, которые ковалентно связываются с протеином

(см.

рис. 4.7).

Генетической основой ПНГ является приобретенная мутация гена

PIG-A

на

Х-хромосоме, в

результате

которой нарушается синтез фосфатидилинозитол

гликана

(ФИГ).

Дефицит ФИГ-анкерного протеина CD59 объясняет интраваску-

лярный

гемолиз при ПНГ, который обусловлен неспособностью эритроцитов

инактивации поверхностного комплемента. Известно, что у некоторых боль-

ных с ПНГ со временем развивается костномозговая недостаточность, в связи с

этим

существует

мнение о том, что ПНГ является «поздним клональным ослож-

нением» АА. Однако с помощью

метода

проточной флюорометрии было выяв-

лено,

что у значительной части пациентов ПНГ с костномозговой недостаточно-

стью

был выявлен патологический клон еще до клинической манифестации.

ИПМИИ,

опугшишмннып

iia[jyiuiitinuivi

mi данным D. Е.

Dunn

|и др.| (1999), у 42 % пациентов с АА клетки ПНГ

выявлены еще до начала лечения (из них 23 % были с МДС).

Г1КИМ

образом, примерно в

20—25

% случаев может наблюдаться так назы-

.111 синдром АА-ПНГ, диагностика которого основывается на применении

>|,| проточной флюорометрии (CD55 и CD59). Эволюция синдрома

• ЛЛ ИНГ» может происходить по

двум

направлениям:

ИНГ может дебютировать в виде прогрессирующей панцитопении и не-

тости костномозгового кроветворения;

!) больные с первичной АА, у которых признаки ПНГ манифестируют позже.

Кшшические

признаки ПНГ у больных с АА

могут

широко варьироваться.

IllII

может протекать бессимптомно у пациентов, которые имели положитель-

1м,щ тест Хема, и наоборот, у

других

больных вероятно развитие тяжелых тром-

i'1'пгкчкмх осложнений и панцитопении, приводящих к кровотечениям и ин-

фгкиинм.

ипоцеллюлярный

МДС/острый

миелобластный

лейкоз. Признаки, ко-

ntpi.it

отличают МДС от АА, — дисплазия клеток гранулоцитарного и мегака-

|||нн|м

ирного ряда, бласты в периферической крови и костном мозге. Наличие в

MI.ITC

повышенного содержания ретикулина в участках резидуального гемо-

f .1 также больше свидетельствует в пользу гипоцеллюлярного МДС, нежели

АЛ 11ризнаки же изолированного дизэритропоэза в костном мозге чаще имеют

при апластической анемии.

поцеллюлярный

острый

лимфобластный

лейкоз

составляет около 1—2 %

мен ОЛЛ у детей. Развернутые проявления ОЛЛ обычно возникают через

ч месяцев после гипоцеллюлярной фазы. В отличие от АА, при ОЛЛ чаще

.ищется выраженная нейтропения, чем тромбоцитопения, а иногда наблю-

повышенное содержание ретикулина на фоне гипоцеллюлярного костно-

•п,1

(Chessells, 2001).

По

чосатоклетогный

лейкоз.

ВКЛ классически проявляется панцитопени-

i остающейся с моноцитопенией, что не характерно для

других

гипопласти-

нх состояний. Часто получить аспират бывает трудно, а иногда и невозмож-

М1> 11 грспанате, в дополнение к типичной инфильтрации ворсинчатыми клетка-

• характерной для них картиной «жареной яичницы», всегда имеется

ишн.ипенное

содержание ретикулина. При иммунофенотипировании выявляют-

|Ц

опухолевые клетки, экспрессирующие

CD20+,

CDllc+,

CD25+,

FMC7+,

' I Ч(М i при негативной экспрессии CD5, CD10 и CD23. Хотя при ВКЛ сплено-

шия

считается частым симптомом, необходимо помнить, что в

30—40

% слу-

on;i

может отсутствовать.

Лимфомы.

Все виды лимфом и миелофиброз

могут

иногда дебютировать

штопенией и гипоцеллюлярным костным мозгом. Вследствие небольших

ijiiii

vi on лимфомных клеток и фиброза в трепанате интерпретация полученных

'II.TUTOB

должна быть очень осторожной. Миелофиброз обычно сочетается

иисиомегалией. и поэтому отсутствие увеличения селезенки при наличии

фнПроза

может свидетельствовать о вторичном злокачественном процессе.

Лечение апластической анемии. С учетом патогенетических механизмов,

ipue лежат в основе АА, используют два основных метода лечения: а) заме-

w аномальной стволовой клетки здоровой донорской (трансплантация ко-

• i о мозга); б) иммуносупрессивную терапию, которая направлена на норма-

лизацию

извращенного

иммунного ответа

прекращение деструкции гемопо-

этических клеток.

Трансплантация

гемопоэтигеских

стволовых

клеток. Трансплантация

ОТ

HLA-совместимого донора костного мозга

больных

тяжелой

АА в

настоящее

время характеризуется достаточно высокой выживаемостью, достигающей,

по

данным разных авторов,

75-90

(Passweg

J. R. [et al.], 1997;

Storb

R. [et al.|,

1997). Частота реакций отторжения костномозгового трансплантата снизилась

до 5 %.

Главной

же

проблемой остается реакция «трансплантат против

хо-

зяина» (РТПХ). Вероятность развития острой

хронической РТПХ (II—IV

ст.)

составляет

3 % и 26

5 %

соответственно.

данном

случае

речь идет

о па-

циентах, которым ТГСК была выполнена после

1990

года

(Passweg

J, R. [et al.],

Показания

проведению трансплантации костного мозга

были сформулированы Рабочей группой

по

лечению апластической анемии

при

Европейской

группе

по

трансплантации костного мозга (Bacigalupo

A. [et al.],

20Щ- Аллогенная ТГСК

от

HLA-совместимого донора костного мозга является

методом выбора

пациента

впервые установленным диагнозом, если отвечает

следующим условиям:

наличие HLA-совместимого родственного донора костного мозга;

тяжелая

или

сверхтяжелая

АА;

3) возраст больного

не

старше

40 лет.

Режимы кондиционирования.

Для

проведения ТГСК

больных

с АА

применяются

немиелоабластивные, иммуносупрессивные режимы, которые

спо-

собствуют профилактике реакции отторжения

острой РТПХ. Стандартный

ре-

жим кондиционирования предусматривает применение следующих препаратов:

циклофосфан

по 50

мг/кг

сутки

с 5-го до 2-го

дня, антилимфоцитарный (анти-

тимоцитарный) глобулин

дозе

20-40

мг/кг

с -5-го до -3-го дня с

метилпред-

низолоном

дозе

мг/

Кг (схем

4.1).

качестве посттрансплантационной иммуносупрессии рекомендуется приме-

нение

циклоспорина

А в

дозе

мг/кг

сутки

течение

месяцев

постепен-

ным

снижением дозы

с 9-го

месяца

(для

профилактики позднего отторжения

трансплантата)

короткий курс метотрексата

дозе

мг/м

день +1, затем

10 мг/м

в дни

+3,

+6 и +ц

(Schrezenmeier

H. [et al.].

2000).

Для оольных

возрасте

30—45

лет

рекомендуется проведение менее токсич-

ного режима кондиционирования, который включает циклофосфан

по 300

мг/м

сутки

дня, флударабин

мг/м

сутки

дня, антилимфоцитарный (антити-

моцитарныи)

глобулин

дозе

20-40

мг/кг

4 дня

(см.

схему

4.1).

Циклоспорин

с-

до ^-го дня

применяется

дозе

мг/кг

сутки,

со дня —1 до +20 в

дозе

2 мг/кг

сутки, затем

per os в

дозе

мг/кг

сутки

комбинации

коротким

кур-

сом метотрексата

дозе

мг/м

+1-Й день, затем

мг/м

+3, +6-й

дни.

этот же режим кондиционирования применяется

при

проведении ТГСК

от

HLA-совместимого неродственного донора костного мозга. Несмотря

на

сниже-

ние

частоты отторжений трансплантата,

связи

учащением развития вторич-

ных опухолей

бесплодия

не

рекомендуется применять

при

апластической

ане-

мии

режимы кондиционирования, включающие облучение (Schrezenmeier

источники

полу

чения

гемопоэтических клеток. Ретроспектив-

ное

изучение применения различных источников гемопоэтических клеток

при

TKM

Циклофосфамид

50 мг/кг

АЛГ 30 мг/кг

Метилпреднизолон

2 мг/кг

Дни

до ТКМ

-5-4-3-2-1

Схема 4.1.

Режим

кондиционирования

при

трансплантации

костного

мозга

от

HLA-совместимого

донора

АЛ показало значительное преимущество костного мозга в сравнении с перифе-

рическими клетками. В связи с этим при апластической анемии рекомендуется

применение трансплантации гемопоэтических клеток костного мозга, но не

мобилизованных стволовых клеток периферической крови (Schrezenmeier H.

|ii ul.|, 2000). Количество мононуклеаров при инфузии гемопоэтических клеток

по составлять не менее 3,0 х 10

/кг, так как при меньшем количестве инфу-

шруемых клеток возрастает риск реакции отторжения трансплантата. Нет дан-

1Н) минимальному количеству клеток CD34, хотя в отдельных сообщениях

надуется не менее 3,0 х 10

/кг (Russel N. Н. [et al.], 1998).

Наиболее существенной причиной развития реакции отторжения трансплан-

Wit у больных с АА является раннее прекращение введения циклоспорина А

111.1 Л) или его низкое содержание в плазме крови. Как было сказано выше, ЦсА

ниц-трансплантационном периоде должен вводиться, по меньшей мере, в тече-

НИ1'

'' месяцев с постепенным снижением дозы в течение последующих 3 меся-

Для взрослых концентрация ЦсА должна составлять

250—300

мкг/л,

тогда

•пш

детей (для предупреждения токсического эффекта) —

150—200

мкг/л.

"inроль химеризма особенно тщательно должен осуществляться в период от-

Mi'in.i ЦсА. Если содержание клеток реципиента 20 % и выше, то риск позднего

• и мц)жения достаточно высок. В связи с этим нельзя снижать дозу ЦсА или пре-

кращать его введение.

Чммуносупрессивная

терапия.

В настоящее время наиболее успешной комби-

иммуносупрессивных препаратов является применение антилимфоци-

глобулина (АЛГ) и ЦсА. Частота ответа на терапию при лечении тяже-

АА составляет

60—80

% с 5-летней выживаемостью 75 % (Bacigalupo A.

|> i н1,], 2002). Необходимо подчеркнуть, что применение АЛГ без ЦСА при тя-

'Н

;шластической анемии существенно менее эффективно, как и применение

и/Инин

ЦсА без АЛГ при нетяжелой АА. Необходимо помнить, что ответа на те-

|| шию при применении АЛГ или ЦсА надо ожидать не ранее, чем через 3 месяца

цчала лечения. После проведения иммуносупрессивной терапии нередко

икают рецидивы заболевания, частота которых достигает 30 %. Вместе