Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

Глава

НЕЙТРОПЕНИИ

Снижение количества лейкоцитов в периферической кропи

называется лейкопенией. Чаще всего лейкопении бывают обусловлены

умет,

шением абсолютного количества нейтрофилов, поэтому понятия «лейкопения»

«нейтропения» являются равнозначными (Алмазов В. А. [и др.],

1981).

Неред

ко

в клинической практике врачи сталкиваются с уменьшением количества дру

гих форм лейкоцитов — лимфоцитов, моноцитов, базофилов и эозинофилон.

Лимфоцитопения, часто сопутствующая многим клиническим состояниям и за-

болеваниям (прием глюкокортикоидов, уремия, сепсис, милиарный туберкуле:!,

коллагенозы и др.), редко является причиной лейкопении и поэтому имеет

меньшее клиническое значение. Еще реже лейкопения бывает обусловлена мо-

ноцитопенией,

Из-за низкого содержания базофилов и эозинофилов в перифе-

рической крови базофилопения и эозинофилопения существенно не отражаются

на

общем количестве лейкоцитов, хотя их диагностическое значение велико.

В качестве синонима нейтропении встречается также термин «гранулоцитопе-

ния», хотя последний фактически означает снижение не только количества ней-

трофилов, но также базофилов и эозинофилов.

Таким образом, термин «нейтропения» означает уменьшение количества

циркулирующих нейтрофилов ниже нижней границы нормальных значений

в пределах определенной этнической популяции.

Частота нейтропении в странах Западной Европы и США составляет в сред-

нем 2 на 1 000 000 населения. Тяжесть и полиморфизм симптомов

могут

сильно

различаться не только среди различных видов нейтропении, но

даже

у пациен-

тов с одинаковым диагнозом. Установлено, что нижняя граница нормы количе-

ства циркулирующих нейтрофилов может сильно колебаться и в значительной

степени зависит от возраста и расы. Так, у взрослых людей белой расы содержа-

ние

нейтрофилов может колебаться в пределах от 1500 до

7000

в 1 мкл

(1,5—7,0

х 10

/л). Однако в настоящее время принято считать, что понятие

«нейтропения» предполагает количественные нарушения гранулоцитов с числом

циркулирующих нейтрофилов менее

2500

в 1 мкл (Papadaki H. А., 2002).

Основываясь на сказанном выше, выделяют следующие формы нейтропении:

1) с «мягким» течением (mild), когда количество нейтрофилов колеблется от

2499

до 1800 в 1 мкл; 2) с «умеренным» течением (moderate) - количество нейтрофи-

лов от 1799 до 500 в 1 мкл; 3) с

«тяжелым»

течением

(severe)

— количество ней-

трофилов менее 500 в 1 мкл (Boocock G. R. fet al.], 2003). Основным проявлением

нейтропении являются инфекционные осложнения, поэтому их частота зависит

от степени выраженности нейтропении. Так, при «мягкой» нейтропении риск раз-

вития инфекций минимальный, при умеренной — риск возрастает, при тяжелой

нейтропении развивается наибольшее количество инфекционных осложнений,

которые отличаются также своей тяжестью. Нередко в клинической практике

ИВ Ш'ИфОПСНИИ

ii и ((кгонмия, когда количество циркулирующих нейтрофилов составля-

ИН)

и I мкл. \\ ппдоГшых

случаях

в отношении тяжелой нейтропении ис-

шгшс «агранулоцитоз», которое фактически означает почти полное

иг и мазке периферической крови гранулоцитов и соответственно более

iciciinf

и риск для жизни пациента. И наконец, нейтропении

могут

быть

i'i пи диагноз установлен недавно, и хроническими, когда длительность

и» шболевания составляет более 3 месяцев.

пни представления в области изучения патогенеза врожденных и приобре-

>s нептрош'пий в последние годы стремительно развиваются. В

результате

расширенных исследований идентифицированы гены, ответственные за

(ТИР

многих врожденных нейтропенических синдромов и обеспечивающие

•.тис механизмов дифференциации нейтрофилов. Что касается приобретен-

ии

нгйтропоний, то они до сих пор изучены плохо,

хотя

получены новые сведе-

•

iuiiiinir;ir:)THx синдромов, особенно в отношении иммунных нейтропении.

ущеетиует

несколько классификаций хронических нейтропении, которые

.1Ш-1 на этиологических факторах, патофизиологических механизмах, ки-

iri

MIX

параметрах клеток и др. В практическом отношении нам представля-

iMiifiojiee

удобной классификация, предложенная Н. A. Papadaki (2002), ко-

1)1 in покапа на клинических и лабораторных признаках.

Рабочая

классификация

хронических

нейтропении

Л. Врожденные:

1. Тяжелые врожденные нейтропении.

2. Редкие врожденные синдромы, сопровождающиеся нейтропенией.

3. Нарушения метаболизма, сопровождающиеся нейтропенией.

4. Расовые, этнические или семейные нейтропении.

Приобретенные:

1. Первичные или идиопатические нейтропении.

2. Вторичные нейтропении.

3. Нейтропении как следствие воздействия химических соединений.

соответствии с представленной классификацией среди хронических нейтро-

1И

ниИ выделяют две основные группы: врожденные и приобретенные. В значи-

'п.мом большинстве

случаев

врожденные нейтропении

могут

быть достаточно

диагностированы на основании лишь возраста пациента, наличия

других

re-

игнчких или конституциональных аномалий и присутствия специфических ци-

FOJH

и'ических маркеров в мазках периферической крови и костного мозга.

Приобретенные нейтропении классифицированы на три подгруппы: а) ней-

Гроппши с неясной этиологией (идиопатические); б) вторичные к

другим

сис-

грмным заболеваниям; в) нейтропении, связанные с приемом лекарственных

препаратов, химических соединений и другими причинами.

5.1.

ВРОЖДЕННЫЕ НЕЙТРОПЕНИИ

Врожденные нейтропении составляют большую

группу

хронических нейтро-

пенических синдромов, которые обусловлены наследственными или конститу-

циональными

дефектами, нарушающими пролиферацию, дифференциацию и

(нревание гранулоцитарных предшественников гемопоэза. Генетические дефек-

ты

могут

локализоваться на

всех

этапах миелопоэза.

Тяжелые

врожденные нейтропении составляют

наиболее значительную

часть нейтропении, которые характеризуются снижением количества циркули

рующих

нейтрофилов менее

500 в 1 мкл

периферической крови.

В 1994 г. бил

создан «Международный регистр тяжелых хронических нейтропении», целью

которого является изучение патофизиологических механизмов нейтроленил

разработка новых перспективных методов терапии.

настоящее время

на

учет!

в международном регистре состоят более

800

пациентов

различными видами

нейтропении

из

всех

регионов мира. Более подробная классификация врожден

ных нейтропении представлена ниже (Papadaki

H. А.,

2002).

Рабочая

классификаций

врожденных

нейтропении

A. Тяжелые врожденные нейтропении:

1. Синдром Костманна.

2. Врожденная циклическая нейтропения.

3. Гипер-IgM синдром, связанный

Х-хромосомой.

4. Миелокахексия.

5. Синдром Швахмана

—

Дайемонда.

6. Болезнь депо гликогена

lb.

7. Изоиммунная неонатальная нейтропения.

Б.

Редкие врожденные синдромы, сопровождающиеся нейтропенией:

1. Синдром Чедиака — Хигаси.

2. Синдром

«ленивых»

лейкоцитов.

3. Ретикулярный дисгенез.

4. Врожденный дискератоз.

5. Синдром Пирсона.

6. Агаммаглобулинемия.

7. Синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита.

Нейтропении вследствие нарушений метаболизма:

1. Дефицит транскобаламина

II.

2. Метилмалоновая ацидурия.

3. Дефицит лецитин холестеролацетилтрансферазы.

Г. Расовые, этнические и семейные нейтропении:

1. Семейная нейтропения.

2. Нейтропения африканских негров.

3. Нейтропения йеменских

иорданских евреев.

5.1.1.

Тяжелые

врожденные

нейтропении

Синдром

Костманна

Заболевание впервые описано

Р.

Костманном

в 1956 г., в

нашей стране

—

А.

И.

Воробьевым

в 1966 г. в

статье

«К

вопросу

наследственных нейтропени-

ях». Синонимы: врожденный агранулоцитоз, инфантильный врожденный агра-

нулоцитоз, врожденная нейтропения, врожденная тяжелая хроническая нейтро-

пения.

Синдром Костманна

(СК)

является достаточно редким заболеванием,

встречается

частотой

1—2

случая

на 1 000 000

населения.

своем первом

на-

блюдении

Р.

Костманн описал

детей

из 9

семей жителей Швеции. Было отме-

находились в кровном родстве, поэтому

заболевание

было от-

нутосимно-рецессивному типу наследования. Однако в последующие

шик,

iiii.i

лутопшно- доминантный и спорадический типы заболевания.

мм'нч кли картина. СК проявляет себя в первые недели жизни ребенка

п'ршустся повторными инфекционными осложнениями, преимущест-

1г|ш,и1ьным сепсисом и пневмониями (Staph.

aureus,

coli,

P$.

aeruge-

ы> ршмштием язвенно-некротических поражений слизистых оболочек, реже

m я отиты, омфалиты и др. Спленомегалия наблюдается у 18 % пациен-

IKU

количество их увеличивается до 38 % после начала терапии G-CSF

'Щ ГН)

р.норные данные. Картина периферической крови характеризуется

щи

лисмией, лейкопенией. Количество тромбоцитов остается в нормаль-

• пределах, но может быть несколько повышено. Если анемия является ре-

ппм

нопшштельного процесса, то лейкопения обусловлена выраженной

Ццмшеиией,

вплоть до агранулоцитоза (менее 0,5 х

/л,

часто менее

нг/л).

Поэтому у

всех

больных

отсутствуют

гранулоцитарные реакции при

мии

тестов с эфедрином и пирогеналом, в минимальном количестве ней-

Вфилы выявляются и в

очагах

воспаления (метод «кожного окна»). В то же

• 11 функциональная активность моноцитов при СК не нарушена. В частности,

п. их миграции в очаги воспаления, так же как и фагоцитарная актив-

г. не отличаются от таковых у здоровых людей. Одной из особенностей гра-

штопоэза при СК является преобладание в костном мозге промиелоцитов

мри почти полном отсутствии более зрелых гранулоцитарных элементов. Неред-

мпгут

встречаться промиелоциты с вакуолизацией цитоплазмы, атипичным

м, наличием в цитоплазме азурофильных гранул. Часто на фоне повышен-

|«1Ю юдержания моноцитов и эозинофилов

могут

встречаться плазматические

•

и и макрофаги с вакуолизацией цитоплазмы. Эритроидный и мегакариоци-

1/шый ростки кроветворения не изменены. У большинства пациентов содержа-

иммуноглобулинов колеблется в нормальных пределах, а при антигенной

\\ чнции вырабатывается достаточное количество антител. Однако у единич-

нмч (юльных отмечается сочетание гранулоцитопении с дисгаммаглобулинемией,

" 'I.и i мости,

могут

выявляться низкая концентрация IgG, а также

отсутствие

IgA.

Молекулярные дефекты при СК в

57—88

% были локализованы во 2-м гене

рпфилытой эластазы (ELA-2), компоненте первичных гранул. Реже молеку-

чнрмме изменения характеризуются мутацией фактора транскрипции Gfil, кото-

|ц

регулирует

экспрессию гена

ELA-2.

Идентифицированные мутации являют-

II птерозиготными и не

могут

объяснить аутосомно-рецессивную форму СК.

Ми

п'ому мутации, оставшиеся неидентифицированными, подлежат дальнейше-

му шучению.

Диагностика. Основными диагностическими критериями СК являются:

|) крайне низкое количество циркулирующих нейтрофилов (чаще менее

107л) в периферической крови; б) умеренная анемия, тромбоцитоз и по-

ш.ннение

содержания сывороточного IgG; в) задержка созревания нейтрофиль-

iinio ростка на стадии промиелоцит-миелоцит; г) увеличение содержания эози-

нофилов

и моноцитов как в периферической крови, так и в костном мозге;

А) дефективный in

vitro

рост гранулоцитарно-макрофагальных клеток-предше-

тиепников

(могут

напоминать рост колоний у больных с острым миелобласт-

И1.1М лейкозом).

Лечение. До применения фнльграстимя

лечение

больных с СК

заключала

стимуляции образования нейтрофилов.

этой целью назначались дезиптокси

кационная

терапия, трансфузии свежезамороженной плазмы, кортикостероиды

андрогены, витамины

и В

карбонат лития, выполнялась спленэктомия.

)д

нако

эти

методы

не

приводили

ожидаемому эффекту. Более эффективным

было применение антибактериальной терапии.

До

установления инфекционного

агента назначалась терапия антибиотиками широкого спектра действия. Посл|

идентификации

возбудителя инфекции назначалась специфическая терапия

ан-

тибиотиками направленного действия.

При

развитии тяжелой грибковой

инфек

ции

проводилась терапия препаратами

для

лечения системной инфекции

— ам-

фотерицин-Б

флуканозол.

До

настоящего времени рекомендуется внутривен-

ная

инфузия гранулоцитов

дозе

0,9 х

/кг

массы

тела

ребенка.

Существенную роль

лечении

СК

сыграло получение

клиническое приме-

нение

с 1987 г.

фильграстима

—

рекомбинантного человеческого гранулоцитар-

ного колониестимулирующего фактора. Первоначально используемые дозы

пре-

парата варьировались

пределах

3—60

мкг/кг.

настоящее время рекомендуе-

мая

Международным регистром доза фильграстима составляет

10—12

мкг/кг

массы

тела

сутки.

На

фоне проводимой терапии

уже

через

7—10

дней начина-

ется увеличение количества циркулирующих нейтрофилов

до 1 х 10

/л и

более.

В последующем наблюдаются созревание клеток нейтрофильного ряда

кост-

ном

мозге

исчезновение токсической зернистости

цитоплазме нейтрофилов.

У пациентов, которые исходно имели тромбоцитоз, моноцитоз

эозинофилию,

при

начале лечения фильграстимом наблюдалась нормализация этих показате-

лей.

После проведения курса лечения

миелограмме наблюдалось увеличение

содержания промиелоцитов

и в

небольшой степени

—

сегменто-ядерных

ней-

трофилов.

Содержание миелоцитов

метамиелоцитов

не

претерпевало измене-

ний.

По

данным Международного регистра

по

изучению тяжелой хронической

нейтропении,

ответ

на

лечение фильграстимом составил

90 % и

выше,

медиана

выживаемости равнялась

17,3

года

выше.

ряда пациентов эффект

от

введе-

ния

первоначальной дозы фильграстима

отсутствовал.

этих

случаях

рекомен-

довалось двукратное увеличение дозы препарата.

Среди наиболее вероятных причин развития рефрактерности

терапии

фильграстимом

—

нарушение образования комплекса лиганда-рецептор

боль-

ных

мутацией гена рецептора Г-КСФ

на

миелоидных клетках

последующим

нарушением интрацеллюлярной передачи сигнала.

Для

преодоления рефрактер-

ности

лечению рекомендуется применение гликолизированной формы препа-

рата

—

ленограстима либо применение фактора стволовой клетки

(SCF) в ком-

бинации

рекомбинантным ростовым фактором. Среди осложнений терапии

фильграстимом наблюдались следующие: гепатомегалия

—

20—35

случаев,

остеопения/остеопороз

— 59 %,

васкулиты

— 4 %, еще

реже

наблюдались

гло-

мерулонефриты. Повышение частоты развития острых лейкозов

миелодиспла-

стического синдрома поначалу связывали

применением Г-КСФ,

последую-

щем было установлено,

что оно

связано

увеличением продолжительности

жиз-

ни

пациентов

естественным течением заболевания.

Трансплантация гемопоэтигеских стволовых клеток.

Методом выбора

при

развитии рефрактерности

терапии рекомбинантным Г-КСФ,

также

при

частичном

ответе

на

терапию является трансплантация гемопоэтических стволо-

вых клеток периферической крови

или

костного мозга. Результативность лече-

MI ')() % и имше. В то же

прем»

применение ТГСК при вторичных С)Л

ni'DK менее эффективно. 'Гак, иода >ш Международного регистре ПО

. . шжелпй хронической нейтропении, из 24 пациентов, которым была

111 :K, 17 умерли. В этой связи высказывается мнение о том, что прове-

•

i к нельзя откладывать у тех больных, у которых при наличии HLA-co-

'Н>

родственного донора стволовых клеток и отсутствии ответа на тера-

i ' 'I' имеется риск трансформации синдрома Костманна в МДС или ОЛ.

Циклическая

нейтропения

Мч1 ш'кчкая нейтропения (ЦН) — одна из редких и необычных форм ней-

т. которая характеризуется четкой цикличностью течения. Рецидивы за-

мш отмечаются обычно через 3 недели и продолжаются в течение 3—

они проявляются изменением количества сегментоядерных нейтрофи-

| шлоть до полного их отсутствия в периферической крови. Частота встре-

1И ЦП составляет 1 случай на 1 000 000 населения. Заболевание наследу-

Щ но .«упкомно-доминантному типу и встречается одинаково часто среди

ii женщин.

цинические проявления чаще возникают в период новорожденное.™,

i тарших возрастных

группах

и у взрослых. У детей клиническая картина

|шчуется повышением температуры

тела,

бледностью кожных покровов

щлпением количества сегментоядерных нейтрофилов в периферической

[ и В последующие дни температура может повышаться, возникают гингиви-

щ.шшления слизистой оболочки полости рта, фарингит, периодонтит, пе-

•ипо:|,

перитонзиллярный абсцесс, наблюдается увеличение размеров под-

iiii.ix

лимфоузлов. Нередко возникают местные гнойно-воспалительные

М| псы кожи с лимфангиитом и целлюлиты. Иногда имеют место абсцессы

иго,

коспаление среднего уха, сепсис, нарушение функции кишечника с раз-

irM клинической картины перитонита и др. При нормализации количества

нтоидерных нейтрофилов температура

тела

снижается, воспалительные

М| им претерпевают обратное развитие, состояние нормализуется. ЦН у де-

ючти

всегда

имеет врожденный характер, часто выявляется семейный анам-

пиутствует

трансформация в лимфопролиферативное заболевание. Одной

ншических особенностей циклической нейтропении является постепенное

мш чение клинических проявлений с возрастом. Часто ЦН у взрослых протека-

• i мо гипу доброкачественного неопластического процесса с клональной проли-

фграпией CD56+ больших гранулярных лимфоцитов.

Либораторные данные. Наибольшее количество лейкоцитов в крови выяв-

цигтея в первой половине бессимптомного периода. Количество гранулоцитов

•

•iii.i'iiio

начинает резко снижаться за 1—3 дня до появления клинических при-

ишкои

заболевания. Фаза выраженной гранулоцитопении сохраняется около

5 дней, после

чего

количество гранулоцитов начинает увеличиваться. При ис-

• ir човании в этот период нередко выявляется сдвиг в лейкоцитарной формуле

пито (до миелоцитов). Четкая цикличность отмечена и при изучении содержа-

нии

моноцитов, причем максимальное количество моноцитов в крови выявляет-

и ii период рецидива агранулоцитоза. Менее выраженные изменения наблюда-

|ипя

при изучении в динамике количества эозинофилов и лимфоцитов,

хотя

v ряда больных также отмечается их цикличность. При этом колебания количества

эозинофилов

по

времени

совпадают

циклами

нейтрофилов,

максималь

количество лимфоцитов

крови наблюдается

во

время моноцитоза.

ряди

больных

с ЦН

имеются циклические колебания количества тромбоцитом

и,

реже, эритроцитов. Поскольку

регулирующие

гранулоцитопоэз, эритропо:п

тромбопоэз механизмы различны,

эти

наблюдения скорее свидетельстнукн

о патологии родоначальных стволовых клеток,

чем о

нарушениях регуляции

гемопоэза.

При

изучении костномозгового кроветворения установлено,

что в

период

пика

нейтропении наблюдается нормальное содержание клеток нейтрофильншо

ряда

или

даже

их

гиперпродукция.

Это

свидетельствует

о том, что

заболевание

обусловлено нарушением продукции нейтрофилов,

а не

нарушением

их

утилим

ции

распределения. Более того, было установлено,

что

накопление миелоид-

ных предшественников

костном мозге обусловлено неспособностью

кле-

ток-предшественников

ответу

при

физиологических концентрациях

Г-КСФ

Недавно

М. М.

Horowitz

[и др.]

(1999)

установили,

что

мутации

гене, кодируй!

щем нейтрофильную эластазу

(ELA-2)

больных

ЦН, нарушают взаимодейгг

вие

между

нейтрофильной эластазой, серпинами

или

другими субстратами,

что

определяет

21-дневную

цикличность гемопоэза биологических часов.

Лечение

ЦН определяется, главным образом, назначением

период нейтро-

пении

антибиотиков широкого действия

последующей модификацией антибак-

териальной терапии после идентификации возбудителя инфекции. Кроме того.

проводится комплексная терапия, которая включает обработку слизистой

обо-

лочки

рта при

язвенном стоматите антисептиками

местными анальгетиками,

удаление некротических масс

помощью ферментативных препаратов (химо-

трипсин,

3 %

перекись водорода), хирургическое вскрытие фурункулов

абсцес-

сов.

Так же как и при

синдроме Костманна, существенную роль

улучшении

ре

зультатов

лечения

ЦН

сыграло получение рекомбинантного Г-КСФ (фильгра-

стим).

Увеличение количества сегментоядерных нейтрофилов

периферической

крови

сокращение периода нейтропении достигались

при

использовании

зна-

чительно меньших

доз (3—5

мкг/кг),

чем у

пациентов

СК. Клинически отмеча-

лось уменьшение периода повышения температуры

тела,

снижение частоты

тяжести инфекционных осложнений.

Для

лечения ЦН

взрослых целесообразно

назначение малых

доз

глюкокортикоидов

циклоспорина

А.

Трансплантация

гемопоэтических стволовых клеток показана

в тех

случаях,

когда имеется

реф-

рактерность

Г-КСФ

повторные циклы нейтропении характеризуются разви-

тием опасных

для

жизни инфекционных осложнений.

целом прогноз заболевания достаточно благоприятный.

возрастом

кли-

нические проявления становятся менее выраженными,

колебания количества

сегментоядерных нейтрофилов менее значительными.

До

появления Г-КСФ

ле-

тальность

при ЦН

составляла

10 %.

Несмотря

на то, что с

появлением фильгра-

стима частота

тяжесть инфекционных осложнений уменьшились,

период

нейтропении имеет место некоторое снижение качества жизни больных.

Синдром

Швахмана

Дайемонда

Синдром Швахмана

—

Дайемонда

(СШД) был

впервые описан

в 1964 г.

Н.

Schwachman

и [и др.] у 6

детей, состояние которых характеризовалось

ней-

тропенией

кистозным фиброзом поджелудочной железы, нарушением

ее

экзо-

и функции

диареей,

многих

детей

наблюдались

отставание

фи:ш

к'-

HIM

inn.

нарушение

развития эпифизов. Значительно

реже

при

этом забо-

отмечается

умешенное

недоразвитие.

СШД

является

достаточно

||||1Ш'н;мшом,

часто

имеет

семейный

характер.

Тип

наследования

ауто-

|Ч ЦП

111Ш1.1Й.

nil-Hi

кие

проявления заболевания развиваются

раннем детстве

и ха-

ЮТО1 нарушением функции поджелудочной железы: затруднение пита-

nipcti,

диарея, снижение массы тела. Возникают различные воспали-

нроцеиы:

средний отит, абсцессы, остеомиелит, вплоть

до

сепсиса.

Ре-

,|ппцм'

респираторные инфекции часто осложняются пневмонией

мм приобретают

все

более тяжелый характер,

а в

отдельных случаях

мо-

юдаться дистресс-синдром. Повышенная склонность

респираторным

DIM

объясняется

не

только нейтропенией,

но

также изменениями конфи-

рудной клетки

снижением легочной вентиляции. Изменения

со сто-

гной

системы

больных

СШД встречаются достаточно часто

возни-

v it

первые годы жизни. Нарушается конфигурация грудной клетки, про-

пруктурные изменения

шейке бедра, плечевом суставе, ребрах,

их, запястье, коленном суставе, являющиеся следствием метафизарной

>рдм< илазии

приводящие

патологическим изменениям, вплоть

до

пато-

х переломов.

отдельных случаях могут наблюдаться гепато-

спле-

ли,

проявления сахарного диабета, нарушение полового созревания,

ипммопатии.

и.юораторные данные. Морфологической особенностью зрелых нейтро-

(хмп.ных

СШД является гипосегментация ядер. Абсолютное количест-

Итрофилов

крови колеблется

широких пределах, составляя

среднем

то

/л. При значительном уменьшении количества нейтрофилов

рез-

шжается резистентность

инфекциям.

ряда больных отмечается грануло-

iMii ipiii.m ответ

на

воспаление, хотя

менее выраженный,

чем у

гематологиче-

цоровых людей.

большей части больных (около

70 %)

наблюдается опре-

мная

цикличность (примерно через

день) количества нейтрофилов, хотя

rep и

тяжесть инфекций

не

коррелируют

со

степенью нейтропении.

По

и iM P.

Agget

[и

др.] (1980), было также установлено нарушение хемотаксиса

.пых с

СШД. Аналогичные изменения отмечены

и у

здоровых гетерозигот.

Iliii неднее обстоятельство позволило предполагать,

что

нарушение хемотаксиса

Пильных

СШД генетически обусловлено.

большинства пациентов наблюда-

•

ни

циклическая тромбоцитопения, анемия, реже встречается панцитопения.

мх-либо особенностей

со

стороны костномозгового кроветворения

не

отме-

ими,

за

исключением неспецифических диспластических изменений

поло-

I'MMU

больных

СШД.

В то же

время имеют место снижение пролиферативного

нциала

клеток-предшественников, нарушения стромального микроокру-

женнн

повышенный апоптоз клеток костного мозга (Dror

Y.,

Freedman

M. N..

ЧИП).

Для объяснения

патогенеза

заболевания

предлагались

различные

концеп-

ции,

включая

нарушение

обмена

меди,

которое

характеризуется

аналогичными

и пленениями

(патология

поджелудочной

железы,

анемия, остеопороз, аномалии

ррбер

метафизов

длинных

костей).

Лишь

последние

годы

была

установлена

i павная причина СШД

— ген

SBDS, который

обнаружен

у 89 %

больных

(141 из

158

случаев)

(Boocock

G. R. [et al.],

2003).

До

последнего

времени

роль

гена

SBDS была

не

ясна,

за исключением

того,

что ом относился к

семейству высоко

консервированных протеинов

(high

conceived

protein)

включал РНК-образую-

щие гены, которые

при

СШД из-за дефекта метаболизма РНК приводят

к разви

тию специфических нарушений функций поджелудочной железы, гемопо:ш

хондрогенеза.

Лечение.

Патогенетической терапии СШД

не

существует,

поэтому

показан

комплексное

симптоматическое лечение.

Так, при

развитии инфекционных

ос

ложнений

назначается соответствующая антибактериальная терапия.

Для ком-

пенсации

утраченной ферментативной функции поджелудочной железы приме

няются

энзимы, рекомендованные гастроэнтерологами, которые

могут

также

со-

ставить индивидуальную

диету

для

лечения мальабсорбции. Нарушения

опорно-двигательного аппарата корригируются

в тех

случаях,

когда они сущест-

венно

снижают качество жизни пациентов.

внедрением

клиническую прак-

тику рекомбинантного Г-КСФ проблема нейтропении

при СШД

практически

была решена. Препарат фильграстим рекомендуется вводить

дозе

3—5

мкг/кг

подкожно.

случае

если

за 3—5

дней количество сегментоядерных нейтрофилов

периферической крови

не

увеличивается,

дозу

фильграстима повышают

2 раза. Однако поскольку

при

СШД,

отличие

от

синдрома Костманна, имеется

более высокий риск трансформации заболевания

острый лейкоз через

МДС

(около

%), многие гематологи

без

крайней нужды

не

проводят терапию

Г-КСФ.

В то же

время, когда имеется риск трансформации

острый лейкоз,

при

наличии

HLA-совместимого донора методом выбора является ТГСК.

Из

этих

же

соображений больным показано регулярное цитогенетическое исследование

клеток

костного мозга

для

обнаружения клональных нарушений

своевремен-

ной

трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Изоиммунная

неонзтальная нейтропения

Изоиммунная

неонатальная нейтропения (ИНН) является приобретенным

заболеванием, которое встречается

у 1 из

2000

новорожденных. Причиной явля-

ется выработка антител

организме матери

нейтрофильным антигенам плода,

которые были унаследованы

от

отца

отсутствовали

матери. Патогенетически

ИНН

фактически аналогична гемолитической болезни новорожденных

отли-

чается лишь

тем, что

антитела матери, проникая через плацентарный барьер,

взаимодействуют

не с

эритроцитами,

а с

нейтрофилами плода. Возможно, поэто-

му ИНН часто протекает бессимптомно,

низкие показатели количества

лей-

коцитов

нейтрофилов выявляются лишь

случае

присоединения тяжелых

инфекций.

Клинической картине

заболевания, прежде всего, свойственно развитие

ом-

фалитов

воспалительных поражений кожи, Реже встречаются пневмонии,

вос-

паление среднего

уха,

подкожные абсцессы, септицемии, менингиты

и др.

Тяже-

лые инфекции встречаются примерно

у 20 %

пациентов. Средняя продолжитель-

ность нейтропении составляет около

недель, максимальная

— до 6

месяцев.

Лабораторные данные, В

анализе периферической крови определяются

нейтропения

умеренный моноцитоз. Число тромбоцитов

показатели красной

крови

остаются

нормальных пределах. Качественный

количественный состав

показателей миелограммы

не

претерпевает существенных колебаний

остается

пределах нормы. Редко отмечается снижение числа зрелых нейтрофилов.

in .пиитика основывается на определении антинейтрофильных иэоанти

ч,1 и матери, которые

могут

циркулировать в крови ребенка от не-

ИГДГЛ1. до 6 месяцев. Чаще всего выявляются изоантитела к антигенам

N11,. Кроме тою, при отсутствии у матери гликопротеина FcyRIIIb

. ц|н .щи 1ме

могут

образовываться naH-FcyRIIlb-антитела.

|1г'нчш(>. Терапия ИНН включает применение кортикостероидов и трансфу-

оцитарной массы. С заместительной целью рекомендуется применение

и\

^Мининых иммуноглобулинов. Существенный эффект оказывает примене-

-ii'inie

нескольких дней рекомбинантного Г-КСФ, эффект которого обу-

• ншжением экспрессии рецептора FcyRIIIb на нейтрофилах. При нали-

чии

инфекционных осложнений показано также проведение антибактериальной

МП и и

Степень нейтропении снижается по мере исчезновения из крови анти-

•

1|етал1,ность

от инфекционных осложнений составляет около 10 %.

Прогноз

заболевания (при отсутствии опасных для жизни инфекций) благо-

Гипер-lgM синдром, связанный

Х-хромосомой

1цГюлевание впервые было описано в 1961 г. Rosen [и др.] у

двух

мальчиков,

mpi.ix

отмечалось увеличение содержания в сыворотке крови IgM одновремен-

утствием

IgA и снижением уровня IgG. Фактически ГИСХ является первич-

нммунодефицитным синдромом мужчин, который характеризуется повторны-

мфекциями

ротовой полости и респираторного тракта, чаще обусловленными

мши>|монистическими патогенами. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Патогенез заболевания обусловлен дефектом лиганды CD40 (CD40L, CD154,

TRAP), которая обычно экспрессируется на активированных Т-клетках

• i' 11). В итоге мутированные CD40L

утрачивают

способность связывать CD40

клетках, что приводит к нарушению пролиферации В-клеток и к переклю-

пню их IgM на

другие

изотипы иммуноглобулинов.

Клиническая

картина характеризуется инфекционными осложнениями,

ipi.ie

начинают проявляться почти сразу после рождения. Наиболее частыми

>ди гелями инфекции являются

Pneumocystis

carinii

Cryptosporidium,

кото-

мередко являются причиной развития хронической диареи. Больные с

ГИСХ склонны к различным заболеваниям иммунного генеза, включая тромбо-

Щ1

спическую

пурпуру

и аутоиммунную гемолитическую анемию. У некото-

рых пациентов происходит пролиферация продуцирующих IgM плазматических

•ж, которые

могут

инфильтрировать печень, желчный пузырь и различные

мм ЖКТ. Интенсивность пролиферации может быть столь высокой, что на-

гупает

летальный исход. Больные с ГИСХ имеют потенциально высокий риск

pi шитая злокачественных новообразований органов брюшной полости.

Лечение. Основной метод лечения ГИСХ — антибактериальная терапия, кото-

|||ч нключает антибиотики широкого спектра действия, в частности бисептол, при-

ние

внутривенных иммуноглобулинов в дозе 500 мг/кг. При отсутствии эф-

фекта от проводимой терапии назначают фильграстим в дозе

20—35

мкг/кг. При

ип

утствии эффекта показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Миелокахексия

Синдром миелокахексии впервые описан W. Zuelzer в 1964 г. как «новая

форма хронической нейтропении», относящейся к группе врожденных доброка-

Чггтвенно протекающих нейтропении. По типу наследования заболевание явля-

ггея аутосомно-рецессивным и встречается крайне редко. МК проявляет себя