Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

лава

ч.

лшншрииии

Этиология

заболевания

не

известна. Предполагается,

что в

основе лежит

аллергический процесс (косвенным доказательством может быть повышенное

содержание

IgE) или

аутоиммунный механизм (присутствие антинейтрофиль-

ных цитоплазматических антител).

На

фоне терапии кортикостероидами

75 %

больных

живут

среднем

8 лет

(Guillevin

L. [et

al.], 1999).

Необходимо также помнить

редких реактивных состояниях,

для

которых

характерно повышенное содержание эозинофилов.

К ним

относятся:

1) болезнь Кимуры;

2) синдром Веллса;

3) испанский токсический синдром;

4) эозинофильная миалгия, вызванная триптофаном;

5) лечение интерлейкином-2;

СПИД;

7) отторжение почечного трансплантата;

8) острая

хроническая реакция «трансплантат против хозяина» после пере-

садки костного мозга;

9) хронический гемодиализ.

Болезнь Кимуры.

Первые случаи описаны

Китае

в 1937 г. как

эозино-

фильная

гиперпластическая лимфогранулема. Заболевание чаще встречается

Азии

у лиц

молодого возраста.

Для

него характерны солитарные

или

множест-

венные

подкожные образования

до 3 см в

диаметре

области головы

шеи,

вы-

раженная

лимфоаденопатия

высокое содержание сывороточного

IgE.

Причи-

ны

не

известны. Предполагается,

что

ключевую роль

развитии заболевания

могут

играть тучные клетки, которые способны регулировать синтез

IgE и

выде-

лять

при

аллергических реакциях медиаторы воспаления ИЛ-4, ИЛ-5

хемоки-

ны

(Kimura

Y. [et al.],

2002). Заболевание протекает доброкачественно,

как пра-

вило,

процесс ограничивается кожей. Патологическая картина характеризуется

выраженной пролиферацией лимфоидных фолликулов

сосудистого эндотелия.

В воспалительных инфильтратах

и в

периферической крови наблюдается

эози-

нофилия.

Методом выбора является хирургическое удаление инфильтратов.

Бо-

лезнь часто рецидивирует.

Для

лечения используют глюкокортикоиды, циклос-

порин

А и

радиотерапию, которые,

сожалению,

дают

нестойкий эффект.

Синдром Веллса (эозинофильный целлюлит). Это

редкое заболевание,

проявляющееся рецидивирующим целлюлитоподобным поражением кожи,

со-

провождающееся кожным зудом

чувством жжения. Эритема

отек кожи

про-

грессируют

течение нескольких дней

сохраняются несколько недель, затем

спонтанно

регрессируют. Локализация разнообразная, очаги

могут

быть соли-

тарными

или

множественными.

Этиология не

известна. Высказываются предположения

связи заболевания

с укусами клещей рода

Artropod,

вирусными поражениями кожи, гельминтозами,

грибковой инфекцией, миелопролиферативными заболеваниями, аллергическими

дерматитами

лекарственной аллергией. Всего описано около

случаев.

Диагностика.

Диагноз ставится

на

основании типичной гистологической

картины:

кожные инфильтраты, содержащие эозинофилы, гистиоциты

остатки

разрушенных эозинофилов

между

коллагеновыми волокнами, формирующие

специфичные

для

этого заболевания фигуры

виде языков пламени.

Лечение. Для

лечения применяют кортикостероиды, гризеофульвин, анти-

гистаминные препараты, циклоспорин

А.

Прогноз

очень благоприятный

(Wells G. С,

Smith

N. Р.,

1979).

PWHIVWhM.n:

лминицжлпп

|оаииофильная

миалгия. Заболевание

как

эпидемия впервые было заре-

щрпилно

Пью-Мехико

Миннесоте (США)

в 1989 г. у

людей, принимав-

гриитофап

(«Showa

Denko», Япония). L-триптофан

— это

Незаменимая

ниш

лота, которая содержится

во

многих продуктах;

она

часто Пр

имеН

ялась

нч

опнице, депрессиях

предменструальном синдрозме. Всего

США

в не-

1489 мо 1991 г.

заболели

от

5000

до 10 000

человек. Описаны случаи

за-

шия

других

странах. После изъятия

рынка

ноябре

19&9 г

данной

Ц|[пип

триптофана заболеваемость резко снизилась.

Критериями

диагностики, выработанными после начала эпидемии

США

яв*

п.:

содержание эозинофилов

крови более

1 х

/л;

тяжелая миалгия-

•

утствие

инфекции

или

опухоли. Причина,

по

которой определец

ная партия

i t

|>имщфана вызвала заболеваемость, осталась неизвестной. Заболевание проте-

настолько тяжело,

что 2-6 %

случаев закончились смертельны^ исходом

()(щмшыми

клиническими симптомами были: тяжелая рецидивиру

ющая

ми

пиши,

разрывы мышц, спазмы, отеки

области конечностей, лица

артралгии

Кроме

того, встречались алопеция, кожная сыпь, кашель, парестезии, диспепсия

rim фагия

диарея.

Их

длительность варьировалась

от

нескольких недель

до

года.

Через

год

после прекращения приема триптофана пациентов Продолжали

fti'

покоить

рецидивирующая миалгия, мышечная слабость, боли

суставах

па-

р- -

гмин,

ухудшение

памяти, персистирующие склероподобные изменения

на

Эти симптомы сохранялись спустя

года,

только

10 %

пациентов счита-

(сбя

полностью выздоровевшими. Большинство больных принимали трипто-

фан

от 2

недель

до 9 лет, в

среднем

месяцев. Ежедневная доза составляла

реднем

1250 мг.

Следует

отметить,

что

заболевание развилось тод

ько

« 56 %

Июлей,

принимавших триптофан данной партии, остальные

44 %

оказались

не-

ишприимчивыми.

Кроме того, заболевание наблюдалось

пациентов прини-

м.иимих

другие

пищевые добавки (5-гидрокситриптофан, L-лизин ниапин\

li.ulpepperR.

С.

[etal].

1991).

;

Испанский

токсический синдром наблюдался

Испании

в 19si

г и

пора

|НЛ

около

20 000

человек. Предполагается,

что

причиной было масло распро-

странявшееся уличными торговцами

Мадриде

под

видом чистого оливкового

Щсла,

но

представлявшее собой рапсовое масло, которое

(для

промышленного

использования)

было денатурировано анилином

затем рафиниро

Вано

-т/

ем

не

менее

лабораторных условиях доказать токсичность изъятых обр

аз

ОВ шсла

удалось.

острой фазе заболевание характеризовалось атипично^ пневмони-

т. Затем появлялись эозинофилия, миалгия, снижение массы тела ГРПЯТП^ОГ-,

лии.

расстройства чувствительности. Позже заболевание переходило

хрониче-

скую фазу

выраженной нейропатией, склероподобными изменени

ями кожи

легочной гипертензией. Около

300

человек умерли

первые

два

год

после

на-

чала заболевания (Borda

I. A. [et al.],

1998).

Реакция

«трансплантат против хозяина».

последние

15-20 лет

пере-

садка аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

по

поводу различных

зло-

качественных

некоторых наследственных заболеваний стала весьма распро-

страненным

эффективным методом лечения. Одним

из

серьезных осложнений

;>той

процедуры является острая

хроническая реакция «трансплантат против

хозяина», характеризующаяся, прежде всего, поражением кожи, слизистых

обо-

лочек, кишечника, печени.

части больных может наблюдаться Эозинофилия

Иногда

она

может предшествовать РТПХ или быть

ее

единственны^ признаком

пава

Эозинофилии

По

данным N.

Basara

[и др.) (2002), эозинофилия в посттрансплантационном пе-

риоде встречается у 15 % пациентов, причем у 87,5 % больных в дальнейшем

развилась РТПХ. Возможным механизмом развития эозинофилий может быть

повышенная

выработка ИЛ-2 (McNeel D. [et al.], 2002). Сложность для диагно-

стики

представляют случаи, когда трансплантация костного мозга была проведе-

на

по поводу ГЭС или лейкозов, протекающих с эозинофилиями.

Отторжение

трансплантатов.

Эозинофилия довольно часто наблюдается

у больных с отторжением различных органных и тканевых трансплантатов.

Наиболее хорошо эта проблема изучена на примере отторжения почек. Так, в

ткани

трансплантата при начинающемся процессе отторжения наблюдается ин-

фильтрация

эозинофилами и определяются белки из эозинофильных гранул,

что свидетельствует о повреждающем действии эозинофилов. В дополнение к

этому выявляется повышенное содержание ИЛ-2 и ИЛ-1. Вероятно, механизм

развития эозинофилий при отторжении трансплантата имеет ту же природу, что

при РТПХ (Hongwei W. [et al.], 1994).

Гемодиализ.

Для проведения дифференциальной диагностики необходимо

помнить,

что приблизительно у половины больных, находящихся на хрониче-

ском

гемодиализе, и у

70—80

% пациентов, получающих перитонеальный диа-

лиз,

наблюдается эозинофилия крови и перитонеальной жидкости. До настоя-

щего времени причина этого явления не ясна. Выдвигаются версии об аллергии

на

различные антикоагулянты, которые получают эти больные, на материал,

входящий в состав диализных мембран, и о реакции на

сопутствующую

катетер-

ную инфекцию. Интересно, что у больных на хроническом гемодиализе описаны

случаи развития болезни Кимуры (Ohashi N. [et al.], 2003).

6.3.

КЛОНОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ПРОТЕКАЮЩИЕ

ЭОЗИНОФИЛИЕЙ

Вторую

большую группу эозинофилий представляют эозинофилий, сопрово-

ждающие клоновые заболевания кроветворной ткани.

6.3.1.

Гемобластозы

При

гемобластозах эозинофилы

могут

быть частью злокачественного клона,

например

эозинофилы при Ph -позитивном хроническом миелолейкозе. В дру-

гих случаях лейкозные клетки

могут

продуцировать цитокины, стимулирующие

пролиферацию нормальных эозинофилов (Genereau Т., 2000). По мнению

Н.

Dombret (2000), такие эозинофилий

следует

называть параклоновыми. В со-

временной

классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани ВОЗ

(2001)

отдельно выделен хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозино-

фильный

синдром, относящийся к группе миелопролиферативных заболеваний.

Существует еще острый миеломонобластный лейкоз (ОММЛ) с увеличенным

количеством эозинофилов костного мозга, для которого характерны инверсия

inv(16)

(pl3q22)

или транслокация

t(16;16)

(pl3;q22)

(CBFp/MYHll) (Hong-

wei W. [et al.], 1994). Кроме этих

двух

заболеваний, эозинофилий

могут

сопро-

вождать еще ряд гемобластозов: 1) хронический миелолейкоз (ХМЛ); 2) ати-

пичный

ХМЛ; 3) миелодиспластические синдромы; 4) острый лимфобластный

лейкоз;

5) Т-лимфобластную лимфому; 6) системные заболевания тучных

клеток.

тпоиания,

мцшкклинциг

с юаиницмлн

Доказать

наличие

патогенного

клона

юзинофилоя

при

гемобластозах

до-

(плыю сложно (Klion A. D. [et al.],

2004).

Цитогенетическое исследование кост-

ипп)

мозга и FISH-метод (флюоресцентная in

situ

гибридизация) не

всегда

ин-

фпрмативны.

Поэтому в разное время были предложены дополнительные мето-

/ii.i

ио;шоляющие выявить клон злокачественных клеток, в том числе:

i целование неслучайных цитогенетических поломок в

культуре

эозинофилов;

определение экспрессии одного аллоэнзима глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

чиппофилах, полученных от гетерозигот; выявление Х-связанного полимор-

||нпма

ДНК в гене фосфоглицераткиназы и ПЦР-амплификация локуса андроге-

иоипго рецепторного гена человека (HUMARA) (Chang H. [et al.],

1999).

11 л

ряду с явными доказательствами клональности

существует

ряд косвенных

признаков,

указывающих на возможную клоновую природу эозинофилий: дис-

п.пия клеток крови и костного мозга, выраженный миелофиброз, низкое co-

ржание щелочной фосфатазы в нейтрофилах и нормальное содержание цито-

KiiiitiB, прежде всего ИЛ-5, в сыворотке крови (Brito-Babapulle F.,

1997).

Хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) является заболеванием, при

котором эозинофилы представляют опухолевый клон. Характерные для ХЭЛ

Признаки

суммировал В. J. Bain (1996):

L) количество бластных клеток в костном мозге повышено, но составляет ме-

нее 30 % от числа клеток костного мозга;

2) имеются клинические и гематологические признаки, характерные для

микоза:

гепатомегалия, спленомегалия, анемия и тромбоцитопения;

!i) клоновый характер эозинофилов, который может быть выявлен при ис-

лгдовании Х-связанного полиморфизма, определении клональной онкогенной

мутации или цитогенетических поломок;

4) появление вышеперечисленных признаков клональности в процессе на-

ыподения за пациентом с эозинофилией или развитие острого миелолейкоза.

В этом

случае

диагноз ХЭЛ ставится ретроспективно.

При

наличии у больного перечисленных критериев

следует

диагностировать

(Bain В. J.,

1996).

У части пациентов признаки клональности

могут

отсутст-

Юпать в момент постановки диагноза, но выявляться позже, по мере развития

мполевания.

Специфических хромосомных аберраций для хронического эози-

нпфильного

лейкоза не

существует.

Наиболее часто встречаются трисомия 8,

шхромосома 17q, моносомия 7, поломки хромосом 4, 6, 10, 15-й пар и транс-

Локации:

t(5;12)(q31-q33;pl2-13),

t(5;7),

t(5;10)

Qohkoh T. [et al.],

2000).

Хромо-

<ммные

поломки с участием 5-й хромосомы наиболее часто ассоциируются

миелопролиферативными заболеваниями, протекающими с эозинофилией, так

K.iK именно на 5-й хромосоме расположены гены, кодирующие цитокины, ответ-

гвенные за эозифилопоэз

(ИЛ-3,

ИЛ-5, ГМ-КСФ) (Luciano L. [et al.],

1999).

Выло показано, что эозинофилы у этих больных являлись частью злокачествен-

ного клона (Keene P. [et al.],

1987).

Для ХЭЛ характерно хроническое течение,

но,

по аналогии с хроническим миелолейкозом или миелодиспластическими

шпдромами, у части больных может происходить бластная трансформация.

Иниду

сложности дифференциальной диагностики, а также в связи с тем, что

Ч1Сть

больных с ГЭС на самом

деле

являются пациентами с ХЭЛ, а также с тем,

ЧТО гиперэозинофильный синдром со временем может трансформироваться

ХЭЛ, в последней классификации ВОЗ оба эти диагноза относятся к одной

рубрике (Harris N. L. [et al.],

2000).

I IlilHil I).

JIUHHUI

6.3.2.

Гиперэозинофильный синдром

Это редкое гематологическое заболевание характеризуется постоянной лип

нофилией

крови, костного мозга, инфильтрацией тканей эозинофилами и но*

вреждением внутренних органов. Впервые заболевание описали в 1956 i

Engfeld't и Zetterstrom и назвали его диссеминированной эозинофилыюй колли

геновой болезнью. В России первое сообщение о больном с подобными симпто-

мами было сделано Я. В. Благосклонной и Б. В. Афанасьевым в 1973 г. Термин

ГЭС

был предложен W. R. Hardy и R. E. Anderson в 1968 г.

Диагностика. Диагноз основывается на

трех

критериях, сформулированммя

М. J . Chusid [и др.] (1975):

1) постоянная эозинофилия, продолжающаяся более 6 месяцев с количест-

вом эозинофилов в крови более 1,5 х

/л;

2) вовлечение в процесс внутренних органов, чаще всего сердца, легких, цен

тральной и периферической нервной системы, кожи;

3) отсутствие

других

заболеваний, протекающих с эозинофилией, включая

гельминтозы, аллергические состояния и гемобластозы.

Заболевание чаще встречается у мужчин, чем у женщин (соотношение

9:1), обычно в возрасте от 20 до 50 лет, хотя известны случаи ГЭС у детей

(Spiegel

R. [et al.], 2003). У большинства больных количество лейкоцитов в кро-

ви

не превышает 25 х

/л,

содержание эозинофилов

30—70

%. В костном моз-

ге также наблюдается эозофилия

(30—60

%), при этом количество властных

клеток

не увеличено

(Weller

P. F.,

Bubley

G. J., 1994).

ЭТИОЛОГИЯ

ГЭС до сих пор полностью не ясна. Имеющиеся сведения

дают

основания

предполагать, что ГЭС является гетерогенной группой заболеваний

основе которых лежит вторичная эозинофилия, вызванная гиперпродукцией

эозинофилотропных

цитокинов клональной популяцией лимфоцитов. ГЭС мо

жет быть и первичным миелопролиферативным заболеванием. Однако призна-

ки

клональности не всегда

удается

обнаружить

даже

с помощью современных

методов диагностики. Многими авторами высказывается предположение, что в

основе ГЭС лежит увеличенная пролиферация Т-клеток, секретирующих ряд ци-

токинов

(схема 6.1, рис. 6.2).

Идиопатический гиперэозинофильный синдром

Клональная

пролиферация

Th2-клеток

Клональная

пролиферация

эозинофилов

del 4q 12

FIP1L1-PDGFRA

Тирозинкиназа

количество

эозинофилов

Схема

6.1. Этиология идиопатического гиперэозинофильного синдрома

Тромбоз, повреждение

органов

тканей

I i ПОТОК

I'MIUMIIIUM

юг ином

Молекулы межклеточной адгезии

Молекулы адгезии клеток сосудов

~^*~ ——

Белки

эозинофильных

" *

гранул

Патогенез лимфопролиферативного варианта гиперэозинофильного синдрома

м |993 г. Н. Suzushima [и др.] выявили у пациента с типичной клинической

limit ГЭС цитогенетические поломки в популяции клеток, имеющих фено-

|м ( |).Ч t, CD4-, CD8-. Годом позже Е. Cogan [и др.] сообщили о клоновой про-

И'|н|),|ции

Т-хелперов 2-го типа, секретирующих ИЛ-5, у больного с ГЭС. Далее

i.i in показано, что популяция Т-клеток у таких пациентов может иметь абер-

плм иммунофенотип и

даже

цитогенетические поломки

(Roufosse

F. [et al.],

McNcel

D. [et al.],

2002;

Simon H. U. [et al.],

2003).

В отдельных

случаях

чующем развивались лимфопролиферативные заболевания. Косвенным

грждением роли Т-хелперов в развитии ГЭС может быть эффективное

ниг циклоспорином A (Nadarajah S. [et al.], 1997) и хлородеоксиаденозином

\),

которые, как известно, подавляют пролиферацию Т-хелперов (Ueno N. Т.

11 il |. I997). В свете этих данных правомочно допущение, что у части больных

I к: и момент диагностики синдрома патологический Т-клеточный клон до-

11,

иными на сегодняшний день методами еще не выявляется. По мере же про-

|ич I ии заболевания и выявления признаков лимфопролиферации диагноз ГЭС

Может быть пересмотрен

(Oliver

J. W. [et al.],

1998).

Другая

возможная причина гиперэозинофилии показана в

2003

г. J. Cools

|и

др.|, которым

удалось

выявить у большой части больных с ГЭС новый химер-

iii.iii

ген, образованный слиянием гена FIP1L1 (Fipl-подобный-!) с геном

II-RA в

результате

интерстициальной делеции на длинном плече 4-й хромо-

UMI.I

протяженностью 800 kb

del(4)(ql2ql2)

(рис. 6.3).

Эта хромосомная поломка не видна при стандартном цитогенетическом ис-

лгдовании, чем объясняется нормальный кариотип у больных с ГЭС. Ген

•

IL1 кодирует белок, гомологичный дрожжевому белку

Saccharomyces

trevisiae,

состоящему из 520 аминокислот и

участвующему

в синтезе РНК. Под-

робно

его функции пока не изучены. Известно только, что он достаточно рас-

пространен и встречается у растений, червей, насекомых, мышей и крыс. Ген

I'lKiFRA кодирует а-рецептор тромбоцитарного ростового фактора. Точки раз-

4-я

хромосома

PDGFRA

Экзон12 (W\

FIP1L1t

Рис. 6.3. Хромосомная поломка при миелопролифер!

варианте гиперэоэинофильного синдром!

FIP1L1/PDGFRA

рыва генов FIP1L1 и

PDGFRA

индивидуальны у i

дого больного. Разрыв гена FIP1L1 может находим.

ся

в любом месте на участке в 40 kb, затрагивая ми

троны 7—10, в то время как повреждение

PDGFM

происходит на очень небольшом пространства и ЩI

гда располагается в экзоне 12 PDGFRA. Химерный

ген FIP1L1/PDGFRA кодирует образование белив

FIPlLl/PDGFRa,

имеющего функцию тирозинкшм-

зы,

постоянно находящейся в активном состоянии

Механизм поддержания постоянной актившнги]

FIPlLl/PDGFRa

пока не известен. Также остается

открытым вопрос, почему новая тирозинкиназа при-

водит к пролиферации именно эозинофилов.

В настоящее время нет данных, касающихся эк(

прессии FIP1L1 на эозинофилах здоровых людей. Ген FIP1L1/PDGFRA был обм

наружен методами

FISH

(иммунофлюоресцентная гибридизация in situ) и КТ

PCR

(обратная транскриптазная полимеразная цепная реакция) в зрелых

эози-

нофилах, нейтрофилах, мононуклеарных клетках и ранних гемопоэтическик

предшественниках больных с эозинофилиями и системным мастоцитозом. Воз

можно, что этот ген экспрессирован на

всех

миелоидных линиях, но эозинофилы

особенно чувствительны к пролиферативному сигналу белка

FIPlLl/PDGFRu.

Толчок к поискам нового гена был дан работой G. J. Gleich [и др.] (2002), пока-

завшими эффективность иматиниба мезилата (гливек) у 5 пациентов с ГЭС. От-

крытие реаранжировки не только проливает новый свет на этиологию ГЭС, ко-

торый может теперь рассматриваться как миелопролиферативное заболевание,

по

крайней мере, у части больных, но и объясняет эффективность лечения боль-

ных с ГЭС препаратом гливек (см. рис. 6.3).

Независимо от этиологических факторов, отсутствие адекватного лечения

ГЭС

ведет

к фатальному повреждению жизненно важных внутренних органов.

В основе органного повреждения лежат различные механизмы. Во-первых, со-

держимое гранул активированных эозинофилов, попадая в окружающие ткани,

вызывает тромбозы, повреждения эндотелия, нервных окончаний (Rohr-

back M. S. [et al.], 1990). Во-вторых, эозинофилы взаимодействуют с тучными

клетками, вырабатывая и продуцируя ростовые факторы тучных клеток, вклю-

чая фактор стволовых клеток (SCF) и нервный ростовой фактор

(NGF),

что при-

водит к пролиферации и активации тучных клеток. В

результате

увеличивается

секреция тучными клетками провоспалительных биологически активных ве-1

ществ: гистамина, триптазы и простагландина-2 (Piliponsky A. M. [et al.], 2003). |

В свою очередь, триптаза

участвует

во многих патологических состояниях,

характеризующихся фибропролиферативным ответом. В частности, ее роль по-

казана при бронхолитической обструктивной пневмонии и интерстициальном

фиброзе почек.

Другие

исследования показали, что триптаза тучных клеток спо-

собна также стимулировать пролиферацию фибробластов. В свою очередь, это

способствует развитию фиброза тканей, включая эндомиокардиальный фиброз,

фиброз легких и миелофиброз. Повышенная концентрация сывороточной трип-

Н1.ППП1

i хромосомной аберрацией t-'IPlLl/PDGFRA ассоциируется

и|)(|)скта от терапии, направленной только ни подавление функции

и,

но не

тучных

клеток, и является плохим прогностическим факто-

1.1 х

i Г»С (схема 6.2).

Следует

отметить, что гливек в таких ситуаци-

мс только к снижению уровня эозинофилии, но и к исчезновению

тучных

клеток, нормализации содержания триптазы в сыворотке

икнидации

миелофиброза (Klion A. D. [et al.],

2003).

иичггкая картина ГЭС во многом определяется эозинофильной ин-

inrii (((пинов и тканей и развитием фиброза. На начальных стадиях за-

\»С может протекать бессимптомно и выявляться случайно (12 %

imii). И

других

случаях

больные

жалуются

на утомляемость (26 %), ка-

- ( ' I %), одышку (16 %), боли в мышцах и отеки (14 %), сыпь на коже или

v (12 %), нарушения зрения (10 %) (Fauci A. S. [et al.],

1982).

Кроме

римнимИ

юзинофилии, в крови может наблюдаться лейкоцитоз (обычно

25 х

/л,

хотя

иногда наблюдается высокий лейкоцитоз — до

'I, что чаще ассоциируется с плохим прогнозом). Эозинофилы в крови,

ii прпиило, зрелые. Иногда

могут

обнаруживаться эозинофильные клет-

(1|н ииптненники. При световой микроскопии часто наблюдаются морфоло-

ги i

пг изменения эозинофилов в виде уменьшения количества гранул и их

•Ыгрои, иакуолизация цитоплазмы и гиперсегментация ядра. Иногда имеются

пютная нейтропения и базофилия. Содержание щелочной фосфатазы в лей-

ШИтих

может быть повышенным, нормальным и пониженным. Сывороточная

щгн грация витамина В

и белков, связывающих витамин В

, обычно нор-

Й'Н.НЛЧ

или повышенная. У

15—30

% больных имеется тромбоцитопения или

рмбоцитоз. Анемия встречается приблизительно в половине случаев. Сплено-

Плия

была обнаружена у 40 % больных. При этом встречались явления ги-

•[||

шк'низма

(Weller

P. F.,

Bubley

G. J.,

1994).

ИЛ-5,

ИЛ-3, ГМ-КСФ

SCF,

NGF

МБР,

ЕСР

U-гистамин

Триптаза

Простагландин Е2

FD-SCF

Фиброз

Схема

6.2.

Схема развития фиброза

при

миелопролиферативном варианте

гиперэозинофильного синдрома.

'.'Г

фактор стволовых клеток; NGF

—

фактор роста нейронов; МБР

—

большой основной проте-

ин,

]:СР

— эозинофильный катионный протеин;

FD-SCF

— фибробластный фактор стволовых

клеток

Частота

характер вовлечения внутренних органов

тканей

мри г.-к.

был!

проанализированы

P. F.

Weller

и G. J. ВиЫеу В

V9*>

г. За основу были взяты г/>и

крупных исследования, проведенные в различных медицинских центрах США,

Франции

и Англии (Fauci A. S. [et а].], 1982; Spry С. J. [et al], 1983; Leder К.,,

Weller

P. F ., 2000). Всего были обследованы 105 пациентов (табл. 6.4).

Поражение

сердца, наиболее

частое

и грозное осложнение, приводящее к щ

бели больных, может наблюдаться не только при ГЭС, но и при симптоматичс*

ских длительно существующих эозинофилиях. Дело в том, что эозинофилы м|><>

никают

через эндотелий сосудов в эндокард, где происходит их дегрануляпт'

Доказательством причастности эозинофильных протеинов и ферментов к пато-

логическим процессам в сердце при ГЭС

могут

быть данные Р. С. Tai [и д\).\

(1987), обнаруживших при биопсии сердца у 18 больных с ГЭС в эндотелии

Таблица

6.4

Частота

вовлечения

внутренних

органов

при

гиперэозинофильном

синдроме

Органы

системы

Сердце

Кожа

Нервная

система

Легкие

Селезенка

Печень

Глаза

ЖКТ

Варианты

поражения

Рестриктивный

перикардит

Эндомиокардит

Эндомиокардиальный

фиброз

Инфаркт

Регургитация

в результате

фиброза

клапанов

Кардиомиопатия

Отек

Квинке

Сыпь

(уртикариая,

папулезная,

везикулезная)

Изъязвления

слизистых

оболочек

Микротромбоз

Тромбоэмболии

мозг

Периферическая

нейропатия

Дисфункция

ЦНС

Эозинофильный

менингит

Эпилепсия

Деменция

Эозинофильный

инфильтрат

Фиброз

Плеврит

Эмболия

Инфаркт

Гепатит

Фиброз

Холангит

Микротромбы

сетчатки

Васкулит

Артериит

Асцит

Диарея

Гастрит

Колит

Панкреатит

Всего,

сосудов

эндокарде отложения эозинофилыюй пероксидазы

||н|>н'||.|1пг(>

к;ггион>1ого белка.

Slungaard

|и др.]

(1993)

показали,

чти

ипинчя

эозинофильных

гранулах,

аккумулируются

на

поверхно-

III

:шдотелия

ингибируют естественный антикоагулянт

—

белок

iiii.iii

рецептор тромбомодулина.

результате

образуется эндокар-

фпмГнп, часто наблюдающийся

больных

с ГЭС.

Существует

и дру-

шжный

механизм образования тромбов

участием тромбоцитов.

Так,

больных

с ГЭС

способны продуцировать трансформирующие

фак-

I К

W <t

TGF-p,

(последний эозинофилами здоровых людей

не экс-

ни).

Показано,

что

TGF-pj

приводит

внеклеточному образованию

.мгоциируется

развитием выраженного фиброза

не

только

при

мри

других

заболеваниях (Barnard

J. [et al.],

1990).

пням,

посредством которого активированные эозинофилы мигрируют

иг шюлне понятен. Возможно,

что

определенную роль играют молекулы

(межклеточные молекулы адгезии

1 —

ICAM-1

— и

лейкоцитарный

фак-

iiiii

LFA), рецепторы

которым обнаружены

на

мембране активиро-

мшофилов. Эозинофилы,

так же как

другие

гранулоциты, экспрессиру-

см

Syalyl-Lewis

(CD15), который,

свою очередь, связывается

селек-

шдотелиальных клетках

тромбоцитах. Селектины

—

поверхностные

м.

которые экспрессируются

на

лейкоцитах (L-селектины)

эндотели-

пп|,р

клетках (Р-селектины, Е-селектины)

вовлекаются

лейкоцитарную

ад-

исличивая

их

тропность

лимфоидной ткани

адгезию

эндотелию

при

иогпалении.

Кроме того, активированные эозинофилы экспрессируют

до-

иьные

молекулы адгезии семейства интегринов (LFA-1, МАС-1

VLA-4),

начинающих миграцию эозинофилов

зону воспаления.

Низшие

изменения

сердце

больных

эозинофилией описал

в 1936 г.

)

UIHIIT.

течением времени

наблюдаемых больных развивались хрониче-

• •

11<]1дочная недостаточность, поражение клапанов сердца,

обоих

желудоч-

|> н(ишлялись фиброзные утолщения стенок

громботические массы, которые

Lcieffler

назвал фибропластическим париетальным эндокардитом.

Факторам риска развития тяжелого поражения сердца относятся мужской

MI,A-Bw44-no3HTHBHOCTb, наличие спленомегалии, тромбоцитопении,

по-

иное

содержание витамина

гипогранулярные

или

вакуолизированные

юфилы

наличие клеток-предшественников

периферической крови.

Бла-

Мриятные

признаки: принадлежность

женскому полу, гипергаммаглобулине-

Мии. повышенное содержание

IgE и

циркулирующих иммунных комплексов.

Ипцреждение

сердца

при ГЭС

проходит

три

стадии:

острая некротическая стадия (средняя длительность

— 5

недель);

тромботическая стадия (развивается спустя

месяцев

на

фоне персисти-

рукмцей

эозинофилии);

1) фибротическая стадия (наблюдается

больных, имевших ГЭС более

лет).

Некротическая

стадия часто протекает бессимптомно, характеризуется

по-

и|>гждением эндокарда, эозинофильной

лимфоцигарной инфильтрацией

мио-

1рда. На

ЭКГ изменений,

как

правило,

не

находят,

и для

диагностики этой

ста-

|ИИ

требуется

биопсия миокарда левого

желудочка.

Во 2-й

стадии формируются

громбы вдоль поврежденного эндокарда одного

или

обоих желудочков, реже

Клапанный

аппарат чаще остается интактным.

В 3-й

стадии разви-

фиброза

приводит

митральной

и (или)

трикуспидальной регургитации,