Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

^В мг/кктлточнштм

;

(•

Iи обычно w

доходит.

Нарушение овариалыюй

и|

и функции у прошедших терапию больных встречается нечас-

принилп, связано с использованием циклофосфамида, высоких доз

•

пиит шла пли с профилактическим облучением гонад.

Наконец,

'••минут!, о реальной возможности развития у излеченных от О Л Л

inpux опухолей, в том числе глиом, опухолей щитовидной и паращи-

шмы,

;i также индуцированных терапией острых нелимфобластных

И 1

причин малой эффективности стандартной терапии ОЛЛ и возник-

/гцидпнон может быть свойственная лейкозным клеткам множествен-

tciiii.iH устойчивость. Она обеспечивается специальным гликопро-

170, который кодируется геном множественной лекарственной устой-

По

разным данным, экспрессия этого гена имеет место у

10—50

|ых с ОЛЛ и у

15—60

% пациентов в периоде рецидива. При

. 'i.ie рецидива ОЛЛ у взрослых частота встречаемости экспрессии гена

пнчпюп

лекарственной устойчивости увеличивается в 5 раз.

Минимальная

остаточная болезнь.

Другой

причиной поздно наступаю-

iдинов заболевания является «минимальная остаточная болезнь»

По гонременным представлениям под МОБ понимают сохранение в ор-

юлыюго лейкозных клеток, не определяемых морфологическими мето-

и"

усиливаемых молекулярно-биологическими и иммунологическими

Мри этом у большинства больных с обнаруженной на стадии

клини-

миссии

МОБ в дальнейшем наблюдается обострение. Поэтому повтор-

иикчше у пациентов признаков МОБ, за редким исключением, может

| и 1ЖМЫМ показателем ожидаемого рецидива лейкоза и соответственно тре-

мгпстствующей корректировки терапии.

и,им образом, две трети детей и приблизительно треть взрослых больных

'шременных условиях

могут

быть реально вылечены. Однако для дос-

III

i :пой цели необходимо качественное обследование и ведение их не

этапе постановки диагноза, но и в

ходе

дальнейшего наблюдения.

пи.ной линией при выборе индукционной терапии является представле-

0 больных с высоким и низким риском возникновения рецидивов. Нодопле-

ч гии'о являются не только возраст пациентов, уровень начального лейкоци-

рови,

характер первичной реакции клеток на проводимую терапию, но

•

MI,по

цитогенетические, иммунологические и молекулярно-биологические

к'ристики

клеток, пренебрегать которыми современному клиницисту

дует.

7.2.

ОСТРЫЕ НЕЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

К'трые нелимфобластные лейкозы (ОнеЛЛ), как и ОЛЛ, представляют собой

ну заболеваний крови опухолевой природы, которые характеризуются ги-

|" ^продукцией и накоплением в костном мозге и крови незрелых кроветворных

.'имппов

миелоидной направленности.

Опухолевые

элементы постепенно вы-

пот из кроветворения нормальных предшественников эритроидных, миело-

ни,и и мегакариоцитарных элементов, что приводит к развитию анемии, гра-

цитопении

и тромбоцитопении разной степени выраженности. Как и ОЛЛ,

' ин'ПЛ встречаются у пациентов

всех

возрастных групп. Частота их возникнове-

ния

резко увеличивается с возрастом, а медиана заболеваемости прикол

60—65

лет. По разным данным, ежегодно на 100 000 населения регистрируя

2 впервые диагностированных случая ОнеЛЛ, и приблизительно стшн.ки «

больных умирают. До разработки современной терапии эти заболенанм

чивались летально в течение нескольких недель или 2—3 месяцев. Вместе с!

последние два десятилетия в терапии и оценке прогноза ОнеЛЛ произошли щ

ренные

изменения. С одной стороны, этот

успех

был обеспечен разработкой щ

вых высокоэффективных препаратов и способов трансплантации стволов

клеток, с

другой

— активным внедрением в диагностику и ведение бол)

с ОнеЛЛ современных цитогенетических, иммунологических и молекуяв

но-биологических методик. В итоге эффективность лечения некоторых ptfl

считавшихся мало курабельными подвариантов ОнеЛЛ, например острот п|>0

миелоцитарного лейкоза, существенно возросла.

Этиология.

В качестве вероятных этиологических факторов при ОнеЛЛ рш

сматриваются: а) генетическое предрасположение; б) лекарственные cpej

в) неблагоприятные факторы окружающей среды, как то радиация, некой

лекарственные препараты (цитостатики) и потенциальные мутагены, в том чия

ле содержащиеся в пище. Одним из аргументов в пользу генетической npi

положенности к развитию ОнеЛЛ является факт их различной выявляемощ

различных регионах мира. По современным данным, они значительно ЧЫН

встречаются среди взрослого населения Северной Америки, стран Западной Ни

ропы

и Океании, а реже — в Азии и Латинской Америке. Наоборот, наиболмп.щ

частота встречаемости ОнеЛЛ у детей была отмечена в Азии, а наименьшим

Северной Америке и

Индии.

В пользу генетической концепции возникновений

ОнеЛЛ свидетельствует также высокая заболеваемость людей с врожденными

хромосомными аномалиями (болезнь Дауна и болезнь Клайнфелтера) и с врож

денной

нестабильностью генома (анемия

Фанкони,

синдром Блума). Кр»м|

того, имеются сообщения о неслучайном увеличении частоты встречаемости

ОнеЛЛ среди кровных родственников. Наконец, риск возникновения Онс

у детей четко связан с возрастом матери, а также с наличием в ее анамнезе спон-

танных абортов.

Роль

ионизирующей радиации и потенциальных мутагенов в возникновении

ОнеЛЛ, прежде всего, просматривается из наблюдений за лицами, пережившими

атомную бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки, где частота встречаемости это-

го заболевания возросла в 30 раз. Частота ОнеЛЛ увеличивается у людей, посто

янно

работающих с малыми дозами радиации, а также получавших их в качестве

лечения.

Имеются сообщения о повышении заболеваемости ОнеЛЛ у лиц, части

контактирующих с магнитными и электрическими полями, в частности у сотруд-

ников

телеграфов, телефонных станций и некоторых

других

коммуникационных

ведомств.

Из

химических мутагенов наиболее изучена провоцирующая возникновение

ОнеЛЛ роль бензола. Вместе с тем ни для кого не секрет, что эти же свойства

присущи многим используемым в гематологии, онкологии и ревматологии цито-

статикам, алкилирующим агентам и некоторым нестероидным противовоспали-

тельным препаратам. Кроме того, потенциальные мутагены встречаются и в пи-

ще,

особенно копченой. В итоге до 20 %

всех

ОнеЛЛ

могут

быть вторично инду-

цированными.

В частности, увеличение встречаемости ОнеЛЛ было отмечено у

лиц,

получавших ранее алкилирующие соединения по поводу мелкоклеточного

опухолей яичника

молочной железы, лимфогранулематоза,

хро

1мфолейкоза, множественной миеломы, истинной полицитемии

|.|1|чшнлмий опухолевой природы.

другой

стороны,

они

могут

пилим

опухолями

людей

опухолями

лейкозами, ранее лечен-

чр.ши топошомеразы

{этопозид

тенипозид)

или

антрацикли-

гиЬнотиками

(дауномицин

доксорубицин).

несомненное

увеличение частоты встречаемости вторичного

(.(регистрировано также

группе неонкологических больных

•иматоидным полиартритом, псориазом, системной склеродермией,

|'н ной

волчанкой

гранулематозом Вегенера, которым алкилирую-

ингнш!

назначались наряду

другими препаратами.

ьмоmi

ни и патогенез.

Патологический процесс

при

ОнеЛЛ,

как и при

in .о -их. начинается

на

уровне одной клетки-предшественника гемопо-

I'.IH

песет одну

или

несколько взаимно связанных генетических поло-

|цих

нарушению роста

остановке созревания миелоидных элемен-

при

других

заболеваниях опухолевой природы, генетические наруше-

Нрн

ОигЛЛ

включают потерю генов-супрессоров опухолей

мутации

При

этом многие заболевания крови,

отличие

от

солидных опухо-

г |ц,ггь охарактеризованы

на

основании одной цитогенетической

по-

(т<|Г)л.

7.3).

нсдним данным, патологические клоны клеток, содержащие числен-

•

Или

структурные нарушения хромосом, определяются

у 85 %

больных

".-

ИЛ

Среди

них

встречались

потери,

приобретения хромосом,

и их

мыс-

перестройки. Приобретения хромосом касались

всех

хромосомных

приме

16-Й, в то

время

как

потери

не

затрагивали только хромосому

1-й

ш Неслучайными повторяющимися изменениями хромосом

(по

мере

их

•

ниш)

являются: транслокация t(8;21)(q22;q22), характерная

для

острого

манта

ОМЛ (с

созреванием); транслокация

t(l5;17)(q22;qll—22)

вари-

•

1(11;17)

t(5;17), свойственная больным

острой промиелоцитарной

щ '-миги (МЗ); инверсия

транслокации хромосомы

16-й

пары (острый

мие-

властный лейкоз

эозинофилией

—

ОММЛэоз.); различные обмены

го плеча

11-й

хромосомы

при

остром монобластном

(М5)

лейкозе;

чпкация

t(3;3)(q21;q26)

или

инверсия inv(3)(q21q26), встречающиеся

1ьных с

острым миелобластньш лейкозом, ассоциированным

тромбоцито-

Мри

этом оказалось,

что

случаи

отмеченными выше специфическими

на-

йц< пнями хромосом

прогностическом плане оказались более перспективны-

чем без

видимых

под

микроскопом хромосомных изменений.

Что

касается

нкомных изменений

клетках больных

индуцированными лекарствами

ичпыми лейкемиями,

они

чаще

других

затрагивали хромосомы

5 и 7-й пар

реже

9, 11, 12 и 21-й

пары

(см.

табл.

7.3).

Клиническая картина.

Клинические проявления ОнеЛЛ неспецифичны.

одной стороны,

они

связаны

со

сниженной продукцией костным мозгом

нор-

ных кроветворных элементов,

другой

— с

внекостномозговыми инфильт-

\\л

лми лейкозных клеток различной локализации. Обычно больные предъявля-

|ч|

жалобы

на

непродолжительные гриппоподобные состояния, слабость

недо-

могание, которые

могут

появиться

за

много месяцев

до

постановки диагноза,

них нередко

отсутствует

аппетит,

хотя

выраженное похудание встречается

Основные

повреждения хромосом и генов при остром нелимфобластном леи*

Тип

лейкоза

МО,

М1

ОМЛ-М2

ОМЛ-МЗ,

Шв*

ОММЛ-М4Э03

ОММЛ-М4,

ОМЛ-М5

ОМЛ

Вторичный

ОМЛ

Повреждения

хромосом

t(10;11)

(11)

t(8;2t)(q22;q22)

t(15;17)(q22;q11—22);

t(11

;17); t(5;17)

inv(16){p13;q22)nnM

t(16;16Mq24;q11)

t(9;1T)(p21—22;q23}

t(9;22)(q34;q11)

E(6;9){p23;q34)

t(9;22)(q34;ql1)

t(1O;11)(p11—p15;q23)

t(11;17)(q23;q25)

t(11;19)(q23;p13.3)

t(11;19)(q23;pl3.1)

H6;11)(q27;q23)

11q23

del(11)(q23)

-7/cfei(7q)

-5/del(5q)

t(3;3)(q21

;q26)Jinv(3)(q21

q26)

del(20q)

t(12p)/det(12p)

-7/del(7q)

-5/del(5q)

der(7)t(1;7)(q10;p10

(9;

)(p22;q23)/f(11)(q23j

t(21)(q22)

t(5;12){q33;p12J

Поврежденною

г#ны

CALM-AF10

MLL

ETO-AML1

PML-RARa,

PLZF-RAR»,

NPM-RARa

CBFp-MYH11

MYH11

MLL-AF9

BCR-ABL

DEK-CAN

BCR-ABU

AF10-MLL

MLL-AF17

MLL-ENL

MLL-ELL

AF6-MLL

MLL

—

EVI1

MLL

AML1

PDGFRB-TEL

* ОМЛ-МЗ с вариантами.

встречается редко. У четверти пациентов

могут

быть неприятные ощущения и

костях.

Реже

встречаются

боли

суставах

и их отечность. У

15—20

% больных

дебюте

заболевания имеет место повышение температуры тела и потливость,

как

связанные (ангины, пневмонии), так и не связанные с каким-либо инфекци-

онным

процессом.

Объективное обследование может обнаружить бледность кожных покровов

различной степени выраженности, петехиальные высыпания, синяки, кровото-

чивость десен и упомянутые выше очаги инфекции, указывающие на трехрост-

ковость поражения костного мозга. У половины

больных

отмечается

увеличение

размеров печени, селезенки и лимфатических узлов, а у 10 % пациентов (пре-

имущественно с моноцитарными вариантами) имеют место лейкозная инфиль-

трация кожи и (или) десен.

поражение лейкозными клетками оболочек мозга встречается

ред

- пили),

ассоциируется

или с высоким лейкоцитозом, или с

моновлн

штамп ОнеЛЛ.

При

этом обращает

на

себя внимание,

что

большин-

юк.1 мппым поражением лейкозными клетками

ЦНС

никаких

imn.ri.mv

нг

предъявляют.

другой

стороны,

ряда больных

ОнеЛЛ

I'k менингеальные

симптомы

признаки повышения внутричерепного

цн'^укицпе выполнения неотложной спинномозговой пункции.

По-

•

икс mem

фиксирует повышенное внутричерепное давление

увели-

ifpm.iHnc белка

при

низкой концентрации глюкозы

спинномозговой

причем цитоз может быть

низким.

этом

случае

для

достижения

же-

.п

мистической цели необходимо использовать

или

миллипоровые

fcipu,

turn

центрифугирование полученной спинномозговой жидкости.

I'm

черепно-мозговых нервов, обусловленные

их

лейкозной инфильт-

•

цн-ч,потея

редко,

причем

чаще

других

поражаются

V и VII

пары.

У та-

х |>.сживается слабость лицевых мышц, которая быстро

доходит

до

Что касается лейкозной инфильтрации зрительного нерва,

она

может

v\ HI

отеку

его

соска, болям

глазу,

снижению остроты зрения

даже

•

односторонней слепоте. Одной

из

причин нарушения зрения может

гшшштия. Поскольку поражение черепно-мозговых нервов

при

ОнеЛЛ

иг шегда связано

общим вовлечением

лейкозный процесс ЦНС,

спин-

|>|

жидкость таких больных может

и не

содержать лейкозных клеток.

нучаях неоценимую помощь

диагностике оказывает компьютерная

itp.n|tmi или

ядерно-магнитный резонанс, обнаруживающие свойственное

<>му поражению черепно-мозговых нервов утолщение

их

оболочек.

Для

nut

такого поражения

предотвращения неизбежной потери функции

шно

нерва показана безотлагательная рентгенотерапия.

ил1.ку важное место

поражении ЦНС занимают лейкостазы, обусловлен-

рпким

нарастанием

крови содержания бластных элементов

(> 50 х

/л)

ппициями

ими

мелких сосудов, важной мерой предотвращения распро-

ПП1

лейкозного процесса

на ЦНС

является незамедлительное снижение

Непосредственным следствием лейкостазов

могут

быть также вторич-

юррагии,

что

клинически обнаруживается большими цереброваскуляр-

• катастрофами. Обычно такие пациенты

жалуются

на

общую головную

кип,

усталость, которые быстро достигают степени спутанности сознания

ими,

что

также ставит врача перед необходимостью срочной коррекции

коли-

»<

им

Пластов крови. Между

тем

следует

признать,

что

даже

при

эффективном

•

мин

бластоза крови прогноз больных

формирующимися лейкостазами

• Miiii ктается неудовлетворительным.

ницими

для

больных

с ОМЛ

являются выраженные метаболические

элек-

итные нарушения.

частности, речь идет

гиперурикемии

гиперурику-

ияданной

повышенным обменом пуринов

быстро размножающихся

шлющихся лейкозных клетках.

При

этом кристаллы мочевой кислоты

мо-

I'lniecTM

блокаде мочеточников

почечных

канальцев

способствовать

итию острой почечной недостаточности.

Для

предотвращения этого боль-

шлжны получать

хорошую

венозную гидратацию

аллопуринол

как до па

гак

и во

время проведения индукционной химиотерапии.

свою очередь,

ирующий ксантин-окидазу аллопуринол приводит

нарастанию

моче

пиа,

что

чревато образованием ксантиновой кристаллурии

образованием

камней.

Еще реже обструктивная ypOMTJU вызывается непосредственной И

фильтрацией лейкозными клетками предстательной железы. Наконец, одной |

причин

встречающейся при ОнеЛЛ почечной недостаточности может быть |М

мая инфильтрация миелобластами интерстициального, коркового и мои.

вещества самих почек.

У больных с ОнеЛЛ может развиться как гиперкалиемия, так и гипокалп

Первая связана с повышенным клеточным распадом, вторая — с токсичным Щ

почечных канальцев высоким содержанием в крови лизоцима, что более си<

венно пациентам с моноцитарными вариантами острых лейкемий. Вместе i r

причиной

гипокалиемии

могут

быть не только гиперлизоцинемия, но и

ни

руемые лейкозными клетками рениноподобные факторы, применяемые Щ

ОнеЛЛ антибиотики и цитостатики, поносы, рвота, а также недостаток машин

Патогенез гиперкальциемии при ОнеЛЛ до конца не ясен. Одно из объясни

ний

— повышенный выброс гормона из паращитовидной железы или каких п

его фрагментов из самих лейкемических клеток. Кроме того, гиперкальцг

может быть непосредственно связана с поражением кости или с активацией ой

теокластов, которая, естественно, приводит к костному лизису, отчего ypi

гиперкальциемии ассоциируется с тяжестью болезни. Что касается гипокалыц»

мии,

чаще всего она развивается из-за выброса в кровь лейкозными клети.iми

усиливающих костеобразование гипотетических факторов. Ее причиной можв

быть также почечная недостаточность, обусловленная гиперфосфатемией и пи

перфосфатурией. Поэтому неудивительно, что у некоторых больных с Oi

гипокальциемия может быть настолько глубокой, что проявляется и тонически

ми

судорогами, и смертельными нарушениями ритма сердца.

В целом характерный для лейкозов быстрый лизис клеток приводит к поп|

данию в кровь внутриклеточных фосфатов, натрия и уратов и соответственна

является источником многих метаболических проблем. В условиях нарастанЯ

гиперурикемии, гиперкалиемии, гиперфосфатемии и гипокальциемии прежЛ

всего формируется уратная нефропатия, острая почечная недостаточность, и ащ

лее прогрессирует гиперкалиемия, которая, как известно, чревата появление

у больных смертельно опасных нарушений ритма сердца. В свою очередь, гипер-

фосфатемия может приводить к реципрокной депрессии содержания кальцЛ

в сыворотке крови, проявляющейся серьезными нарушениями ритма серди

мышечными судорогами.

Нередкими находками у нелеченых больных с ОнеЛЛ

могут

быть гипохоле-

стеринемия и снижение концентрации липопротеидов низкой плотности, так ж|

как

и низкое содержание глюкозы, уменьшенное насыщение крови кислородом

лактат-ацидоз.

Существенные изменения при ОнеЛЛ испытывают все отделы глаза, включая

зрительный нерв и сетчатку. В частности, лейкемические инфильтраты

могут

развиваться непосредственно в диске зрительного нерва, что может быть причи-

ной

внезапного нарушения зрения и быстро развивающейся слепоты.

Нарушения со стороны сердца и легких при ОнеЛЛ нередки. Речь, прежде

всего, идет о грампозитивных и грамнегативных пневмониях. Наряду с этим,

у больных с длительной нейтропенией и повторными назначениями антибиоти-

ков

могут

иметь место оппортунистические инфекции, в том числе грибковая.

Одним из серьезных осложнений дыхательной системы при ОнеЛЛ может быть

лейкостаз в

сосудах

легких. Он чаще всего встречается при выраженном бласто-

м.III,ix

< мопоцитарными

вариантами

ОнеЛЛ,

также

при

микро-

нариапте острого промиелоцитарного лейкоза

(МЗЬ).

Формирую-

iiM лейкоцитарные тромбы и обусловленные ими пробки сосудистого

шуют

разрыву

сосудов

легких, а после этого — и инфильтрации ле-

ммы

Естественно,

что у таких пациентов возникает необъяснимая

пмкти,

регистрируются гиперкапния, гипоксемия и прогрессирую-

ими ацидоз, которые считаются прогностически неблагоприятными

vivryiwnimT

поражение легких при ОнеЛЛ нередко встречающиеся

потения,

которые обычно симулируют пневмонию. Все это дикту-

п. активной вентиляционной поддержки.

• сосудистые осложнения чаще всего вызываются отмеченными

пнями

клеточного метаболизма, электролитов и легочной вентиля-

нремн

прямые лейкемические инфильтрации сердца и крупных со-

•

>ц

ОиеЛЛ редки. Изменения со стороны ЖКТ при ОнеЛЛ выявляются

I. исто. Обычно они имеют инфекционный или грибковый харак-

щм.ип.ными

источниками инфекции являются ротовая, а также аналь-

|>и

ректальная области. Поэтому у таких больных крайне желательно

•

>••

проведение надлежащей гигиены периректальной области, а также

ицепие

запоров и поносов.

Наконец,

на фоне постцитостатического аг-

1«па у 10 % интенсивно леченых больных с ОнеЛЛ наблюдаются тиф-

ш/шиеносно протекающие колиты, которые нередко симулируют кли-

к.1|)тпну аппендицита, но успешно лечатся

путем

проведения консер-

•п

антибактериальной терапии,

тика.

Во многих

случаях

диагноз острого лейкоза, в том числе ОнеЛЛ,

••ми.

поставлен по анализу крови, в котором наблюдается разной степени

нити

панцитопения и увеличенное (^ 30 %) содержание бластных эле-

При

этом количество лейкоцитов в крови, с одной стороны, может быть

10"/л,

другой

— превышать 200 х

/л.

Пунктат костного мозга, пред-

i.iio

гребешка подвздошной кости или грудины, обычно

богат

клеточными

ш,

главными из которых (> 30 %) являются незрелые бласты. В то же

.ктакариоциты в костном мозге больных представлены недостаточно.

пфикацию различных подвариантов ОнеЛЛ осуществляют с помощью

них морфологических, цитохимических, иммуноцитохимических, цитогене-

их и молекулярно-биологических методик. Миелобласты, по сравнению

•

|м (Пластами, обычно крупнее. В них больше цитоплазмы, которая нередко со-

нг тельца

Ауэра.

Ядро окрашивается гомогенно и содержит от 3 до 5 ядрышек

ци.

вкл., рис. 7.5). Из цитохимических методик диагностически значимыми яв-

н положительные реакции на пероксидазу и липиды (миелоидные варианты),

кс

<х-нафтилэстеразу (моноцитоидные варианты), в то время как гликоген и

фосфатаза в этих клетках не обнаруживаются (см. цв. вкл., рис. 7.4).

< "гласно объединенной франко-американо-британской (ФАБ) классифика-

(>пеЛЛ, в зависимости от направления клеточной дифференцировки, может

подразделен на 7 подтипов (Ml—M7). Типы Ml—МЗ обнаруживают

отчет-

ю гранулоцитарную дифференцировку, причем тип Ml (острый миелобласт-

н|

пейкоз без созревания) содержит > 5 % пероксидазопозитивных бластов, ко-

nipi.ie нередко обнаруживают азурофильные гранулы, тельца

Ауэра

или то и дру-

Гог имеете. При типе М2 ОнеЛЛ (острый миелобластный лейкоз с созреванием)

процесс созревания клеток

доходит

до стадии промиелоцита и дальше. При этом

доли промиелоцитов и миелоцитш в костном мшгедолжна прет,им,т. К)".», |Ш

МЗ-варианте ОнеЛЛ (острый промиелоцитарж.ш лейкоз) большинство пап

ческих клеток представлены измененными промиелоцитами с выраженной

ляцией

цитоплазмы. Для этого типа ОнеЛЛ характерно отмеченное выше '1^1

фическое повреждение хромосом — транслокация

t(15;17)

и наличие в i

ской

картине тяжелого ДВС-синдрома. При М4-варианте ОнеЛЛ ((>< тщ

миеломоноцитарный лейкоз) патологические клетки обнаруживают, наряду i i

нулоцитарной, и моноцитоидную дифференцировку. При этом содержание и

моноцитов и моноцитов, а также миелоцитов и промиелоцитов в костном ШШ

должно быть > 20 %. Естественно, что цитохимическая реакция на nepow i

этих клетках позитивна и большинство из них (до 80 %)

дают

также поп

тельную

реакцию на неспецифическую эстеразу. Наиболее типичный иммм

гический профиль этих клеток CD11

CD14+, CD15+ при CD13 и CD33-no;u i

ности (табл. 7.4), а наиболее типичный кариотип — транслокация t(9;ll).

Здесь необходимо отметить, что в

случае

специфических транслокаций t(K;U|

t(16;16)

картина крови при М4-варианте видоизменяется в сторону увеличения

количества эозинофилов. Этот субвариант ОнеЛЛ обозначают как М4эоз. В итля

чие от М4-варианта, при остром монобластном лейкозе (М5-вариант ОнеЛЛ) ни*

тологические элементы обнаруживают однонаправленную моноцитоидную

диф«

ференцировку. Как и при М4-варианте, дополнительный анализ патологически!

клеток позволяет выявить два подтипа, а именно: плохо дифференцированный

монобластный лейкоз (М5а) и дифференцированный моноцитарный лети.

(М5в),

для которого характерно одновременное наличие в крови и (или) костном

мозге и монобластов, и моноцитов. Необходимо подчеркнуть, что М4- и

М5-ти«

пам лейкозов очень свойственна положительная реакция клеток на содержа •

неспецифических эстераз, которые в моноцитоидных элементах тормози п и

флюоридом натрия. Кроме того, при М4- и М5-вариантах ОнеЛЛ часто наблюда-

ется повышенное содержание лизоцима в крови. Наиболее типичный иммуноло-

гический профиль клеток при М5~варианте — CD11+ и CD14+, а типичные ка*

риотипы содержат транслокации t(9;ll),

t(10;ll)

или t(ll;17). Кроме того, для

данного варианта ОнеЛЛ очень характерны экстрамедуллярные поражения, в том

числе инфильтрация лейкозными клетками десен, кожи, оболочек ЦНС, печени и

лимфоузлов, а также часто прогрессирующий на фоне терапии ДВС-синдром.

Таблица

7.4

Принципы

диагностики

вариантов

острых

нелимфобластных

лейкозов

на

основе

данных

иммунофенотипирования

Подтип

ОнеЛЛ

МО

М1

М2

МЗ

М4

М5

Мб

М7

Экспрессия

антигенов

кластеров

дифференцировки

CD11

CD13

CD14

1 -Н 1 + + 1 1

CD15

I 1 + + Н- + 1 1

CD33

CD34

+ 1 1 1 f I I

HLA-DR

[++!++[

CD41

! I I I 1 1 +

CD42b

1 1 1 1 1 1 +

CD61

111(1(1

Глико-

форин

+ 1 I I I I I

ipii.niTC ОиеЛ/1 H.i.ii.iKiii'MiiM острым эритробластным лейкозом

гмиеи, основными цитологическими элементами костного мозга

рфологически измененные эритробласты. Они обнаруживают мно-

i,i|i.i,

множественные ядрышки, ядерные фрагменты. Нередки при

чип

TiiioKc гигантские пронормобласты, имеющие черты мегалобла-

Кш<

правило, эти клетки обнаруживают положительную реакцию на

IИ

К).

()путствие же в эритроидных клетках такой реакции диагноза

пш

не исключает. В то же время их реакции на липиды, миелопе-

iiii

исцифическую эстеразу негативны. Поскольку при Мб-варианте

мирилу ( >ритроидным ростком, в патологический процесс вовлекаются

|, нщит.фные предшественники, последние Moiyr содержать в цитоплазме

^\ ipii, ,i также окрашиваться на липиды, миелопероксидазу и на хлор-

•

p.i IV. Существенную помощь в диагностике эритробластов и эритро-

пшпывает позитивное окрашивание их мембраны на гликофорин.

мри опт ОнеЛЛ представляет острая мегакариобластная лейкемия, или

миглофиброз. На его

долю

приходится 3—12 %

всех

случаев

ОнеЛЛ.

щ *г иргмн частота встречаемости мегакариобластного лейкоза у пациентов с

тукнцими миелопролиферативными заболеваниями может достигать

Гл.шер мегакариобластов широко варьируется. Чаще

других

они

1гпы двуядерными и многоядерными бластами, которые содержат ха-

II'

цитоплазматические выросты и резко базофильную вакуолизирован-

HMi.iiii[,i:iMy. Кроме того, такие незрелые клетки

могут

быть окружены шну-

ик

II тромбоцитами и распознаваемыми микроформами мегакариоцитов.

роим них больных

могут

выявляться как фрагменты мегакариоцитов, так и

спиле мегакариобласты, представляющие собой большие клетки с выроста-

.пмы.

Пунктат костного мозга, как правило,

пуст,

в то время как тре-

обнаруживает увеличенное содержание в костном мозге ретикули-

ч иолокон и фиброз. Реакции мегакариобластов на липиды, пероксидазу и

|Ян|ищст;1Г)Стеразу негативны, а на гликоген часто позитивны. Реакция клеток

<•

м.м|)тилэстеразу, как и в моноцитоидных элементах, может быть позитив-

ИнИ

и подавляться флюоридом натрия. Однако

другая

неспецифическая эстера-

ьутилэстераза — в мегакариобластах обычно негативна, что позволяет от-

ч.

их и от моноцитов, и от монобластов. Характерный иммунологический

limn, мегакариобластов —

CD41+,

CD42b+, CD61+ (см. табл. 7.4), а цитоге-

м. гичсский — нарушения хромосом 3 и 21-й пар.

Дифференциальная диагностика. Как было показано выше, острые не-

|и>Пластные

лейкозы клинически обнаруживают себя недостаточностью

или,

по крайней мере,

двух

ростков кроветворения и увеличенным содер-

к'м и крови и (или) костном мозге незрелых бластных форм. Поэтому преж-

м in {то необходимо их отграничение от острых лимфобластных лейкозов, хро-

Мичсских лейкозов на стадии акселерации и бластного криза, прогностически

|п1.1ытприятных вариантов миелодиспластических синдромов

(РАИБ,

РАИБтр,

МЛ) и апластических анемий.

отличие от острых лимфобластных лейкозов, бласты больных с ОнеЛЛ,

правило, крупнее. Они содержат больше цитоплазмы, в которой

могут

быть

пымружены также тельца

Ауэра.

Далее этим клеткам присуща положительная

рг.тция на миелопероксидазу, липиды и а-нафтилэстеразу, подавляемую флю

придом натрия. Они обнаруживают положительную экспрессию антигенов

CD33,

CD13, CD14, CD15 и CD65, а не CD2, CD4, CD7, CD8, CD19 и СП2Д1

конец,

этим лейкозам свойственны такие специфические поломки хромо

t(l5;17), t(8;21), t(9;ll), t(8;16) и некоторые

другие

(см. табл. 7.3).

При

разграничении ОнеЛЛ и бластного криза хронического миелол*

следует

учитывать, что этим пациентам не свойственна длительная хроничгс^

стадия заболевания, характеризующаяся немотивированным нейтрофил^И

лейкоцитозом,

существенным сдвигом лейкоцитарной формулы влево и

фильно-эозинофильной

ассоциацией. Кроме того, для больных с ОнеЛЛ HI I

рактерна Ph

-хромосома, являющаяся специфическим маркером клеток nai

тов с ХМЛ.

В отличие от ОнеЛЛ, количество бластных элементов в крови и костном мо|

ге у больных с РАИБ и РАИБтр. не достигает 30 %.

Что касается апластических анемий, то для этих больных увеличения i

жания

бластов в крови или в костном мозге не характерно.

Лечение больных с ОнеЛЛ имеет много общего с таковым при ОЛЛ

<>ии

учитывает возраст и

другие

прогностически доказанные факторы забожч.

проводится в специализированных гематологических отделениях или центрах, 4

на

амбулаторном этапе продолжается под контролем опытных специалистоИ

В основу современных протоколов лечения ОнеЛЛ положены цитозин-арабимоЛ

зид,

антрацикли

новые

антибиотики (даунорубомицин, адриабластин) и блокм

торы топоизомераз (вепезид, митоксантрон). Их применение позволяет полЯ

чать полные клинико-гематологические ремиссии у 75 % больных, хотя

5-лев

нее безрецидивное выживание достигается лишь у 30 % леченых. В случав

неуспеха стандартного протокола 7 + 3 или 7 + 3 с вепезидом предпочтение в пЛ

чении

ОнеЛЛ

отдают

или более интенсивным режимам, или назначению малыя

доз цитостатиков, в частности Ara-С.

Следует

заметить, что последний

подход

у пожилых больных может быть основным.

Как

и при ОЛЛ, современная концепция лечения вновь диагностированном!

ОнеЛЛ должна включать четыре этапа: 1) индукцию ремиссии; 2) ее закреп-

ление или консолидацию; 3) поддержание ремиссии; 4) лечение нейролейкемии

(у больных с высокими лейкоцитозами и моноцитарными вариантами ОнеЛЛ).

Основная

цель индукционного этапа терапии — быстрое достижение полной ге-

матологической ремиссии путем уничтожения основной массы леикозных кле-

ток

и минимизации остаточной болезни. Критериями гематологической ремис-

сии

являются: а) нормальная клеточность костного мозга; б) наличие в нем

не

более 5 % бластов; в) отсутствие бластных элементов в крови при достаточ-

ном

количестве гранулоцитов и тромбоцитов (более 1 х 10

/л и 100 х 10

/л со-

ответственно). Что касается полной ремиссии, то, помимо перечисленных кри-

териев гематологической ремиссии, она предполагает также отсутствие ка-

ких-либо клинических проявлений экстрамедуллярной лейкемии.

Индукция

ремиссии.

В современных условиях достижение полной ремиссии

ОнеЛЛ проводится с помощью 7-дневного (лучше непрерывного) внутривенно-

го введения Ara-С, сочетающегося с 3-дневным внутривенным введением дауно-

рубомицина. На этих протоколах полная ремиссия может быть достигнута уже

после первого или второго курса терапии. При этом наилучшие результаты ле-

чения,

в том числе отдаленные, достигаются при ведении больных с острым

промиелоцитарным лейкозом и М2-вариантом. В первом

случае

успех

терапии

обеспечивается включением в стандартные протоколы трансретиноевой кисло-