Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

зпдомиокардиалыюму фиброзу и к рсп-рикгнииой кардиомиипатии. 2 я ив

стадии протекают с болью, одышкой, сердечной недостаточностью, измен"

ми

на ЭКГ (инверсия зубца 1), эхокардиологическими признаками кардип

лии,

утолщениями клапанов и наличием тромботических масс в желуди

сердца. Возможно снижение фракции выброса левого желудочка.

J. Parrillo [и др.]

(1979)

представили данные о кардиальных симптомах Ьплм

чем у 80 пациентов с ГЭС. Застойная сердечная недостаточность отмсмгш

50—75

% больных, а шумы митральной регургитации — у 50 %. Наиболее чш

тыми симптомами были боль в грудной клетке и одышка. Системные тромГхпм

болии развились у 4 % больных. Аномалии аортальных клапанов встречались

единичных случаях. У 42 % пациентов клинические симптомы отсутствовали

По

данным авторов, наиболее чувствительным методом определения патологи

ческих изменений в сердце была эхокардиография. Аномалии при проведении

ЭхоКГ были выявлены у 82 % больных с ГЭС, в том числе у пациентов, не имен-

ших клинических проявлений заболевания. Наиболее частым отклонением щ

нормы было утолщение стенки левого желудочка.

Изучение патологической картины изменений в сердце (по данным л\п>

псий)

выявило четыре основные черты:

а) эндокардиальный фиброз с вовлечением в процесс митрального клан,мы

поддерживающих структур;

б) тромбоз эндокарда с инфильтрацией эозинофилами;

в) фиброзирование мелких интрамуральных коронарных сосудов, их тром-

боз и воспаление;

г) эозинофильная инфильтрация миокарда (встречается не всегда).

Неврологические осложнения при ГЭС

могут

быть

трех

типов (Moore P. M,

[et al.], 1985):

1. Тромбоэмболические осложнения различной степени тяжести. Тромботи-

ческие массы формируются в обоих желудочках сердца, но чаще отрыв тромбов

происходит из левого желудочка. Эмбол через аорту попадает в сонную артерию

далее в сосуды головного мозга. Клиническая картина существенно не отлича-

ется от ишемического инсульта и зависит от локализации тромба в

сосудах

го-

ловного мозга:

могут

быть гемипарезы, нарушение речи и т. д. Иногда они име-

ют транзиторный характер. Отмечается тенденция к рецидивированию. Кроме

того, может происходить местное внутрисосудистое тромбообразование в цереб-

ральных

сосудах,

аналогично тому как это происходит на эндотелии коронар-

ных сосудов и эндокарде.

2. Первичное поражение центральной нервной системы: изменения в поведе-

нии,

ухудшение

памяти, атаксия, судороги, деменция, внутричерепные кровоиз-

лияния.

Характерны признаки поражения двигательных нервов, снижение глу-

боких сухожильных рефлексов, положительный симптом Бабинского. Причины

поражения ЦНС не

ясны.

Наиболее вероятная причина — эозинофильная ин-

фильтрация различных структур головного мозга. Однако известны 4 случая

аутопсии больных с ГЭС с поражением ЦНС, при которых не удалось выявить

каких-либо повреждений головного мозга.

3. Неврологическая патология периферической нервной системы встречается

у половины всех пациентов с ГЭС с вовлечением нервной системы. Основные

клинические

проявления: сенсорные и моторные полинейропатии, парестезии,

боли в мышцах, радикулопатии, мышечная атрофия. Биопсия в месте поврежде-

мяиляет аксоновую

нейропатию с различный уровнем разрушения

•

правило,

не

удается

обнаружить признаков васкулита или

эозмио-

инфильтрации. Этиология периферической

неЙропатии во

многом

не

Моп.ко

|и др.|

(1988)

предполагают,

что

повреждение эндотели-

им.

нсдст

капиллярному блоку

повышает внутринейронноедавле-

идшщ'г

гибели аксона. Другие авторы склонны считать,

что

основ-

ипнреждепии нервной ткани играют эозинофильные белки

и,

прежде

иппфильный

пейротоксин,

что

подтверждается

экспериментах

на жи-

11|П1 ингракраниальном введении аспирата лимфоузла больного

с лим-

пджкина

животных наблюдается феномен Гордона

—

тоническое

на-

мышц

бедра

при

вызывании коленного рефлекса.

дальнейшем была

iiiiii,

феномена Гордона

эозинофильным эндотоксином, содержа-

киирате.

При

гистологическом исследовании

экспериментальных

обнаруживали дефекты белого вещества

исчезновение клеток

Пур-

11'ром истестве головного мозга. Хотя предполагается,

что

при ГЭС

у че-

•1*м

ут

происходить аналогичные явления,

тем не

менее подтверждений

,i иг

получено (Monaco

S. [et al.],

1988).

iliac

проявления

при ГЭС

весьма разнообразны

встречаются

у 50 %

пых. К ним

относятся ангиогенные отеки, крапивница, папулезная, узелко-

||штоматозная сыпь, рецидивирующее поражение слизистых. Ангиогенные

"Hi

крапивница имеют обычно хороший прогноз, реагируют

на

терапию

ч•

п<

тероидами

редко сочетаются

поражением сердца

нервной систе-

1,шулезная

узелковая сыпь

могут

быть признаками более тяжелого тече-

нмик'напия.

При биопсии кожи выявляется смешанноклеточная периваску-

i)i инфильтрация эозинофилами, нейтрофилами, мононуклеарными клет-

Мпогда наблюдаются генерализованная эритема

или

эритродермин,

иниая

внутрикожными микротромбозами артериол.

На

слизистых оболоч-

могут

быть изъязвления,

но, в

отличие

от

кожных проявлений,

при

биопсии

ныруживается

ни

признаков васкулита,

ни

микротромбов. Как правило,

по-

иис

слизистых оболочек

не

коррелирует

тяжестью

других

проявлений

при

и II

плохо поддается лечению стероидными гормонами.

Около

40 %

больных

с ГЭС

страдают поражением легких: легочными

ин-

фмш.тратами, фиброзом, плевритами

легочными эмболиями. Наиболее

час-

клиническим

признаком является постоянный непродуктивный кашель.

Мри

пом у

большинства пациентов патологических изменений

на

рентгенограм-

мнх легких

не

определяется. Следует помнить,

что

вовлечение легких может

Имен,

вторичный характер вследствие сердечной недостаточности

или

легочной

фпмСюэмболии

из

правого желудочка.

ряда пациентов наблюдаются эозино-

фшп.ные

инфильтраты легких. Плевральная жидкость часто содержит большое

оипчество эозинофилов, однако если плеврит вызван сердечной недостаточно-

м ми,

то

плевральная жидкость

будет

представлять собой транссудат.

Для

диаг-

Нистики

эозинофильной болезни легких рекомендуется применение

не

только

рентгенологического исследования,

но и

компьютерной томографии

как

наибо-

Ш информативного метода Qohkoh

Т. [et

al.], 2000).

Поражения

ЖКТ

неспецифичны

по

клинической картине

включают асциты,

циарею, гастриты, колиты, панкреатиты, холангиты

гепатиты.

К.

Basu

[и др.]

(2003)

пинали 16-летнюю девочку

ГЭС,

которой одним

из

проявлений была диарея

• повторяющимися кишечными кровотечениями.

Дифференциальная

диагностика

алгоритм

ведения

больных

с ГЭС.

В основе постановки диагноза ГЭС и ведения больных лежит, прежде всего, m

ключение известных заболеваний, протекающих с эозинофилией. Особое внима

ние

следует

обратить на глистные и паразитарные инвазии. В отдельных

случаях

допустимо применение лечения ex

juvantibus,

если больной находился в эндемич-

ном

очаге (Molinier S. [et al.],

1998).

Наиболее частыми возбудителями являются

Toxocara

canis

Toxocara

cati,

обычные кишечные паразиты кошек и собак. Выра-

женная

эозинофилия периферической крови, часто с легочными инфильтратами,

встречается при стронгилоидозе, аскаридозе, трихинеллезе, описторхозе и шисто-

сомозе (Whetham J. [et al.],

2003).

Параллельно

следует

обследовать пациента для

исключения клонального заболевания системы крови. Необходимо выполнение

аспирационной

и трепанационной биопсии костного мозга и цитогенетического

анализа. Часто злокачественный клон не

удается

выявить доступными методами.

В этом

случае

наличие диспластических признаков в миелограмме, выраженный

фиброз при гистологическом исследовании костного мозга, низкое содержание

щелочной фосфатазы в нейтрофилах, нормальный уровень цитокинов

могут

быть

косвенными

признаками клонального поражения.

Для больных с ГЭС обязательным признаком заболевания является пораже-

ние

внутренних органов. Поэтому особое внимание уделяется тщательному об-

следованию пациента. Рекомендуется выполнение УЗИ сердца, органов брюш-

ной

полости, при наличии симптомов — выполнение компьютерной томогра-

фии,

ядерно-магнитной резонансной томографии, а также использование

других

методов визуализации, например эндоскопических. В отдельных

случаях

пока-

зано

проведение биопсий органов и тканей. При отсутствии поражения внутрен-

них органов полное обследование

следует

повторять каждые полгода, так как не

всегда

на ранних стадиях заболевания можно выявить патологические измене-

ния

имеющимися в распоряжении средствами. Также

следует

повторять поиск

злокачественного клона, определять цитокиновый профиль. Если известные

причины

исключены, то можно ставить диагноз ГЭС. При этом необходимо

помнить,

что в его основе, скорее всего, лежит либо лимфопролиферативное за-

болевание с клоном Т-клеток, продуцирующих ИЛ-5, либо миелопролифератив-

ное заболевание, вызванное поломкой 4-й хромосомы: делецией в области длин-

ного плеча (q!2) и образованием нового онкогена FIPlLl/PDGFRa, но во многих

случаях

причину установить невозможно. Согласно последним данным, пораже-

ние

внутренних органов при ГЭС в большой степени связано с развитием фиброза

(прежде всего, в таких жизненно важных органах, как сердце и легкие), в патоге-

незе которого играет роль фермент триптаза. В связи с этим необходимо его опре-

деление в сыворотке крови. Это важно и в прогностическом плане, поскольку вы-

сокое содержание триптазы указывает на плохой прогноз заболевания.

Лечение.

Общепризнанного лечения ГЭС не

существует.

Обычно оно направ-

лено на контроль и уменьшение степени повреждения внутренних органов. Пер-

вой линией терапии является преднизолон в дозе 1 мг/кг в сутки. При уменьше-

нии

содержания эозинофилов в крови возможно постепенное снижение дозы пре-

парата до полной отмены или

переход

на альтернирующую терапию через день.

Следует

помнить, что нормализация содержания эозинофилов в крови не

всегда

коррелирует с улучшением состояния внутренних органов. У 70 % больных с ГЭС

назначение глюкокортикоидов может привести к полным или частичным ремис-

сиям,

однако у большинства пациентов они непродолжительны.

Ответ

на терапию

пюкокортикоидами является

бл1ГОПрИЯТНЫМ

прогностическим признаком.

' ни .гни) он наблюдается у пациентов с поражением кожи и повышенным содер-

Мнием

[gE в сыворотке крови. В то же время резистентные к терапии преднизо-

поном

больные чаще имеют выраженную спленомегалию, поражение сердца и

неврологические нарушения. Механизм действия кортикостероидов при ГЭС не

Шолне

ясен. Можно предположить, что гормональная терапия эффективна в слу-

чаях., когда в основе заболевания лежит патология Т-клеток. Имеется точка зре-

ния,

что стероиды индуцируют гибель зозинофилов

путем

апоптоза.

При

сохраняющейся эозинофилии, а также при прогрессировании пораже-

ния

сердца или

других

органов и тканей продолжать терапию глюкокортикоида-

ми

не имеет смысла. В этих ситуациях назначают химиопрепараты: гидроксиме-

||1'[мочевину, винкристин, этопозид, хлорамбуцил, цитозар, циклофосфан. Гид-

рпкеиметилмочевина

угнетает

пролиферацию

всех

клеток костного мозга

путем

блока

синтеза ДНК. Обычная доза препарата составляет 1—2 г в сутки. Доза

ирригируется в зависимости от

количества

лейкоцитов в крови, анемии и тром-

Воцитопении. Иногда лечение приходится приостанавливать или прекращать

I за развития депрессии кроветворения. Имеются случаи успешного лечения

" , нинкристином. Стандартная доза препарата — 1,5—2 мг 1 раз в 2 недели.

и правило, эффект наступает быстро. Однако такой

подход

можно использо-

||ть при высоком содержании эозинофилов в крови.

Другие

цитостатики ис-

тин,дуются реже. В последнее время для лечения ГЭС стали использовать ин-

||'1>ферон-«, нашедший применение для лечения хронического миелолейкоза и

мнгломной болезни. Интерферон назначается в стартовой дозе 8 млн ЕД/день

раза в неделю подкожно,

по 2 млн ЕД/день 3 раза в неделю. Продолжи-

гельность лечения составляет от нескольких месяцев до 1

года

(Acaba

L. jet al.],

1000).

Имеются отдельные публикации об эффективности циклоспорина А,

Ч|ще в сочетании с малыми дозами преднизолона, а также 2CdA в сочетании

цптарабином (Ueno N. Т. [et al.],

1997).

последние 2

года

появились работы об эффективности у больных с ГЭС

им.ггиниб мезилата (CGP57148, STI571, Gleevec, Glivec). Иматиниб мезилат, или

пнвек, является специфическим ингибитором тирозинкиназ. В настоящее время

пшСюлее изучено его ингибирующее действие в отношении Bcr-Abl-киназной

Истинности

у больных с Ph-позитивным хроническим миелолейкозом, а так-

Ке

рецепторов

c-kit

PDGF

(Buchdunger E. [et al.],

2000;

Druker В. J. [et al.],

1001).

Его эффективность у части больных с ГЭС объясняется образованием

Гена

FIP1L1/PDGPRA, кодирующего продукцию белка, также обладающего ти-

|нпникиназной

активностью. Интересно, что сначала была замечена эффектив-

НОСТь

гливека при ГЭС, а

двумя

годами позже найдено объяснение этому фено-

мену, Принимая во внимание тот факт, что ГЭС — довольно редкое заболевание,

шггаящее время имеется всего несколько публикаций о лечении ГЭС гливе-

ы!м. Однако

результаты

настолько впечатляющие, что гливек может быть тера-

пией

выбора у пациентов, резистентных к кортикостероидам. Имеющиеся пуб-

ликации

по применению гливека при ГЭС представлены ниже (табл. 6.5). Сле-

дует

отметить, что у многих пациентов эффект наблюдался спустя 1—4 недели

•

и ]мчала лечения. Несмотря на более чем обнадеживающие результаты, уже из-

Мстны

случаи резистентности к препарату и

даже

рецидивов ГЭС.

Причиной

резистентности является точечная мутация T674I в гене

MI'ILl/PDGFRA.

Аналогичная мутация (T315I в гене

BCR-ABL)

также имеет

Micro при резистентных к гливеку рецидивах хронического миелолейкоза

К Ык

4S34

!;H)!HUt.l

Результаты

лечения

гиперэозинофильного

синдрома

гливеком

Автор (год)

L. Schaller, G. A. Burkland (2001)

P. Ault [и др.] (2002)

G. L. Gleich [и др.; (2002)

A. Pardanani [и др.] (2003)

Cools [и др.] (2003)

Cortes [и др.] (2003)

A. D. Klion [и др.] (2003)

Число

больных

I —_

Доза

гливе-

ка,

мг

100

100—400

400

Ремиссии

ПР

4ПР

ЗПР,

1ЧР

9ПР

4ПР

7ПР

Продолжим)ли••«

ремиссии

Нет

данных

год

(умер

оп 04

сиса)

10—33 нед.

Нет

данных

3 мес.

9—36 недель

1—6 мес.

(Gorre

M. E. [et al.], 2001). Для изучения этого явления J. Cools [и др.]

(2003)

была создана экспериментальная модель на животных с миелопролифератиЛ

ным

заболеванием, вызванным перестройкой FIPlLl-PDGFRa. Авторами прем

ложен альтернативный ингибитор

PDGFRa

— РКС412 и продемонстрироп.мп

его эффективность при резистентности к гливеку у

подопытных

животных.

клинических

исследований альтернативные ингибиторы пока не доступны.

Прогноз

у большинства больных с ГЭС, резистентных к стероидам и гливея

имеющих выраженное поражение внутренних органов с развитием фиброза,

крайне

неблагоприятен. Поэтому, исходя из предполагаемой клоновой природы

заболевания,

даже

случае

отсутствия прямых доказательств клональногш

трансплантация

гемопоэтических стволовых клеток является единственным ра

дикальным методом лечения этой группы пациентов. До эры гливека показании

аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК)

были более широкими и касались

всех

больных, резистентных к стероидам, гид

роксимочевине и интерферону и имеющих HLА-совместимого донора. В настоя

щее время применение алло-ТГСК ограничено категорией пациентов, резистемт

ных к гливеку или с развившимися после такой терапии рецидивами- В любом

случае

этот метод сопряжен с высоким риском осложнений и летального исхо/ы

раннем посттрансплантационном периоде, так как у большинства

пациенток

с ГЭС на момент ТГСК имеется поражение или сердца, или

других

органов. По-

скольку в мире не так много больных, получивших подобное лечение по поводу

ГЭС, мы

суммировали

имеющиеся данные (табл. 6.6).

Как

видно из представленных данных, во

всех

случаях у больных удалось

получить ремиссию, что свидетельствует о высокой эффективности ТГСК. По-

давляющему большинству больных проведена ТГСК с «классическим» миело-

аблативным режимом кондиционирования. По понятным причинам такое кон

диционирование

связано с повышенным риском развития осложнений, имеет

ограничение по возрасту, неприемлемо у больных с мультиорганными пораже-

ниями,

В литературе описаны лишь три случая подготовки больного с ГЭС

трансплантации с редуцированными дозами цитостатиков (Михайлова Н. Б.

[и

др.], 2003; Junoven E. [et al.],

2002;

Ueno

N. Т. [et al.], 2002). В

двух

случаях речь шла о неродственной трансплан-

тации

у больных старше 40 лет, а у одного больного 18 лег с мультиорганными

поражениями,

получавшего лечение в клинике трансплантации костного мозга

Данные о

E. Archimbaud

[и

др.] (1988)

Т. Fukushima

[и

др.] (1995)

D. A. Sigmund,

Н. С.

Fiessa

(1995)

F. J. Lorenzo

[и

др.] (1996)

A. Sadoun

[и

др.] (1997)

A, Chockalingam

[и

др.] (1999)

Vazques

[И

др.] (2000)

Воз-

раст

Органные

поражения

Легкие,

сердце

Миелофиброз,

фасцит,

кожа

ЦНС, сплено-

мегалия, серд-

це

Легкие,

гепа-

томегалия, ЦНС

Миелофиброз,

кости

Сердце, лег-

кие

Миелофиброз,

сердце

Терапия

до

ТГСК

Стероиды, гид-

роксимочевина

Стероиды, гид-

роксимочевина

Гидрокси

моче-

вина

Стероиды, гид-

роксимочевина

Нет

данных

Стероиды, гид-

роксимочеви-

на, интерфе-

рон-а

Стероиды,

гидрокси

моче-

вина, интерфе-

рон-а

Время

от постанов-

ки

диагноза

до

ТГСК

3 мес.

Нет дан-

ных

6 лет

Нет дан-

ных

мес.

Нет дан-

ных

5 лет

Режим

кондиционировамм

Миелоаблативный

ТОТ/ЦФ

Миелоаблативный

Бусульфан/Цф

Миелоаблативный

ТОТ/ ЦФ

иелоаблатиеный

ТОТ/ЦФ

Миелоаблативный

ТОт/ЦФ

Миелоаблативный

Бусульфан/ЦФ

Миелоаблативный

Бусульфан/ЦФ

ИСТО 1Mb

гемопоэп*-

ческиж

клепэк

КМ.

сибс

КМ,

сибс

КМ,

сибс

КМ,

сибс

КМ,

сибс

Нет дан-

ных, сибс

ПСК, сибс

Острая

РТПХ

ВОБП, острая

РТПХ,

хрони-

ческая

РТПХ

Острая

РТПХ

Нет

данных

Нет

данных

Нет

ПР, умер

Д+83

от ЦМВ-пневмо-

нии

ПР, 1 ГОД+

ПР, 5 лет+

ПР,30мес.+

ПР, рецидив

40 мес.+

ПР,

336дней+

ПР,

8мес.+

Таблица

6.6

(окончани

Автор

(год)

С.

Но

[и

Др.] (2001)

Е.

Juvonen

[и

др.] (2002)

Т.

Ueno

др.] (2002)

Н.

Б.

Михайлова

др.] (2003)

Воз-

раст

Пол

Органные

поражения

Легкие,

серд-

це

Сердце, кожа

Спленомега-

лия, легкие,

синусит

Спленомега-

лия, сердце,

почки,

легкие,

цнс

Терапия

до

ТГСК

Стероиды,

ин-

терсрерон-а,

цитостатики

Гидроксимоче-

еина, винкри-

стин

Стероиды,

2CdA,

цитарабин

Стероиды,

гид-

роксимочевина

Время

от

постанов-

ки

диагноза

до

ТГСК

1 год

3 года

9мес.

Режим

кондиционирования

Нет

данных

Немиелоаблатив-

ный

ТОТ 2

Гр/флудара-

бин

Немиелоаблатив-

ный

Мелфалан/флуда-

эабин

Немиелоаблатив-

ный

Мелфалан/флуда-

рабин

Источник

гемопоэти-

ческих

клеток

КМ,

сибс

ПСК,

не-

родствен-

ный донор

ПСК,

не-

родствен-

ный

до-

нор

ПСК, сибс

Осложнения

Результаты

ТГСК

{на

момен-

публикации)

Острая

РТПХ

Острая

РТПХ,

ЦМВ-инфек-

ция,

аспер-

гиллез

Нет

Острая

РТПХ,

хроническая

РТПХ,

аспер-

гиллез

Нет

данных

ПР, умер Д+36*

от аспергилле-

за

ПР,

мес.+

ПР, умер через

3 года

от

хрони-

ческой

РТПХ,

инфекции

Клинические

исследования различных методов лечения больных

Медицинский

центр

Название

исследования

Фаза

исследования

Доза

препаратов

Национальный инсти-

тут аллергии

инфек-

ционных болезней,

Bet-

hesda,

США

М.

Anderson раковый

центр, Техасский

уни-

верситет,

США

Тоже

Пилотное исследование безопасности

эффективности иматиниб мезилата

с це-

лью редукции эозинофилов

больных

мие-

лопролиферативной формой

ГЭС или не-

миелопролиферативным

ГЭС,

рефрактер-

ным

стандартной терапии

Терапия

ГЭС,

истинной полицитемии,

ати-

пичного

ХМЛ или

ХММЛ

с PDGF-R

сливны-

ми

генами

или

мастоцитоза глиаеком

(STI571)

2-хлородеоксиаденозин

(2-CdA)

цитара-

бин

(Ara-С)

при

ИГЭС

Аллогенная

мини-трансплантация гемопоэ-

тических стволовых клеток перифериче-

ской

крови

при ГЭС

Доза

гливека:

400

мг/сут

Доза

гливека:

• уровень

0: 400

мг/сут;

• уровень

1: 400 мг 2

раза

s сутки

2-CdA

мг/м

2—6-й

дни

Ага-С

1 г/м

2-часовая

инфузия

1-й и

3—6-й

дни

Г-КСФ

мкг/кг

ежедневно

с 9-го

дня

до

гематологического

вос-

становления

Режим кондиционирования:

•

мелфалан

флударабин

Начало

исследования

август 2002

г.

Начало

исследования

2003

г.

Начало

исследования

2003

г.

Прогрессия

или

стабили

зация заболевания пост

терапии интерфероном-а

гидроксимочевиной

ил

стероидами

сны

МУ им. акад. и. И. Павлом, была проведена родственная трансплантат *

от полностью совместимой сестры. Но имеющимся данным литературы, м

генная

ТГСК весьма эффективна при лечении тяжелых форм ГЭС. Особенно ЦН

тересно, что у части больных наблюдается обратное развитие органных пон^Н

дений,

включая миелофиброз и эндокардит (Михайлова Н. Б. [и др.],

Chockalingam A. [et al.]. 1999;

Vazques

L. Jet al.],

2000).

Тем не менее этот мсш

лечения сопряжен с повышенным риском. Из 11 опубликованных

случаев

ТГЯ

трое больных умерли от осложнений: один - от цитомегаловирусной

пненЦШ

нии,

один — от аспергиллеза, один - от смешанной бактериально-грибкошИ

инфекции

на фоне иммунодефицита, связанного с хронической РТПХ (МихаЩ

лова Н. Б. [и др.], 2003; Fukushima Т. [et al.], 1995; Junoven E. [et al.],

2002).

Новый

альтернативный

метод

лечения резистентных больных моноклопали

ньши

анти-ИЛ-5-антителами предложили A. D, Klion [и др,] в

2003

г. Прсм.ф.н

SCH

55700

представляет собой полученные от крыс гуманизированные мши.

клональные антитела к человеческому ИЛ-5. Ранее было показано, что преиарвш

способен снижать содержание эозинофилов у больных с бронхиальной астмой,

настоящему времени имеются

результаты

лечения 4 больных с ГЭС, ]Ч'ЗЩ

стентных к терапии кортикостероидами, гидроксиметилмочевиной и интерфаш

роном-а.

В рамках пилотного исследования SCH

55700

вводили внутривенно

однократно в

дозе

1 мг/кг. Существенное снижение концентрации эозшюфи/кщ

наблюдалось у 3 больных, причем у 2 пациентов эффект сохранялся более меся

ца.

В дальнейшем этим больным было сделано дополнительно еще 5 введений

препарата с интервалом в 1 месяц. Препарат хорошо переносится, поэтому era

можно применять у больных независимо от природы эозинофилии и содержа-

ния

сывороточного ИЛ-5. К сожалению, эффект от лечения был кратковремен-

ным.

Клинические исследования этого препарата

будут

продолжаться.

Таким

образом, на сегодняшний день не

существует

четко определенного од

нозначного

плана лечения больных с ГЭС, что объясняется гетерогенностью

причин

заболевания и его редкой встречаемостью. Для определения роли раз-

личных методов лечения ГЭС на репрезентативной группе больных в

двух

круп-

ных медицинских центрах США в

2002

г. начато несколько клинических иссле*

дований (табл. 6.7). Вероятно, после их завершения клиницисты

будут

распола-

гать

большей информацией при выборе

того

или иного

метода

лечения.

В заключение можно сказать, что, несмотря на сложности в диагностике и

отсутствие

единого мнения о причинах и патогенезе ГЭС, в последние несколько

лет появились данные, проливающие

свет

на природу заболевания, и, что не ме-

нее важно, выработаны методы терапии, направленные на излечение этого

смертельного для многих пациентов

недуга.

ЛИТЕРАТУРА

Благосклонная

Я.

В.,

Афанасьев

Б,

В.

//Тер.

арх. - 1973. - № 1. - С.

95-97.

Михайлова

Н. Б. (и др.]

Вопросы

гематологии,

онкологии

иммунопатологии.

2003.

- Т. 2, № 1. - С.

12-18.

AultP,

[et

al.].

Leukemia

Research.

2002.

- Vol. 26. - P.

881-884.

Brito-Babapulk

F//Brit.

Hematology.

2003.

- Vol. 121. - P.

203-223.

Cools

[et al.] // N.

Engl.

J. Med. -

2003.

- Vol. 348. - P.

1201-1214.

Klion

A. D. [et al.] //

Blood.

2003.

- Vol. 101. - P.

4660-4666.

Klion

A. D. jet al.] //

Blood.

2004.

- Vol. 103. - P.

473-478.

PardananiA.

[et al.] //

Blood.

2003.

- Vol. 101. - P.

3391-3397.

Ilia

7. ОСТРЫЕ

ЛЕЙКОЗЫ

Лейкозы — сборная группа заболеваний крови опухолевой при-

• при которых патологический процесс начинается на уровне клеток-предше-

.11 гемопоэза, имеет клоновый характер и проявляется дефектами проли-

(р.пмможения) и дифференцировки кроветворных элементов разной сте-

мражснности. Они встречаются с частотой 7—8

случаев

на 100 000

и. несмотря на несомненные

успехи

в диагностике и терапии, все еще

юхой прогноз. По

характеру

нарушения дифференцировки кроветворных

и темпам развития костномозговой недостаточности все лейкозы

могут

|м I

ii'11'пы

на две большие группы — острые и хронические. У больных с ост-

ик(шми

дефект дифференцировки кроветворных элементов выражен мак-

I),

а гемопоэз какое-то время поддерживается сохраняющимися в костном

1>м;и(ьными стволовыми клетками. В противоположность этому, при хро-

лейкозах дифференцировка кроветворных клеток нарушается меньше,

••"

исчивает их прямое

участие

в поддержании гемопоэза и отсрочку костно-

| "и несостоятельности в течение нескольких месяцев или лет.

|ь

v острые лейкозы

могут

быть разделены на три группы:

1) острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ);

2) острые нелимфобластные лейкозы (ОнеЛЛ);

смешанноклеточные лейкемии.

тою очередь, последняя группа включает:

•О острые лимфоидные лейкозы с миелоидными маркерами (ОЛЛ

);

Г>) острые нелимфобластные лейкозы с лимфоидными маркерами;

и) бифенотипические лейкемии.

11ачало

острых лейкозов не имеет четкой клинической картины. До повсеме-

расселения

опухолевых

клеток по кроветворной системе и органам неко-

11*|

иле больные

чувствуют

себя совершенно здоровыми. В то же время свойст-

>г острым лейкозам угнетение нормального кроветворения приводит

г i житию тромбоцитопении и связанным с ней геморрагиям, анемии и грану-

ип'опении

с инфекциями. Внекостномозговые поражения при острых лейко-

мтрагивают лимфатические

узлы

разных локализаций, печень и селезенку,

'in жстые оболочки полости рта, кожу, ЦНС, яички и многие

другие

органы. Ес-

ПП'венно,

что все эти симптомы, особенно представленные в сочетании, долж-

ны

настораживать врача в отношении возможности серьезного заболевания кро-

пи,

и том числе острого лейкоза, но без морфологической оценки клеток боль-

шим

диагностической значимости они не имеют. Единственным критерием для

диагностики острого лейкоза может быть обнаружение и костном мо:ие и НИМ

крови 30 % и более хорошо верифицированных Пластов. Что касается /т.*

стики

отдельных вариантов и подвариантов острых лейкемий, для их рлчгр

чения

используется весь спектр цитохимических, иммунофенотипических, ЦИШ

генетических и молекулярно-биологических маркеров, часть из которых пм'п

несомненное

прогностическое значение.

Внешний

вид лейкозных бластов

даже

у одного и того же больного дат

однороден. Часть из них может иметь смазанную

структуру

хроматин;! или i

пичную цитоплазму, что при малом количестве бластов в препарате, напр1

ремиссии или в начале рецидива, ставит перед лаборантом сложные проОл

когда завышение, равно как и занижение процентного содержания бластов мм

жет иметь самые роковые последствия. С

другой

стороны, ошибочное игп

вание лаборантом и врачом представленных в костном мозге лимфоидных клм

ток

как бластов и последовавшее за этим поспешное использование цитостмги

ческих препаратов и преднизолона может создать ситуацию, когда «клеймов

острого лейкоза на всю жизнь закрепится за больным, перенесшим инфекционч

ный

мононуклеоз, агранулоцитоз или гемолитический

криз.

При этом неверии

поставленный диагноз острого лейкоза (в

отсутствие

рецидива) никакими по«

следующими исследованиями ни подтвердить, ни отвергнуть

будет

невозможно

В настоящее время в течении острого лейкоза выделяют несколько перни

дов: 1)

дебют

заболевания; 2) развернутая стадия; 3) ремиссия; 4) рецидмн

клинической точки зрения ремиссия может быть полной или неполной, кли-

нико-цитогенетической и молекулярно-биологической. При этом полная клини

ко-гематологическая ремиссия подразумевает невысокое содержание бластмык

элементов (в костном мозге менее 5 %) и лимфоцитов (менее 30 %). Количество

лейкоцитов и тромбоцитов в крови таких больных должно быть соответственно

выше

1,5х10

/л

1,0х10

/л,

а наличие внекостномозговых лейкозных ин-

фильтратов не допускается. Пациент считается выздоровевшим, если полная

клинико-гематологическая ремиссия сохраняется более 5 лет.

Современное лечение острых лейкозов представляет собой многоэтапный и I

многокомпонентный

процесс, который сопровождается большим количеством

осложнений, в том числе обусловленных самим лечением. Общими принципами

лечения

всех

острых лейкемий являются: а) необходимость индукции и закреп

ления

(консолидации) ремиссии; б) поддерживающая терапия; в) профилактика

нейролейкемии.

Достижение полной клинико-гематологической ремиссии обеспечивается

назначением высокоэффективных цитостатических препаратов и направлено на

максимально быстрое сокращение опухолевой массы. Для закрепления достиг-

нутой ремиссии используют те же схемы или еще более жесткие цитостатиче-

ские

режимы. При этом вывод о резистентности данного лейкоза к проводимой

терапии делается в

случае

безуспешного его лечения в течение

двух

месяцев.

Механизмы резистентности к химиотерапии лейкозных клеток многообраз-

ны.

Среди них фигурируют: а) проблемы с захватом препарата клеткой или уси-

ленным его выведением с помощью специального продукта гена множественной

лекарственной устойчивости Р170-гликопротеина; б) недостаточная активация

или

усиленная инактивация в клетках цито статического препарата; в) усиление

репарации ДНК в лейкозной клетке после полученного цитостатического воз-

действия и некоторые

другие.