Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

и мри достижении полной клинико-гематологической ремиссии

•мм

и'шпм

ныздоровлении

пациента в ряде

случаев

преждевременно.

что у многих больных с помощью современных онтогенетических,

мчи

MIX

ii мплскулярно-биологических техник

удается

выявить оста-

ini!

клети или минимальную остаточную болезнь

(МОБ),

которые

Ищем

способны спровоцировать рецидив заболевания и укоротить

ЩИП1ТОВ.

•

очередь, под рецидивом острого лейкоза понимают появление в кост-

• находившегося в ремиссии больного более 5 % бластных элементов,

ничто,

может сопровождаться или не сопровождаться соответствую-

И1МГШЧ1ИЯМИ в крови (анемия, тромбоцитопения и (или) лейкопения)

шгм :жстрамедуллярных инфильтратов.

7.1.

ОСТРЫЕ ЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

ipi.if

чпмфобластные лейкозы встречаются у лиц

всех

возрастных групп —

Новорожденных до людей старческого возраста, во

всех

странах и на

всех

и MI.IX

континентах. Они составляют треть

опухолевых

заболеваний детско-

1>нт.1,

пики

заболевания приходятся на возраст 2—3

года

и старше

• |<> разработки современной терапии ОЛЛ это заболевание заканчивалось

но уже в течение 2—3 месяцев. В то же время в современных условиях

ниш

тио детей с ОЛЛ можно вылечить. В отличие от детей, полные ремис-

'м

|)Ш1 у "^рослых достигаются труднее, а 3- и

5-летнее

безрецидивное выжи-

и.|плюдается лишь у

20—35

% леченых пациентов.

Миология

ОЛЛ до конца не установлена. Среди доказанных факторов фи-

|)уют вирусы первичного иммунодефицита

(HLTV-1)

и инфекционного мо-

о ia (Эпстайна -

Барр),

которые считаются ответственными за развитие

неточных лейкемий соответственно.

н.иобиология

патогенез.

Патологический процесс при ОЛЛ, как и дру-

М11 пгОкпзах, начинается на уровне одной клетки-предшественника гемопоэза,

•.in

песет генетическую поломку,

ведущую

к нарушению роста и остановке

и,шин.

При этом лейкозные лимфобласты обнаруживают многие признаки

(п.ных

лимфоидных предшественников. В частности, в них происходят те

|>мсмы

генов Т-рецептора и иммуноглобулинов, которые свойственны нор-

мым Т- и В-лимфоидным элементам.

енетической основой развития ОЛЛ являются множественные приобретен-

- оматические мутации. Они включают микроскопически обнаруживаемые

»|1ммок)мные нарушения, а также повреждения тонкой

структуры

ДНК, выяв-

п.ie только с помощью молекулярного анализа. На сегодняшний день неслу-

МИШ.1Х

хромосомных изменений при ОЛЛ обнаружено довольно много. Они

чице

регистрируются у детей, чем у взрослых, и затрагивают

структуру

важных

тын.

Главные из них представлены ниже (табл. 7.1).

H:i

представленных данных видно, что при В-клеточных ОЛЛ перестройки

юсом часто связаны с переносом в область MYC-онкогена

(8q24)

активно

|т(ю тающих в лимфоидных клетках промоторов генов либо тяжелых (14q22),

пипо

легких (2р12-к и

22qll-X)

цепей иммуноглобулинов, что, естественно, при-

пилит

к его повышенной экспрессии в патологических клетках, а отсюда — к их

vi u пенному размножению.

Таблица

7.1

Основные

повреждения

хромосом

генов

при

острых лимфобластных

Повреждения

| Поврежденные

хромосом

t(8;14){q24;q22)

t{2;8){p12;q24)

t(8;22)(q24;q11)

t{8;14)(q24;q11)

t(7;19}(q35;p13)

t(1;14)(

32;q11)

f(1;7)(p32,q35)

t<1;7)(p34;q34)

t(7;9)fq35;q34)

t(9;22}(q34;q11)

t(11;14)(p15;q11)

t(11;14)(p13;q11)

t(7;11)(q35;p13)

t(10;14)(q24;q11)

t(7;10)(q35;q24)

t(1;19)(q23;p13)

H9;11)(q23;p13)*

t(17;19)(q22;p13)

t(4;11)(q21;q23)

t{11;19)(q23;p13.3)

t(12;21)(p13;q22)

гены

MYC-Igh

MYC-lgK

MYC-lgX

MYC-TCRa

LYL1

TAL1-TCRS

TALT-TCRp

LCK-TCRP

BCR-ABL

LMO1-TCR5

LMO2-TCR5

HOX11-TCR6

HOX11-TCRS

E2A-PBX1

MLL-AF4

E2A-HLF

MLL-AF4

MLL-ENL

TEL-AML1

лейкозах

Тип

ОЛЛ

т*

в*

Лре-В

Пре-В*

Пре-пре-В

ОЛЛ

* Встречается наиболее

часто.

В свою очередь, активация характерных для Т-клеточных ОЛЛ генов Tell,

Tel2, LMOl, LM02, HOXll и др. обеспечивается их объединением с

активно

ра-

ботающими в Т-клеточных предшественниках усилителями генов р

- или аб-це-

пей

Т-рецептора (локусы

7q34

14qll

соответственно).

Что

касается

обнаруженных

нарушений хромосом в лейкозных клетках

взрослых больных с ОЛЛ, им, прежде всего, присущи транслокации

t(9;22)/BCR-ABL

(20-30

%) и

t(4;ll)/ALLl-AF4

(6 %), которые в прогности-

ческом отношении считаются менее благоприятными. Здесь уместно отметить

только то, что РгЛпозитивный острый лейкоз взрослых более свойствен не

ОЛЛ, а бифенотипическому острому лейкозу (БОЛ), о котором речь пойдет

ниже.

В отличие от упомянутых выше транслокаций t(9;22)(q34;qll) и t(4;ll)

(q21;q23), прогностическая значимость

других

хромосомных нарушений при

ОЛЛ изучается. Считается, например, что формирование в лейкозных клетках

моносомии

7 и трисомии 8, так же как гиподиплоидного числа хромосом, ассо-

циируется с неблагоприятным прогнозом, в то время как транслокации

г(10;14)

м пшердиплоидные нлЬоры >ф<>Мосом, относятся к

хЩЙ

IHTI1I.IM.

(.жиме цитогенетики при ОЛЛ, не

следует

упускать #Щ

1Н.И11Г нарушения хромосом свойственны определенны,-

рИЯ

Отсюда не исключается, что обцщ

0ГН03

лейкоза

нччктическим

профилем клеток, Но и с подвариантом омч

ни

кли картина. Клинические проявления ОЛЛ разнообрл ш

установления диагноза ОЛЛ самочувствие больных можл

других

он дебютирует остро и бур

Но

наиболее частым i и

юсят слабость, сонливость, повышение температуры тела, четко

||(

,и

i инфекцией, боли в костях и в

суставах.

В то же время инфекщЮ

к'ния

встречаются нечасто.

гктинное

обследование может обнаружить бледность кожных покрой'

и,,

степени выраженности, петехиальные высыпания,

синяки,

крб»0*°

iwi сп. повышение температуры тела, лимфаденопатию, в том числе f

размеров нёбных миндалин, спленомегалию, гепатомегалию, увел^'

м.рпн

почек и болезненность костей пр

поколачивании. У некотор

преимущественно с иммунофенотипоц

ре-В, может также отмечав

•пне

в патологический процесс кожи. ^

рентгеновском исследовании грудной Клетки у 5-10 % больных с (А

•шепя

расширение средостения за счет увеличения размеров вилочко»

()

мни

ннутригрудных лимфатических узлов. Кроме того, УЗИ нередко f

руст

вовлечение абдоминальных и забр

Юшинных Г

руп

лимфатичес*

Illlipyi

.пельная

для ведения таких больных диагностическая люмбал^'

;

nNnini

может обнаружить лейкемические клетки в спинномозговой жидкой

м,1

vv.inc

постановки диагноза, что позволяет диагностировать нейролеЙ**

Анализ крови у 60 % больных с ОЛЛ обнаруживает лейкоцитоз вь

КГ/л

и тромбоцитопению менее 50 х

/л.

Реже наблюдается анемия. ЯР

•HIM

(удержание незрелых бластных форм в крови может варьироваться "

|унктат костного мозга больных с ОЛЛ чащ

всего высококлеточный. О<"",

составляют недифференцированные лейкозные бласты, различают^

ft i иучая к случаю и в морфологическом, и в цитохимическом, и в цитогене'

iM плане.

Диагностика. Наиболее характерным признаком острого лейкоза, в

•пи

ОЛЛ, является увеличенное количество Лейкоцитов в крови с повышен^

ржания

бластов до 30 % и более. Если Последний признак

отсутствует.

ff(K7(полагаемый диагноз ОЛЛ не снимается до получения результатов uyna

Грудины и (или) трепанобиопсии костного мозга. Пунктат костного мозга ^

кччч) богат клеточными элементами и содер

Жит

доминирующее количес

(до 100 %) незрелых лимфоидных клеток - бластов. Что касается диагно^

значимой величины бластов, как и при

других

ОЛ, она должна превыи^ '

Ю %. Естественно, что при такой тотальной инфильтрации костного ^°

властными элементами костномозговой эритропоэз, гранулоцитопоэз и М

еГ

к.||)иоцитопоэз

больных с ОЛЛ резко сужаются, что находит отражение в Р

i II.I пи /

1л:||!1

витии

анемии, гранулоцитопении

тромбоцитопении разной степени

ности.

Верификация

различных подвариантов

ОЛЛ

осуществляется

с ном

обычных морфологических, цитохимических, иммуноцитохимических, цитим

нетических

молекулярно-биологических методик.

Из

цитохимических

мств!

дик

наиболее приемлема реакция

на

гликоген

полисахариды

(PAS —

periojM

acid

stain), которая считается диагностически значимой

при

выявлении

граи™

лярного типа окрашивания гликогена. Важным подспорьем

для

верификации

Т-клеточного

ОЛЛ

является реакция

на

кислую фосфатазу, которая

этом

сля

чае выпадает

виде единичной гранулы.

сожалению, практическая ценность этих давно используемых

OHKOHM.I

тологии цитохимических реакций невысока, поскольку клетки многих больниц

с ОЛЛ

на них не

реагируют. Поэтому

на

сегодняшний день лучшим способом дм*

агностики

острых лимфобластных лейкозов считается иммунофенотипировании

При

этом наличие

на

мембране бластов поверхностных иммуноглобулинов

и аб|

социированных

ними антигенов CD19, CD20, CD24, CD22, CD21

CD79a

яв-

ляется веским аргументом

пользу

их

В-клеточной природы.

свою очере/и.,

диагностика Т-клеточных ОЛЛ базируется

на

идентификации

лейкозных

клея

ках антигенов CD7, CD5, CD4, CDS, CD10, CD1, цитоплазматического СБЗ-анти-

гена,

также терминальных трансфераз.

Дифференциальную диагностику

острого лимфобластного лейкоза

при-

водят

рядом опухолевых

неопухолевых заболеваний.

Заболевания

неопухолевой природы:

• Апластическая анемия.

• Аутоиммунные заболевания,

частности системная красная волчанка.

• Инфекционный мононуклеоз.

• Ювенильный ревматоидный артрит

(д).

• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

(д).

• Лейкемоидные реакции

на

инфекции.

Заболевания

опухолевой природы:

•

Другие

виды лейкозов.

• Миелодиспластический синдром

(в).

• Лимфомы.

• Опухоли

метастазами

костный мозг,

частности нейробластома

(д).

• Множественная миелома

(в).

Примечание:

«в* и «д»

указывают

на

предпочтительность проведения

дифференциальной

диагностики

взрослых

детей соответственно.

Из

представленных данных

следует,

что ОЛЛ

необходимо отличать

от дру-

гих лейкозов, злокачественных лимфом

метастазирующих

костный мозг

опухолей. Так, серьезные трудности встают перед морфологами при наличии ко-

стномозговых метастазов нейробластомы.

другой

стороны, общие симптомы

ОЛЛ

имеют инфекционный мононуклеоз, иммунная тромбоцитопения, апла-

стическая анемия

инфекционный лимфоцитоз, например,

при

коклюше.

При

этом главным опорным пунктом

для

диагностики

ОЛЛ

является тщательный

анализ

клеток костного мозга

учетом

данных цитохимического, иммунологи-

ческого

цитогенетического исследования патологических элементов.

•

норные данные. У подавляющей) большинства больных с OJIJI ужо

1ки диагноза обнаруживаются выраженные изменения в анали-

которые обычно отражают степень инфильтрации костного мозга лей-

|ц

гками, У 80 % больных речь идет о нормохромной и нормоцитарной

ми

опропождается низким ретикулоцитозом. Приблизительно у по-

IIIIHIIK.H

имеется лейкоцитоз, у четверти он выше 50 х

/л.

При этом

i рапулоцитов в крови может не превышать 500 х

/л.

.мшс тромбоцитов крови в момент постановки диагноза ОЛЛ

in,IX может быть ниже 100 х

/л,

а у трети пациентов —

даже

менее

ll.i пом фоне у многих больных появляются петехии и небольшие

minimi и кожу. В то же время тяжелые кровотечения начальным стади-

1г

нпйственны. Исключением из правила

могут

быть больные с лихо-

имфекцией

и ДВС-синдромом.

• цпмлмис мазков крови у большинства пациентов обнаруживает присут-

• пимфобластов. Однако для постановки окончательного диагноза необхо-

'К'дование пунктата костного мозга. У большинства больных с ОЛЛ он

пиными

элементами, львиная доля которых представлена лейкозными

iMii В том случае, когда костный мозг из грудины получить не удается, по-

тик

ия костного мозга из гребешка подвздошной кости. При этом необ-

дли постановки диагноза ОЛЛ считается наличие в костном мозге не

• К) % бластов.

основании морфологических особенностей лимфобластов острый лим-

м.ш лейкоз подразделяется на три типа. Лимфобласты Ll-типа более

и*

пнчшы детскому варианту ОЛЛ. Они имеют небольшой размер, узкий обо-

й<и

цитоплазмы и неотчетливые ядрышки (см. цв. вкл., рис. 7.1). Лимфобласты

| ним более характерны для взрослых больных с ОЛЛ. Они крупнее, чем при

мирианте, имеют узкий ободок цитоплазмы и более отчетливые ядрышки

м ци. нкл., рис. 7.2).

Наконец,

главными отличительными особенностями лим-

ICTOB

13-типа являются выраженная базофилия и вакуализация цитоплаз-

гакже наличие на клетках поверхностных иммуноглобулинов и ряда мар-

И-клеточноЙ дифференцировки (см. цв. вкл., рис. 7.3).

Ннжиым

подспорьем для разфаничения ОЛЛ и ОнеЛЛ являются данные цитохи-

iKoro исследования бластов. Приблизительно в 50 %

случаев

ОЛЛ они

111111ч

позитивны и обнаруживают эту реакцию в виде гранул (см. цв. вкл., рис. 7.4).

то же время им не свойственно содержание миелопероксидазы и липидов.

ильку отмеченные выше цитохимические реакции являются информатив-

ными

только у половины больных, основным способом диагностики ОЛЛ явля-

рп и иммунофенотипирование лейкозных клеток. Во-первых, оно позволяет лег-

|(i

отграничить лимфоидные лейкозы от миелоидных, во-вторых — диагности-

кой,!

гь различные подварианты В- и Т-клеточных лейкемий (табл. 7.2), в том

чт пе смешанноклеточные и бифенотипические.

Из

других

лабораторных исследований

следует

остановиться на повышении

о/к-ржания мочевой кислоты и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, кото-

рые, по современным представлениям, неплохо отражают массу опухоли. В са-

мом деле, содержание мочевой кислоты было выше у больных с высоким на-

ЧЙЛЬНЫМ

лейкоцитозом, выраженной лимфаденопатией и гепатоспленомегалией

хорошо контролировалось аллопуринолом и (или) усиленной гидратацией.

Принципы

иммунофенотипирования острых лимфобластных

лейкозов

Вариант

лейкоза

Ранний

пре-В

Common

Пре-В

Пре-Т

Характерные

маркеры

CD10-,

CD19+,clg-,Slg-

CD10+,

CD19+,

clg-,

Slg-

CD10+,

CD19+,

clg+,

Slg-

CD10+,

CD19+, clg-, Slg+

CD7+,

cCD3+

CD1+,

CD3+, CD4+, CD7+, CD8+

Прогноз

Плохой

Средний

Плохой

Хороший

Хромосомные

ПОЛОМКИ

t(4;11)

t{9;22)

t(9;22);t(4;11);t(1;19)

t(8;14);t(8;22);t(2;8)

14q11

7q34

Другие

метаболические нарушения сыворотки крови включают повышение

содержания кальция, калия и фосфора. Как правило, выраженность этих изме

нений

также отчетливее у больных с исходно высоким лейкоцитозом и больмиш

опухолевой массой. Наиболее приемлемые объяснения: массивная инфильтра-

ция

костного мозга бластами и (или) повышенная продукция в них похожей

M.I

паратгормон субстанции. В свою очередь, гиперфосфатемия также отражает по*

вишенный

распад опухолевых клеток, обусловленный или неэффективным лей-

копоэзом,

или действием использованных для лечения цитостатиков. Что каса

ется гиперкалиемии, она, скорее всего, связана с лизисом клеток. Вместе с тем

нельзя упускать из вида, что гиперкалиемия может быть лабораторным арте-

фактом, поскольку может обусловливаться повышенным выбросом калия in

лейкозных клеток во время образования сгустка в условиях in

vitro.

У некоторых больных с ОЛЛ в момент постановки диагноза и на этапе обо-

стрения лейкоза может наблюдаться лактат-ацидоз. Приблизительно у трети де-

тей с ОЛЛ уже при постановке диагноза регистрируется низкое содержание им-

муноглобулинов. В то же время ранние коагуляционные нарушения для начала

ОЛЛ мало характерны, хотя на фоне терапии L-аспарагиназой они не являются

редкостью.

Прогноз.

Прогностически значимыми факторами в плане предсказания дос-

тижения ремиссии ОЛЛ и ее продолжительности являются:

— начальный лейкоцитоз;

— возраст и пол больных;

— данные цитогенетического исследования и иммунофенотипирования

бластов;

— морфология бластов;

— наличие или отсутствие медиастинальных масс;

— органомегалия и лимфаденопатия;

— содержание гемоглобина;

— национальность;

— количество тромбоцитов;

— содержание сывороточных иммуноглобулинов;

— скорость уменьшения опухолевой массы.

Комментируя эти факторы,

следует

иметь в

виду,

что прогноз лечения ОЛЛ

находится в обратной связи с начальным лейкоцитозом, причем наихудший

•

'и и v яиц i большим, чем 50 к 1О"/л, содержанием лейкоцитов. За-

рмтек.к'т отчетливо

хуже

у детей до 2 лет (особенно плохо до 1

года)

1*|н in ист Что касается взрослых, то увеличение возраста четко связано со

.и 'Minn-Li достижения ремиссий, так и их продолжительности.

i.i цитогснетических исследований показали, что хороший прогноз

. (шт.пых с гипердиплоидным (> 50) числом хромосом. При этом

клеточными ОЛЛ особенно важны трисомии 4-й и 18-й хромо-

'I,

пациенты с гиподиплоидными (< 46 хромосом), псевдодиплоид-

чиплотетрапоидными (< 92) модальными классами хромосом реа-

и.i починю

хуже.

В дополнение к этому, резистентности к проводимой

иошикповению ранних рецидивов сопутствовало наличие в клетках

Ц.1Ч выше транслокаций t(8;14), t(9;22),

t(l;19)

и t(4;ll). Здесь необхо-

"•iiiп.. что последняя транслокация чаще всего имеет место при ОЛЛ

"• .IX. Наоборот, отличная реакция лейкоза на проводимую терапию

it и при наличии в лейкозных клетках транслокации t(12;21), которая

ишо

отмечена у четверти больных с ранним пре-В-ОЛЛ.

юн,окно и то, что больные со зрелым В- или Т-фенотипом лейкозных

щи ре.пировали на терапию

хуже,

чем пациенты с менее зрелыми

1'точными

лейкемиями. Из

других

анализированных факторов

заслу-

шишания

наблюдение о лучшем прогнозе ОЛЛ у больных женского

у мужчин, что, по-видимому, объясняется частым вовлечением в пато-

Hii

процесс у последних оболочек яичек, Имеются также несомненные

не различия реакции на терапию. По данным американских исследова-

iiii

отчетливо

лучше

у пациентов с ОЛЛ белой расы, чем у пациентов аф-

ого и испанского происхождения. Такая же недостаточная реакция лей-

клеток на терапию наблюдается у больных с низким содержанием имму-

•

нов в сыворотке крови, в первую очередь IgM.

Наконец,

на прогнозе

СП.ШИЯ

существенно отражается то, как лейкозные клетки

реагируют

на на-

ую индукционную терапию. В частности, прогноз считается неблагоприят-

пи

на 7-й и 14-й день после начала индукционной терапии в костном

охраняются признаки остаточной лейкемии.

Печение.

Исходя из представленных выше соображений, современное лече-

HMI-

штрой лимфобластной лейкемии проводится в строгом соответствии с уче-

тм тираста больных и

других

доказанных прогностических факторов заболе-

11 Оно должно начинаться в специализированных гематологических отде-

iiix

или в центрах и продолжаться под контролем опытных специалистов.

щцу современных протоколов лечения ОЛЛ у детей и взрослых

входят

вин-

iiMi, преднизолон, L-аспарагиназа и доксорубицин (адриобластин), а для

пин

в спинномозговой канал (интратекально) — метотрексат, цитозин-ара-

Аиншид и дексаметазон. Комбинации с другими цитостатическими препаратами

"И11НОПЯЮТ

получать полные клинико-гематологические ремиссии у

85—95

пгтой с ОЛЛ, а их

5-летнее

безрецидивное выживание достигает 64 %. В то же

время использование таких или более агрессивных программ химиотерапии

\ it [рослых больных столь обнадеживающих

результатов

пока не приносит.

(пояснение неуспеха терапии у взрослых больных с ОЛЛ, прежде всего, видят в

неодинаковой биологии лейкозных бластов детей и взрослых, а также в

худшей

переносимости последними зарекомендованных цитостатических режимов.

итоге полная клинико-гематологическая ремиссия достигается у

75—80

взрослых больных с ОЛЛ. Вместе с тем говорить об онкологическом ны

лении можно лишь у четверти леченых пациентов.

Современная концепция лечения вновь диагностированного ОЛЛ ши^^Н

4 этапа: 1) индукцию ремиссии; 2) ее закрепление или консолидацию; 3) моддя

жание ремиссии; 4) лечение нейролейкемии. Основная цель индукционного М

па терапии — быстрое достижение полной гематологической ремиссии пуД

уничтожения основной массы лейкозных клеток и минимизации остаточной Щ

лезни.

Критериями гематологической ремиссии являются: а) нормальном MI

точность костного мозга; б) наличие в нем не более 5 % бластов; в) отсутдИ

бластных элементов в крови при достаточном количестве гранулоцитов и ^Н

боцитов (более 500 х 10

/л и 100 х 10

/л соответственно). Что касается по

ремиссии, то, помимо перечисленных критериев гематологической реми<

она предполагает также отсутствие каких-либо клинических проявлений эк»

медуллярной лейкемии.

Индукция

ремиссии.

В современных условиях достижение полной ремии иц|

ОЛЛ у детей обеспечивается трехкомпонентной терапией, которая включмВ

еженедельные введения винкристина с ежедневными приемами предншолини,

усиленные назначением L-аспарагиназы или доксорубицина. При этом полная

ремиссия достигается к концу месяца у 95 % леченых детей. Что касается пока* !

заний

к проведению более интенсивной терапии, она, прежде всего, предусмо1И

рена для лечения больных с высоким риском рецидива лейкемии. Поскольку

плановая цитостатическая терапия приводит к таким серьезным метаболичЛ

ским

нарушениям, как гиперкалиемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия и ги-

покальциемия, больные должны быть соответствующим образом подготовлены

лечению. В

случае

необходимости на подготовительном этапе химиотерапии

проводятся гемотрансфузии и контролируются инфекции.

Консолидация

ремиссии.

Постиндукционная интенсификация терапии ОЛЛ

или консолидация ремиссии является необходимым компонентом

всех

детских

протоколов. Она направлена на дальнейшее снижение массы опухоли и, в зави-

симости от группы риска, на профилактику возможных рецидивов. Поскольку

интенсификация

лечения проводится в условиях достигнутой гематологической

ремиссии и при нормальном составе костного мозга, это открывает реальную

возможность для назначения высоких доз как антиметаболитов (метотрексат,

L-аспарагиназа), так и антрациклинов (доксорубицин).

Поддерживающая

терапия

предусматривает длительное применение ме-

нее интенсивных режимов, состоящих, главным образом, из еженедельных

приемов малых доз метотрексата и ежедневного приема 6-меркаптопурина. Оп-

тимальная продолжительность этапа поддерживающей терапии пока не установ-

лена. Между тем большинство исследователей продолжают лечить своих паци-

ентов в течение 2—3 лет.

Профилактика

легение

нейролейкемии.

Поскольку у

40—60

% больных

с ОЛЛ развивается поражение нервной системы, профилактика нейролейкемии

начинается уже на этапе индукции ремиссии. Что касается целенаправленного

лечения ЦНС, оно начинается сразу же после достижения гематологической ре-

миссии и преследует цель не допустить возврата лейкозных клеток на перифе-

рию на этапе гематологической ремиссии. Современное лечение потенциальных

поражений ЦНС лейкозными клетками включает: а) интратекальное введение

химиотерапевтических препаратов; б) высокодозную системную терапию; в) об-

KiMl'K

m'lt'K мозга. Первый ПОДХОД предусматривает ЭНДОЛЮМбальное

"•щи) иисдсниг цитозин арабинозида и (или) мстотрексата. С другой

IVMIM) используемые на .шик- интенсификации лечения глюкокор-

•

высокие дозы метотрексата, цитозин-арабинозида и L-аспарагиназы

креплением ремиссии обеспечивают также одновременную профи-

• in ирош'йкемии. Что касается облучения черепа, то, из-за возможно-

•

ммпт риска развития осложнений, она проводится не всем больным

ипшоп

до 1,400 рад дозе. У больных, перенесших нейролейкемию, ин-

нос

ииедение препаратов продолжается в течение 2 лет. Кроме того,

[гмин мейролейкемии в течение 6 месяцев продолжается интенсивная

тиаиман

ци

то статическая терапия, включающая винкристин, предни-

• i и иарагиназу, 6-меркаптопурин и метотрексат или доксорубицин.

ппантация

костного

мозга.

У больных с повышенным риском реци-

ленания

вопрос о целесообразности трансплантации аллогенного или

мимо костного мозга решается уже на этапе достижения первой клини-

шогической ремиссии. В эту группу входят больные с РЫ-позитивным

чмфобластным лейкозом, на долю которого приходится около 5 %

цстеЙ,

с ранее отмеченными транслокациями t(8;14), t(2;8) и t(8;22),

IIIVI

до 1 года жизни. Что касается трансплантации костного мозга

юльиых ОЛЛ, она может быть предложена при достижении второй ре-

после ликвидации последствий рецидива.

пние

рецидива

ОЛЛ. Рецидивы ОЛЛ

могут

быть костномозговые и экст-

чрные, например в ЦНС, оболочках яичек, в яичниках и глазах. При

повторная ремиссия может быть успешно достигнута у

70—90

% леченых

Как

правило, для достижения второй ремиссии ОЛЛ используют мно-

пентную химиотерапию, включающую винкристин, преднизолон, L-ac-

иназу и антрациклины с добавлением или без такового метотрексата, эпи-

отоксина и цитозара. Важным подспорьем для закрепления эффекта мо-

1ыть трансплантация костного мозга.

чтенности

легения

ОЛЛ

взрослых.

Принципы терапии ОЛЛ взрослых

отличаются от таковых у детей, хотя окончательные результаты сущест-

различаются. Как и у детей, подготовительный период должен включать

ieiiHoe потребление жидкости, направленное на снижение концентрации и

псе выведение из организма мочевой кислоты, лечение инфекций и коррек-

'| анемии. Далее у больных с большой опухолевой массой, в частности при

пцитозе более 25 х

/л,

во избежание развития осложнений, например

ады почечных канальцев мочевой кислотой, началу полномасштабной тера-

пии

обычно предшествует фаза мягкого уменьшения опухолевой массы с помо-

iiii.iu

или преднизона, или комбинации последнего с винкристином.

Стандартная

индукционная

терапия

ОЛЛ

взрослых,

как и детей, вклю-

"I винкристин, преднизон и аспарагиназу. Однако уже на первом этапе лече-

ния

обязательно назначается один из антрациклинов (даунорубицин или доксо-

румщин) а при необходимости — циклофосфамид и (или) цитозар, в том числе

иысоких дозах (1—3 г/м

). Как и у детей, в

случае

высокого начального лейко-

цитоза (более 25 х

/л)

основному этапу индукционной терапии предшествует

короткий

редуцирующий

опухолевую

массу цикл. Он состоит из недельного вве-

дения преднизона и его комбинации с винкристином или циклофосфамидом.

Несмотря

на такую, в целом более агрессивную терапию, около 20 % взрМ

лых больных (но сравнению с 5 % детей) в ремиссию не входят, а 10 % из щШ

на

этапе индукции умирают. Вполне естественно, что такая летальность n;ip|^H

ет с увеличением возраста. Так. у подростков она менее 3 %, а у лиц ' тарМ

60 лет достигает

20—30

%. Главная причина смерти — инфекции, в том чися

грибковые.

Для консолидации ремиссии ОЛЛ взрослых используются высокодознпн

миотерапия

(высокие дозы цитозара или метотрексата), новые лекарствею^И

препараты (тенопозид, этопозид, амсакрин, митоксантрон, идарубицин),

аляШ

генная

или аутологичная трансплантация костного мозга и, значительно режм

повторные индукционные курсы. Все эти меры направлены на элиминацию кля

нически

нераспознаваемой остаточной лейкемии, уничтожение резистеня^И

клонов

клеток и, таким образом, на предотвращение последующих рецидинмя

заболевания.

При

лечении резистентных к терапии ОЛЛ и нейролейкемии взрослых м<»'

жет использоваться

высокодозная

терапия

цитозаром или метотрексатом, ком-

бинированная

с защитным введением гранулоцитарно-макрофагальных росто-

вых факторов (FLAG).

Что касается лечения прогностически неблагоприятных Рп

-позитивных о( i

рых лимфобластных лейкозов, для индукции ремиссии предпочтительнее при

водить высокодозную гипер-ЦВАД-терапию, комбинированную с гливеком.

Поддерживающая

терапия.

Поскольку основная цель поддерживающей

терапии — окончательно элиминировать остаточную болезнь, из-за труднопи

диагностики последней оптимальные периоды и типы поддерживающей терапии

при

ОЛЛ взрослых пока остаются неясными. Что касается стандартного поддс|>

жания,

оно, как и у детей, состоит из ежедневного приема 6-меркаптопуршм

еженедельного метотрексата.

Профилактика

легение

нейролейкемии.

В целом нейролейкемия у взрос

лых встречается значительно реже, чем у детей, хотя в группе больных с выси

ким

начальным лейкоцитозом (более 50 х

/л)

она так же высока. В большим

стве программ для профилактики нейролейкемии используют интратекалытс

введение метотрексата и высокодозную системную терапию. В

случае

же при

соединения

лейкемического поражения оболочек мозга интратекальное введе

ние

препаратов комбинируют с краниальным облучением.

Отдаленные

последствия

химиотерапии

облугения

обологек

мозга

могут

быть разными. Наиболее проблематичные связаны с поражением ЦНС, в

частности со снижением познавательных способностей и интеллекта и, реже, с

развитием микроцефалии. По всем статистическим данным, наиболее выражен-

ные

проявления токсичности со стороны ЦНС отмечались у больных с краниаль-

ным

облучением, которое ранее проводилось неоправданно завышенными дозами

2400—2800

рад. Оно чаще встречалось у детей до 5 лет, особенно у девочек.

Другим видом пострадиоционных осложнений являются эндокринные нару-

шения,

связанные с проблемой роста, что может быть обусловлено дефицитом

гормона роста. У некоторых получавших кортикостероиды и облучавшихся по

поводу нейролейкемии больных развивались не прогрессирующие и не снижаю-

щие

остроты зрения задние подкапсульные катаракты. Общим побочным эф-

фектом

терапии антрациклинами может быть снижение контрактильной спо-

собности миокарда и нарастание постнагрузки, хотя до развития хронической