Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

Таблица

8.2

• юстичвскив

критерии

мивлодиспластических

синдромов

|ДНЫв

<;ид(;робласты

•рации

мегакариоцитов

РА

1 %

РСА

овь

<1%

Костный

мозг

<5%

<15%

<5%

>15%

РАИ6

<5%

5—20

ХММЛ

>1,0х

/л

<5%

5—20

РАИБтр

>5%

21—29%

*\1чшкпи'рная

анемия

избытком

бластов

фазе

трансформации

... .,

ч.и1

ц'йкоз

характеризуется наличием

20—29

% бластов в костном мозге

-держанием более 5 % бластов в крови.

шс моноцитоза в крови, превышающего 1,0 х

/л,

является опреде-

мрюнаком

хронигеского

миеломоноцитарного

лейкоза.

При этом содер-

ромоноцитов,

моноцитов в костном мозге может быть увеличено, а со-

бластов — достигать 20 %. В

случае

же повышения количества бластов

мозге до

21—29

% этот вариант до недавнего времени обозначали как

р.

'по указывало на стадии трансформации ХММЛ в острый лейкоз.

тмимую помощь в диагностике и дифференциальной диагностике вари-

* МДС оказывают данные цитогенетического исследования. По последним

• спектр хромосомных изменений кроветворных элементов больных

и /кшольно представителен (см. табл. 8.1). Наиболее частыми изменения-

ццриотипа при не связанном с воздействием радиации и химиотерапии пер-

•м МДС являются

утрата

части длинного плеча 5-й хромосомы, трисомия

|1омосомы, а также полная или частичная

утрата

7-й хромосомы.

Следует

шть, что хромосомные нарушения при прогностически благоприят-

ны» н.фиантах МДС РА и РСА представлены в

7—30

% случаев, при РАИБ

ИЬтр.

- в

50-70

%, а при ХММЛ - у

20-45

% обследованных. При этом

мшительно, что более благоприятные изолированные хромосомные измене-

нии,

к частности 5q- и 20q-, были свойственны больным с РА, а менее благопри-

м- делеции 7-й хромосомы и сложные изменения кариотипа чаще встреча-

при

РАИБ и РАИБтр. Иммунофенотипирование бластов при МДС ка-

1ибо существенных специфических особенностей не обнаружило.

Дифференциальную

диагностику

МДС проводят с макроцитарными

и,,

дефицитными, фолиеводефицитными анемиями, острыми лейкозами и апла-

ш'кткими анемиями. В отличие от В

-дефицитных и фолиеводефицитных

.шгмий,

при наличии макроцитоза в крови и мегалобластоидности костного

мина

у больных с МДС

могут

наблюдаться нормальная или

даже

повышенная

и'нтрация

тромбоцитов, увеличенное содержание бластов и (или) моноци-

тов. Они плохо реагируют на терапию витамином И,, и фолиеной кислотой

конец,

при МДС наблюдаются различные неслучайные повреждения h

кроветворных элементов. Главным отличием острых лейкозов от МДС!

наличие в костном мозге или в крови высокого содержания (> 20 -24 %) (чищ

ных элементов. Что касается апластических анемий, то здесь решающим момга

том являются данные трепанобиопсии костного мозга, выявляющие пустой щ

стный

мозг, остаточные кроветворные элементы которого не содержат ми npi

знаков

дисплазии, ни специфических хромосомных изменений.

Лечение. Важное место в лечении МДС занимает поддерживающая терния

первую очередь эритроцитарной массой, введение которой желательно дона!

пять

периодическими инъекциями десферала и аскорбиновой кислоты. Если *

анемия

умеренная и не

требует

активных гемотрансфузий, то она может i

скорригирована введением больших доз эритропоэтина, в частности рекорг

по

150—300

мг/кг в сутки. При этом лучший эффект удается получить у

CnijM

ных с исходно низким уровнем эритропоэтина крови (менее 100 мкл). Если лМ

фект

одного эритропоэтина недостаточен, у некоторых больных он может

усилен добавлением гранулоцитарно-макрофагального фактора в дозе 0,Я

1,0 мкг/кг в день. При этом

следует

помнить, что реакция на эритропоэтин бш

вает минимальной у пациентов с рефрактерной анемией (20 %), выше при сидя

робластной анемии (46 %) и промежуточной (37 %) при РАИБ.

30—50

% больных с МДС тяжесть тромбоцитопении может быть временно

снижена

на фоне введения интерферона-а, в то время как использование траня

фузий тромбоцитов у таких пациентов (из-за опасности развития аллоиммуня

зации)

крайне нежелательно.

Следует

также помнить, что при лечении МДС ия

терфероном у некоторых из этих больных может развиться миелосупрессия.

Гормональная терапия глюкокортикоидами и андрогенами при МДС малв

эффективна,

хотя использование даназола как

будто

может уменьшить тяжесть

самой анемии и ее зависимость от трансфузий эритроцитарной массы.

При

лечении пациентов с МДС рекомбинантным гранулоцитарно-макроф.1

гальным ростовым фактором количество гранулоцитов в крови увеличиваете*

параллельно с использованной дозой. Однако оно быстро возвращается к исход

ному уровню при отмене лечения. При этом у ряда больных введение гранул

цитарно-макрофагального ростового фактора сопровождается нарастанием

крови бластных форм.

Использование

цитостатических препаратов при МДС также малоэффектив-

но,

хотя некоторым больным помогают малые дозы циторабина и мелфалаш,

этому

следует

добавить, что у 28 % пациентов с МДС полная гематологичс

екая

ремиссия наблюдалась при 5-дневном лечении миелосупрессивными доза

ми

(2 мг/м

) топотекана, причем средняя продолжительность достигнутой ре

миссии

составила 8 месяцев, а побочные токсические эффекты были весьма

ощутимыми. Комбинированное использование топотекана и цитарабина позво-

лило довести частоту ремиссий до 56 %. Вместе с тем, несмотря на ежемесячное

введение препаратов, общая продолжительность таких ремиссий не превышала

года.

По

некоторым данным, лучшие результаты при лечении МДС (74 % полных

ремиссий) достигаются при использовании комбинаций флударабина, цитара-

бина

и гранулоцитарно-макрофагального ростового фактора. Однако в эти

искусственно не включались

больные

наиболее неблагоприит-

ггнотическими вариантами

МДС.

щ.ш трансплантация костного мозга

или

циркулирующих

крови

шнттнонников

гемопоэза, проведенная

на

этапе первой ремиссии

mil добиться безрецидивного выживания

четверти больных.

|ч.|х пациентов

с МДС

оказалась эффективной терапия ответствен-

'Ффсргмцировку клеток производными витаминов

А и D.

•

Krii

истец принципов индукционной терапии

больных

продвинутыми

МД('.,

так же как с

трансформировавшимися

из МДС

острыми нелим-

1ми лейкозами,

то они

могут

быть сходными

таковыми

при

ОнеЛЛ.

пш

анализ показывает,

что

частота полных ремиссий

интенсив-

m вольных

РАИБ была сопоставима

результатами лечения

не свя-

< МДС

острых нелимфобластных лейкемий, причем постцитостатиче-

иОмтийная

выживаемость

при

РАИБ оказалась

даже

выше,

чем при

• ОпеЛЛ.

ыип.ку большинство больных

с МДС на

момент постановки диагноза

•(I

нет,

интенсивная терапия, несмотря

на ее

несомненное преимущество

изживающей», переносится

ими

плохо. Во-первых,

они

достаточно

<одят

из

стадии постцитостатической аплазии. Во-вторых, значитель-

клеток больных

с МДС

способна продуцировать белки множественной

иной

устойчивости

и,

отсюда, выдерживать проводимую цитостатиче-

•

(liiimio. Прогностически неблагоприятными факторами

плане достиже-

мпценной

ремиссии

больных

с МДС

считаются:

а)

цитогенетический

•

отологических кроветворных элементов;

б)

продолжительность нару-

i-мопоэза;

в)

пожилой возраст.

Отсюда

напрашивается вывод,

что про-

кая

оценка химиотерапии

при

МДС должна основываться

на

оценке

не

• • •

гипа МДС,

но и

других

отмеченных выше показателей.

i'i .ни.пый шанс

на

длительное бессобытийное выживание

молодых боль-

Шч

( МДС

дает

аллогенная трансплантация костного мозга.

При

этом прогно-

1.11

неблагоприятными моментами считаются:

а)

высокое содержание

бла-

щ ||

костном мозге;

б)

фиброз костного мозга;

в)

определенные цитогенетиче-

>kMi-

находки,

также

г)

характер предтрансплантационной подготовки.

Что

пи н

обусловленной трансплантатом смертности больных,

она

зависела

как

м возраста пациентов,

так и от

типа МДС. Сформированные

больных

с МДС

иные

клоны какое-то время находятся

торпидном состоянии

прогрес-

ит

и ОЛ

далеко

не

сразу,

что

создает реальную основу

для

использования

необычного гемопоэза

качестве своеобразного испытательного полигона

мшвь разрабатываемых препаратов

терапевтических подходов.

качестве примера можно рассмотреть талидомид, механизм действия кото-

| связан

блокадой фактора некроза опухоли

(TNF-a)

сосудисто-эндоте-

иного ростового фактора (VEGF-a). Проведенные исследования показали,

фоне приема талидомида зависимость

от

трансфузий

половины боль-

МДС

стала отчетливо меньше,

а у 18 %

исчезла совсем.

В то же

время

нарастания нейротоксичности увеличить

дозу

препарата

до 200

мг/сут

Нг

удалось.

Иажным

шагом вперед

лечении

МДС

стало использование лишенного

ней-

|ншжсических свойств аналога талидомида

—

леналидомида (фирма

«Celgene»),

ииинющегося мощным ингибитором образования протеасом.

частности, было

показано,

что снижение зависимости от трансфузий эритроцитарной мы (ы t^M

ло место у 67 % леченных леналидомидом больных с МДС, причем у 5N

тигалась полная независимость. При этом

следует

заметить, что характер <>Т|Я

зависел от цитогенетического профиля клеток. Так, например, наибольший

*Ш

фект

терапии (до 91 %) наблюдался у больных, имеющих в кариотине п.тшлоП

ческих клеток делецию 5q31.1. В то же время у пациентов с нормальным карм

типом ответ равнялся 67 %, а с другими нарушениями кариотипа — только

(р

0,009).

Аналогично этому, больные из группы с хорошим прогнозом реп и

ровали на леналидомид лучше, чем из группы с высоким риском (72 % щ>

25 %). В отличие от терапии цитокинами, у 65 % леченных леналидом'

больных регистрировалось уменьшение в костном мозге доли патологи

метафаз, а у 57 % — их полное исчезновение. Наилучшие цитогенетиче< i

клинические

ответы (у 9 из 11 пациентов) также имели место у больных с

УЩ

терстициальной делецией длинного плеча 5-й хромосомы (5q31.1). В целом *

независимое от гемотрансфузий выживание у таких пациентов превысило 48 км

дель при среднем содержании гемоглобина 132 г/л.

Наиболее частыми побочными эффектами терапии леналидомидом

Сплщ

нейтропения

и тромбоцитопения, которые наблюдались у 67 и 57 % пацис

соответственно. В то же время результаты недавно проведенного многоцентрв

вого исследования в отношении возможной коррекции неэффективного эритро

поэза

леналидомидом у больных с МДС оказались чрезвычайно обнадеживай

щими.

Из

других

активно разрабатываемых в гематологической клинической прц

тике препаратов заслуживают внимания триоксид мышьяка (тризенокс), бена*

цизумаб (авастин) и некоторые

другие

(табл. 8.3).

По

современным представлениям, тризенокс (Cell Therapeutics Inc., Seatllr,

WA) относится к представителям класса лекарственных препаратов с антиаиги

нальным

эффектом. В основе его действия лежит снижение в клетках соедимг

ний

с сульфгидрильными группами, в частности глютатиона. Что касается анти

пролиферативного эффекта триоксида мышьяка у больных с МДС и ОнеЛЛ, пи,

прежде всего, связан со способностью препарата подавлять активацию миело

Таблица

Новые

лекарственные препараты и их

мишени

Мишени

и классы лекарственных препаратов

Антиангинальный

Ингибиторы

рецепторов

тирозинкиназ

Ингибитор

протеинкиназы

Ингибитор

р38а МАРК-системы

Ингибитор

матричной металлопротеазы

Ингибиторы

фарнезиптрансферазы

Фармакологическая

дифференцировка

Лекарственный

препарат

Талидомид

(Thalomid™)

Леналидомид

(RevliMid™)

Бевацизумаб

(Avastin™)

Триоксид

мишьяка (Trisenox™)

РТК787

Иматинаб

мезилат (Gleevec™)

РКС412

SC10469

AG3340 (Prinomastat™)

R115777

{Tipifarnib,

Zarnestra™)

SCH66336

(Lonafamib, Sarasar™)

TLKi99{Telintra™)

loii/iniiiyin

VKGF л, ii также с прямым цитотоксическим эффектом

11оиообра:юианных сосудов. Первые клинические испытания пока-

пптграпин триоксидом мышьяка была эффективна лишь у четверти

t МДС. При этом явно доминировал эритроидный эффект,

хотя

не

положительные реакции со стороны гранулоцитов и тромбоцитов.

•

результаты

при лечении МДС были получены недавно при испы-

>•

i цинике бевацизумаба, или авастина, который относится к классу

гума-

нных антител, направленных на нейтрализацию сосудисто-эндотели-

рштоного фактора А.

i.in мероральных ингибиторов RAS и подобных им протеинов явля-

мои горы фирнезилтрансфераз. По мнению разработчиков, они способ-

спи,т. многие сигнальные пути в клетке, принимающие непосредст-

• п.и пи- в патогенезе прогрессии ХММЛ и

других

видов МДС в ОнеЛЛ.

гвльные испытания некоторых из этих препаратов — типифарниба

///, /in

nestra™;

Janssen Pharmaceuticals,

Beerse,

Belgium,

and

Spring

House,

юннфарниба (SCH66336 or

Sarasar™;

Schering-Plough Research Institute,

iilli,

NJ) — при МДС обнаружили их многообещающие возможности, в

положительное влияние на гранулоцитарные и мегакариоцитарные

. частности, при лечении лонафарнибом 67 больных с МДС положи-

ответы в эритропоэзе и мегакариоцитопоэзе были зарегистрированы

пенно

у 35 и 22 % пациентов, причем у 43 % имело место заметное

ргшк

(? 50 %) содержания бластов в костном мозге. Немаловажно и то, что

Iptritin.ie

эффекты ингибиторов фарнезилтрансфераз при МДС прямой связи

кгнием патологически активированных RAS-протеинов не имели.

Интересные наблюдения были сделаны недавно при лечении 5 больных

ЧММИ

гливеком, в клетках которых имела место реципрокная транслокация,

имеющая локус

Sq33

длинного плеча 5-й хромосомы, где, как известно,

ипован

рецептор тромбоцит-производного ростового фактора

бета

\\). В

результате

лечения гливеком в режиме монотерапии у

всех

боль-

было достигнуто не только быстрое улучшение гематологических показате-

М, но и стойкая цитогенетическая ремиссия. Предполагается, что в основе это-

| ч|н|н'кта лежит аналогичное BCR-ABL связывание гливека с АТФ-связующим

и'ксом рецептора

PDGF-p.

II,(конец,

следует

сказать несколько слов о недавно разработанном индукто-

чифференцировки кроветворных элементов — телинтре

(Telintra™,

«Telik»,

liancisco, CA). Первые клинические исследования препарата показали, что

(рименение

приводило к существенному

двух-

и трехлинейному улучшению

мшюэза у 5 из 16 обследованных больных.

Нажным

подходом к лечению МДС представляется ремоделирование хрома-

тина, преследующее цель репрессии в геноме нежелательных генов и, наоборот,

нации обратимо репрессированных. Как известно, наша ДНК

существует

окной конфигурации с гистонами, которые обеспечивают необходимую упа-

- инку ДНК и, следовательно, ее активность. Кроме того, часть генов ингибиру-

результате

физиологического импринтинга. Например, такой эпигенети-

чп кий или надгеномныи механизм генной регуляции нормально зарезервиро-

НН

для инактивации одной из Х-хромосом генома женщин и. естественно,

i речается в условиях патологии. В основе феномена

лежат

два молекулярных

механизма: а) метилирование ДНК; б) модификация гистонов.

Как

показали недавние исследовании, при лейкозах и предлейкозах <М

гиперметилирования ДНК и замалчивания генов представлен достаточно ши|

Обычно этот феномен связан с прогрессией заболевания и резистентностью к

рапии,

хотя

может иметь место и на раннем этапе патологического процп

ное обстоятельство стимулировало разработку ингибирующей гены «эпигв^

ческой терапии» онкологических заболеваний, в том числе МДС. Из лекарс1

ных препаратов речь идет о 5-азацитидине и 5-аза-2'-дезоксицитидине, кои

специфически

тормозят метилирование ДНК цитозина

путем

инактивируки

связывания

с ДНК-метилтрансферазами. Естественно, что

отсутствие

послгдмш

клетке приводит к прогрессивному недометилированию ДНК и отсюда к рем и

вации

ранее молчавших генов. Использование азацитидина в клинический ПН

тике началось два десятилетия назад. Ощутимый клинический эффект при

>rtfj

достигался только на высоких

дозах

препарата, в то время как для лечения МД

было достаточно и низких доз. При этом положительные эффекты терапии i

зарегистрированы у 60 % леченых больных, в том числе полные ремиссии у /

частичные ремиссии — у 16 % и клинико-гематологические улучшения — у \7\

что достоверно выше (р <

0,001),

чем в контроле. Важно и то, что эффект тер,

азацитидином сохранялся до 15 месяцев. Он сопровождался существенным улу!

шением качества жизни больных, а также отчетливой отсрочкой трансформлпи

МДС

в острый лейкоз. Поскольку побочные эффекты такой терапии, главным ofl

разом миелосупрессия, были умеренными, данное обстоятельство открыло дороя

для использования азацитидина при лечении МДС.

Еще более обнадеживающие

результаты

дали клинические испытания у (пик.

ных с МДС 5-аза-2'-дезоксицитидина. В частности, положительные эффекты тщ

рапии

были зарегистрированы у половины пациентов, а полные ремииин,

включая цитогенетические, наблюдались у 20 % леченых. Время трансформации

МДС

в ОнеЛЛ у больных с невысоким риском удлинилось со 189 до 354 дней,

а в группе высокого риска — с 79 дней до 260 (р < 0,03 и р < 0,01 соответстиси*

но).

Связан ли этот положительный эффект азацитидина и 5-аза-2'-дезокспин

тидина с гипометилированием цитозина или с их общим цитотоксическим

дей«

ствием, пока неясно. Между тем у леченых 5-аза-2'-дезоксицитидином больных

с МДС была зарегистрирована отмеченная выше потеря метилирования гсн|

опухолевой супрессии р15,

хотя

уровень его недометилирования плохо коррели-

ровал с клиническим эффектом препарата.

Отсюда

естественное желание несли

дователей попробовать применять при лечении МДС комбинации различии\

лекарственных препаратов. Речь идет о комбинациях 5-аза-2'-дезоксицити,пчи

или

с валпроевой кислотой (известным ингибитором деацитилирования гис

тонов),

или с

ATRA.

Эффективность таких комбинаций покажет ближайшее

будущее.

В заключение

следует

сказать, что ведение больных с МДС все еще является

нерешенной

задачей. Оно должно не только базироваться на морфологически

распознаваемых подвариантах заболевания, но и учитывать и цитогенетический

профиль

лейкозных клеток, и уровень исходной тромбоцитопении с нейтропе-

нией,

и многое

другое.

В какой-то мере достижению этой цели способствует не

давно разработанная международная прогностическая количественная система

(IPSS),

которая оценивает и процентное содержание в костном мозге бластных

элементов, и цитогенетический профиль

опухолевых

элементов, и число цито-

пений

(табл. 8.4).

Таблица

8.4

мнммость

вероятность эволюции

острый нелимфобластныи лейкоз

•мм

системы международных прогностических стандартов (IPSS)

'НИИ.

критерии

1ЛЮЦИИ

ОнеЛЛ,

мп

гни

до

ОнеЛЛ

«ишшмость, годы

Низкая

9,4

5,7

Группы

риска

Промеж.-1

0,5—1,0

3,3

3,5

Промеж.-2

1,5—2,0

1.1

1,2

Высокая

2,5

0,2

0,4

кумулятивный индекс позволяет разделить больных на 4 подгруп-

ющихся по времени выживания, а также риска ожидаемого времени

ОнеЛЛ (табл. 8.5). В целом это несомненно лучше, чем упрощен-

'I"

гцчи'нис прогноза согласно одной ФАБ-классификации.

Таблица

8.5

Международная

система прогностических стандартов (IPSS)

к'

«хжие

•1'1'П'рИЧ

0,6

1,0

1,6

1,0

Власты

костном мозге,

5—10

—

11—20

21—30

Кариотип"

Хороший

Промежуточный

—

Плохой

—

Цитопении

0/1

2/3

—

ший:

норма,

-Y,

del{5q)7,

del

(20q)7; Плохой: сложные нарушения хромосом {более трех

на-

ши

повреждения

7-й

хромосомы. Промежуточный: другие нарушения хромосом (адаптиро-

|' Qreenberg

[и

др.], 1997).

нидно

из представленных данных, эта модель использует шкалу индек-

орая

выверена согласно независимой статистической силе каждого из

прогностических признаков, а именно: процентного содержания бластов

юм мозге, цитогенетического профиля клеток и числа цитопении.

ЛИТЕРАТУРА

мимическая онкогематология

/ под ред. М. А.

Волковой.

— М. :

Медицина,

2001. -

Mnwaee

H. Я.

Патогенез миелодиспластического синдрома

свете цитогенетических

щсулярно-биологических характеристик кроветворных элементов

Юбилейный

1ик

научных работ кафедры факультетской терапии.

—

СПб.,

2000.

— С.

319—326.

Гуководство

по

гематологии

/ под ред. А. И.

Воробьева.

— Т. 1. - М. :

Ньюдиамед,

280

с.

Филина

О. Ю. [и др.].

Миелодиспластические заболевания

детей: варианты

клини-

ю течения

биологические особенности кроветворения. Часть

Метод проточной

НИтомприи

дифференциальной диагностики

Гематол.

трансфузиол.

—

2005.

•<>.

№ 3. - С. 3-23.

Cabello

A. I. |et al.j. A

retrospective analysis

myelodysplastic syndromes with

cytosis: reclassification of the cases by WHO proposals // Leuk Res. 2005.

•

4. - P. 365-370.

Castro-Malaspina H. [et a!.]. Unrelated donor marrow transplantation for myclodyi^B

syndromes : outcome analysis in 510 transplants facilitated by the National Marrow

Dfll

Program

// Blood. - 2002. - Vol. 99, № 6. - P. 1943-1951.

Greenberg

P. 1. Apoptosis and its role in the myelodysplastic syndromes: implicalionl I

disease natural history and treatment // Leuk. Res. - 1998. - Vol. 22. - P. 1123

11.4ft,

Greenberg

P. L,

Young

N. S.,

Gatterman

N. Myelodysplastic syndromes // НпмшоЦ

(Amer. Soc Hematol. Educ. Program). - 2002. - P. 136-160.

Greenberg

P. [et al.|. International scoring system for evaluating prognosis in myt'lodjl

lastic syndromes // Blood. - 1997. - Vol. 89. - P. 2079-2088.

Hematology Basic Principle and Practice. — 3

ed. / Eds. : R. Hoffman, E. ) Bi I

5. J. Shatt'l [et al.J - New

York,

Edinburgh, London, Melbourne, Tokyo : Chirchill LivinJ

Inc.,

2000. -

2369

List A. F. [et at]. Myelodysplastic Syndromes // Hematology. - 2004. - P. 297-зЛ

Look A. T. Molecular pathogenesis of MDS // Hematology (Amer. Soc. Hematol НЩ

Program.

Book). - 2005. - P. 156-160.

Lowenberg

В.,

Griffin

J. D , Tollman M. S. Acute myeloid leukemia and acute promyeloi yi

leukemia // Hematology (Amer. Soc. Hematol. Educ. Program). - 2003. - P. 82-101.

Luger

$., Sacks N. Bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome

•

When? And Which? // Bone Marrow Transplant. - 2002. - Vol. 30, № 4. - P. 199 20i

Mufti G., List A. F.,

Gore

S. D., Ho A. Y, Myelodysplastic syndromes // Hematology (Лии

Soc.

Hematol. Educ. Program). - 2003. - P. 176-194.

Ndssinger

Th. [et al.]. Myelodysplastic syndroms, from French-American-British to Wot

Health

Organization: comparison of classifications on 431 unselected patients from a

single

stitution

// Blood. - 2001. - Vol. 98, № 10. - P. 2935-2941.

пива

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — заболевание крови опухо-

||Н1ды, и основе которого лежит хромосомная перестройка t(9;22)(q34;qll),

•

ни ii к образованию химерного гена BCR-ABL и связанных с ней усиле-

шферации

ранних гемопоэтических клеток-предшественников и сни-

лиомтоза. Основное проявление ХМЛ — немотивированный нейтро-

ннм

лейкоцитоз, сочетающийся с эозинофилией, базофилией и прогресси-

им

ншрастанием содержания в крови молодых форм нейтрофилов (вплоть

ишицитон и бластов).

•

ми'М'миология. На долю ХМЛ приходится около 20 %

всех

лейкозов. По

I-.темности в Европе и Северной Америке ХМЛ занимает

третье

место,

ни.

Индии и

других

странах с низкой заболеваемостью хроническим

п(о;шм

даже

второе. Ежегодно в мире регистрируется 1—1,5 новых

МЛ на 100 000 населения, и эта величина остается стабильной в тече-

i игдмих 50 лет. Заболевание встречается во

всех

возрастных

группах,

пик

•<•

in а и на

30—40

лет. Соотношение мужчин и женщин 1,2 : 1.

.Инин

и патогенез. Причина заболевания до конца не известна. Име-

• ч

i.uiiibie

о влиянии низких доз радиации на развитие ХМЛ, однако это каса-

h« Mi'nee чем 5 %

всех

случаев

заболевания. Считается, что под воздействием

•и|>ующего излучения в клетках происходит сближение генов ABL и BCR

S-фазах

клеточного цикла, что способствует образованию химерного

В|, Предполагавшаяся ранее этиологическая роль электромагнитного излуче-

ши

химических агентов (иприт, бензол) и вирусов в настоящее время ставится

н><

i I

омиение.

Котя

патогенез ХМЛ довольно сложен, на сегодняшний день он изучен до-

м ни подробно. В основе заболевания лежит реципрокная транслокация меж-

\ нрпмосомами 9 и 22-й пар (рис.

9.1—9.3),

результате

которой на 22-й хро-

ме образуется новый химерный ген

BCR-ABL,

наделенный высокой тиро-

имазной

активностью. Поскольку эта измененная маркерная хромосома

и пары была открыта P. Nowell и D. Hungerford в американском городе Фи-

и.фия,

она получила название филадельфийской, или кратко Ph

настоящее время доказано, что ABL является протоонкогеном, кодирующим

мгциальный фермент — нерецепторную тирозинкиназу. Продуктом гена являет-

•

и протеин с молекулярной массой 145 кДа, который включает в себя несколько

доменов: SHI, SH2, SH3, ДНК-связывающий домен, актин-связывающий домен и

i|' (рис. 9.4). Основными функциями ABL в нормальной клетке являются регуля-

ции

клеточного цикла и стабильности генома, а также передача информации

микроокружении клетки через систему интегринов. В

результате

ABL-белок,

der (9)

13 14

Ph'

Рис. 9.1. Кариотип клетки костного мозга больного с хроническим миелолеикозом, иллюстрирую-

щий

реципрокную транслокацию генетического материала длинных плеч 9-й и 22-й хромосом,

которая привела к образованию филадельфийской хромосомы (предоставлена Т. Л. Гиндиной)

Chromosome 22

Chromosome 9

CZD

(

34;ll)

BCR-ABL

ABL

210 KD protein

Рис. 9.2. Механизм ловреждения хромосом 9-й и 22-й пар при образовании филадельфийской

(Ph

)

хромосомы